Covid-19

Рекомбинантный интерлейкин‑2 человека

Видеолекции по теме «COVID-19»

Иммунореабилитация сепсиса при COVID-19. Борисов А. Г.

Иммуннореабилитация в схемах лечения внебольничных пневмоний. Гизингер О.А.

Анализ лабораторных алгоритмов и результатов тестирования COVID19. Гизингер О.А.

Профилактика и лечение Covid-19. Последние результаты. А.Г. Борисов.

Иммунопатогенез интоксикации COVID-19: цитокиновый шторм или штиль? Киселевский М.В.

Внебольничные пневмонии: диагностические и реабилитационные мероприятия О.А Гизингер

Цитокинотерапия: возможности и реальности. Н.Б.Серебряная

Диагностика COVID-19. Анализ методов и динамики лабораторных показателей Гизингер Оксана Анатольевна

Респираторные вирусные инфекции – группа заболеваний, которые характеризуются острым поражением дыхательной системы человека и вызываются множеством возбудителей вирусной этиологии. Вирусы, вызывающие указанные заболевания, являются облигатными внутриклеточными паразитами, поражающими, прежде всего, эпителиальные клетки, выстилающие дыхательные пути.

Как показал опыт применения рекомбинантных препаратов интерлейкина-2, нормализация под их влиянием содержания и активности NK и CTL клеток обеспечивает позитивный исход борьбы с вирусной инфекцией. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 также позволяет избежать развития осложнений, как правило, бактериальной природы, которые иногда возникают на фоне вирусной инфекции.

Респираторные вирусные инфекции, такие как COVID-19 (возбудитель – SARS-CoV-2), респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (SRV), тяжелый острый респираторный синдром (SARS-CoV) – группа заболеваний, которые характеризуются острым поражением дыхательной системы человека.

С тяжестью течения таких заболеваний тесно связано количество защитных клеток организма – Т-лимфоцитов, натуральных киллеров, количество и активность которых зависят от уровня интерлейкина-2 в крови человека. По данным китайских ученых из госпиталя г. Ухань, лимфопения является одним из типичных лабораторных показателей, характеризующих COVID-19, и наблюдается в 44.4% случаев среди пациентов средней тяжести и в 84.6% среди тяжёлых больных.

При исходно низком уровне ИЛ-2 в крови у больных чаще отмечается развитие острых дыхательных нарушений, зачастую приводящих к смерти. Заключение авторов:

«Прогрессивное снижение содержания IL-2 (интерлейкина-2) в плазме крови является очень опасным сигналом ухудшения состояния больных COVID-19 пневмонией. Для купирования иммунных нарушений, улучшения иммунного статуса и снижения вероятности летальных исходов у критических больных COVID-19 пневмонией необходимо введение в курс лечения дополнительно IL-2-терапии».

Эти исследования описаны здесь:

Хунбо Ши, Вэньцзин Ван, Джимин Инь и др. Подавление IL-2/IL-2R через комплекс JAK1-STAT5 приводит к снижению количества CD8+T-клеток и лимфоцитов у критических пациентов с пневмонией COVID-19

PDF

Hongbo Shi, Wenjing Wang, Jiming Yin tn al. The inhibition of IL-2/IL-2R gives rise to CD8+ T cell and lymphocyte decrease through JAK1-STAT5 in critical patients with COVID-19 pneumonia

PDF

Напротив, при исходно высоком уровне ИЛ-2 в крови пациенты переносят заболевание легче или бессимптомно. Исследователи объясняют этот феномен тем, что интерлейкин-2, являясь ключевым регуляторным цитокином, обеспечивает эффективный иммунный ответ. Заключение авторов:

«Мы обнаружили повышенную продукцию IFN-γ и IL-2 у бессимптомных людей по сравнению с симптомными индивидуумами после активации SARS-CoV-2-специфических Т-клеток в крови. Таким образом, бессимптомные лица, инфицированные SARS-CoV-2, не характеризуются слабым противовирусным иммунитетом; напротив, они формируют устойчивый и высоко-функциональный вирусоспецифический клеточный иммунный ответ». Эти исследования описаны здесь:

Нина Ле Берт, Ханна И. Клэпхэм, Энтони Т Тан и др. Высокофункциональный вирусоспецифический клеточный иммунный ответ при бессимптомной инфекции SARS-CoV-2. (аннотация на рус. яз. Highly functional virus-specific cellular immune response in asymptomatic SARS-CoV-2 infection).

PDF

Nina Le Bert, Hannah E Clapham, Anthony T Tan et al. PDF Highly functional virus-specific cellular immune response in asymptomatic SARS-CoV-2 infection bioRxiv. Cold Spring Harbor Laboratory.

PDF

Значение Т-клеток при иммунном ответе на инфекцию SARS-CoV-2 описано здесь:

Грифони А., Вайскопф Д., Рамирес С.И. и др Мишени Т-клеточных реакций на коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2 при наличии заболевания COVID-19 и бессимптомном его течении (аннотация на рус. яз. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed indi).

PDF

Российский опыт применения рекомбинантного интерлейкина-2 у пациентов на ранних стадиях заболевания или после контакта с заболевшим позволил достигнуть более легкого течения и избежать летального исхода у больных с тяжёлым течением заболевания. Ронколейкином были пролечены более 300 больных в период с мая по декабрь 2020 года. Эти исследования описаны здесь:

Бухтояров О.В., Самарин Д.М. Опыт сочетанного применения ронколейкина и виферона в лечении больных COVID-19.

PDF

В работе проф. М.В.Киселевского с соавторами описаны иммунопатогенез COVID-19, особенности течения и терапии у онкологических больных, лимфопения как прогностический маркёр тяжести COVID-19 и иммуносупрессии, цитокиновый шторм, иммунопатогенез острого респираторного дистресс-синдрома (ARDS) и системного воспалительного ответа, включая синдром активации макрофагов (MAS), перспективные подходы для лечения цитокиного шторма и состояния иммуносупрессии.

Киселевский М., Шубина И., Чикилёва И. и др. Иммунопатогенез интоксикации при COVID-19: шторм или безмолвие? (аннотация на русском языке Immune Pathogenesis of COVID-19 Intoxication: Storm or Silence?) Pharmaceuticals 2020, 13(8), 166;

PDF

Заключение авторов: Лимфопения у больных COVID-19, особенно в тяжёлых случаях, является результатом снижения количества, прежде всего, CD4+Т-хелперных клеток. Известно, что баланс между наивными CD4+Т-хелперными клетками и T-клетками памяти является решающим в развитии эффективного иммунного ответа.

Для тяжёлых больных COVID-19 характерно снижение количества Т-регуляторных (Treg) клеток, которые играют важную роль в ослаблении чрезмерного воспалительного ответа на вирусную инфекцию. Поэтому включение терапии, основанной на цитокинах и способной посредством IL-2 стимулировать пролиферативную активность лимфоцитов, кажется весьма подходящей для больных COVID-19 при переходе от гипервоспалительной к гиповоспалительной фазе заболевания.

Показаниями к иммунокоррекции в этих случаях является прогрессивное снижение относительного и абсолютного числа циркулирующих лимфоцитов (ниже 20% и 800 клеток/мл, соответственно). Низкодозная цитокиновая терапия (в дозе 0.5-1.0 млн. МЕ интерлейкина-2 (IL-2), которая обладает иммунностимулирующим эффектом, может быть использована для такой иммунной коррекции, что было показано ранее в исследованиях по предотвращению глубокой иммуносупрессии при лечении сепсиса и тяжёлой травмы.

Данные эффекты отмечены также зарубежными учеными.

В госпитале г. Ухань (Китай) проведено ретроспективное одноцентровое контролируемое исследование, в которое были включены 59 тяжёлых больных COVID–19, находящихся на лечении с 29 января по 29 февраля 2020 года. Эти исследования описаны здесь:

Мэнэн Чжу, Цянь Ван, Шаоционг Чжоу и др. Рекомбинантный интерлейкин-2 стимулирует восстановление лимфоцитов у тяжёлых пациентов с COVID-19 (аннотация на русском языке Recombinant interleukin-2 stimulates lymphocyte recovery in severe patients with COVID-19).

PDF

Meng‘en Zhu, Qian Wang, Shaoqiong Zhou et al. Recombinant interleukin-2 stimulates lymphocyte recovery in severe patients with COVID-19.

PDF

20 больных основной группы получали рекомбинантный интерлейкин-2 подкожно в суточной дозе 1 млн. МЕ в течение 7-10 дней. 39 пациентов контрольной группы не получали рИЛ-2.

Результаты исследования продемонстрировали достоверное увеличение количества лимфоцитов в основной группе, пациенты которой получали рИЛ-2 на фоне базисной терапии, в сравнении с группой контроля, лечение которых включало только базисную терапию (p<0.01). Также отмечено значительное снижение содержания С-реактивного белка в основной группе, однако межгрупповые различия не достигли достоверного уровня (p>0.05).

Дополнительное применение рИЛ-2 у пациентов COVID–19 стимулирует восстановление пула лимфоцитов, что может иметь потенциальный терапевтический эффект. При этом происходит также увеличение количества CD4+T-клеток. Восполняя дефицит эндогенного ИЛ-2, рекомбинантный ИЛ-2 стимулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и продукцию антител В-клетками, что ускоряет процесс элиминации вируса. Также применение рИЛ-2 позволяет уменьшить интенсивность воспалительного процесса, снижая уровень цитокинов. Показано, что применение рИЛ-2 не приводит к изменению клинически значимых показателей и удовлетворительно переносится тяжёлыми больными COVID–19.

Результаты данного исследования указывают на терапевтическую значимость применения рекомбинантного интерлейкина-2 у больных COVID–19.

После перенесённого заболевания у этих больных сохраняется лимфопения, что создаёт угрозу для возникновения различных осложнений инфекционной природы и, соответственно, ухудшению состояния пациентов.

Object: A recently developing pneumonia called COVID-19 which caused by SARS-CoV-2 has quickly spread across the world. Lymphopenia and a proinflammatory cytokine storm frequently happened in severe COVID-19 patients. But no specific immunomodulate therapy on COVID-19 had been reported. In this retrospect case control study, we observed the potential therapeutic effect of recombinant human interleukin-2 (rIL-2) on severe COVID-19 patients in a hospital in Wuhan, China.

Methods: Fifty nine severe cases with COVID-19 admitted in hospital from January 29, 2020 to February 29, 2020 were included in this study. Twenty patients received a one-week to 10 days subcutaneous injection of the recombinant human interleulin-2 1 million IU per day other than regular treatment were classified as rIL-2 group. Twenty from thirty nine patients with regular treatment without intervention of rIL-2 were matched as the control group. Clinical characteristic such as age, gender, symptoms, signs, laboratory data and comorbidities were paired in these two groups. Changes of lymphocytes counts, IL-6 and C- reactive protein (CRP) before and after rIL-2 treatment and differences between rIL-2 group and non-rIL-2 group were analyzed.

Results: There were a clearly visible increasing in lymphocyte counts and a decreasing in CRP level in non rIL-2 group and rIL-2 group. The difference of the change of lymphocyte counts were significant in rIL-2 group and non-rIL-2 group (p<0.01). Though CRP decreased more in rIL-2 group, it did not show a significant difference between the two groups (p>0.05).

Conclusion: RIL-2 might be a prospective adjuvant therapy for severe COVID-19 patients by increasing lymphocytes number.

KEYWORDS

COVID-19, recombinant human interleukin-2, lymphopenia, cytokine, C-reactive protein

В настоящее время проходит клиническое исследование с использованием низких доз интерлейкина-2 в течение 10 дней (Госпиталь г.Парижа):

Information provided by (Responsible Party): Assistance Publique — Hôpitaux de Paris

ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04357444

Recruitment Status : Recruiting

First Posted : April 22, 2020

Last Update Posted : November 20, 2020

Эти исследования описаны здесь:

Низкие дозы ИЛ-2 при синдроме острого респираторного дистресс-синдрома, связанного с COVID-19 (LILIADE-COVID) (аннотация на русском языке Low Dose of IL-2 In Acute Respiratory DistrEss Syndrome Related to COVID-19 (LILIADE-COVID).

PDF

Low Dose of IL-2 In Acute Respiratory DistrEss Syndrome Related to COVID-19 (LILIADE-COVID).

PDF

About 25% of hospitalized patients with SARS-CoV2 infection presented life-threatening respiratory conditions. Of these, 60% met ARDS criteria leading to death in 25% to 63% of the cases. SARS-CoV2-related ARDS is caused by a massive inflammatory cell infiltration leading to dysregulated cytokine/chemokine responses with lung immunopathological changes. To date, there is no treatment available.

Regulatory T cells (Treg) are a subpopulation of CD4+ T cells playing a crucial role in the control of immune responses, in part by preventing excessive inflammation. Depletion of Treg cells in models of lung infection or after berylium exposure exacerbated lung inflammation. In contrast, a beneficial role for Treg during early ARDS and its resolution has been observed.

Low-dose interleukin 2 (Ld-IL2) is the first therapy driving Treg-specific expansion and activation. Ld-IL2 was successfully tested in a wide range of preclinical models of inflammatory diseases, including beryllium-induced lung inflammation. Moreover, Ld-IL2 has been shown to be safe and free of serious adverse events when administered in patients with various autoimmune diseases. Importantly, in our previous work, we observed only very low concentrations of IL-2 in the blood (0.1 pg/mL [0.0-2.0]) as well as in the BAL supernatant (0.8 pg/mL [0.4-1.3]) collected from patients during the early phase of ARDS, suggesting that additional IL-2 could be beneficial for Treg expansion/activation.

Our objective is therefore to investigate the therapeutic benefit of Ld-IL2 as a Treg inducer for controlling SARS-CoV2-related ARDS.

After admission of patients to the intensive care unit at one of the recruiting centers, the eligibility criteria will be checked by the investigating physician and participation in the study will be proposed to the patient or parent/family member/trusted person. If the patient is unable to consent and there is no parent/family member/trusted person, the patient may be included in the emergency procedure.

After inclusion (J0), the patient will be randomized to one of the 2 treatment arms (low dose IL-2 or placebo).

The experimental treatment will be daily administered to the patient from D1 to D10.

The patient will be monitored daily until D28 during hospitalization.

Учитывая описанный опыт, раннее применение Ронколейкина может быть целесообразным для предотвращения осложнений COVID-19 и других вирусных респираторных инфекций.