Механизм действия ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 РОНКОЛЕЙКИНА®

Иммунорегуляторная роль ИНТЕРЛЕЙКИНА-2

Интерлейкин-2 был открыт в 1970-х годах и назывался фактором роста Т-лимфоцитов (T-cell growth factor).

Интерлейкин-2 (далее – ИЛ-2) играет роль центрального регуляторного цитокина, который определяет тип и длительность иммунного ответа и участвует в реакциях приобретённого и врожденного иммунитета. Иммунобиологическая роль интерлейкина-2 заключается в определении типа и длительности иммунного ответа за счет контроля пролиферации, дифференцировки и выживаемости тех клеток, на которые он воздействует.

Иммунная система выполняет функции:

Очистка организма от умерших и умирающих клеток

Уничтожение аномальных (онкологических) клеток

Защита организма от патогенов и чужеродных молекул: паразитов, бактерий, вирусов, грибковой инфекции.

Как работает иммунная система

Что происходит с иммунитетом при инфекциях — посмотрите лекцию проф. Н.Б. Серебряной «Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином-2»

Что происходит с иммунитетом при COVID-19 — посмотрите лекцию проф. М.В. Киселевского «Иммунопатогенез интоксикации COVID-19: цитокиновый шторм или штиль?»

Что происходит с иммунитетом при генерализованных инфекциях — посмотрите лекцию проф. О.А. Гизингер «Роль интерлейкина-2 в патогенезе сепсиса и методы его коррекции рекомбинантными аналогами»

Что происходит с иммунитетом при внебольничных пневмониях — посмотрите лекцию проф. О.А. Гизингер «Внебольничные пневмонии: диагностические и реабилитационные мероприятия»

— Активация хелперных Т-клеток и их роль в иммунной защите:

Фагоцитирующие клетки переваривают и уничтожают все патогены, которые проникают в ткани тела человека. Это макрофаги (клетки, происходящие от моноцитов – один из типов белых клеток крови), которые покидают кровяное русло и проникают в ткани для обнаружения в них патогенов. Если макрофаг встречает микробы, происходит следующее:

  1. Макрофаг захватывает микроб путем расширения плазматической мембраны, окружения микроба и заключения его в везикулу внутри (1) клетки.
  2. Везикула сливается с лизосомой, которая содержит переваривающие ферменты. Эти ферменты начинают разлагать микроб. Фагоцит использует все полезные вещества, которые он может извлечь из микроба, а весь непереваренный материал и антигенные фрагменты (специфический маркер микроба) (желтые треугольнички) оставляет внутри везикулы.
  3. Фагоцит изготавливает белковый маркер (зеленая вилочка), а непереваренный материал удаляется экзоцитолизом. Антигенные фрагменты микроба (желтые треугольнички) связываются с белковым маркером (зеленая вилочка) (2) и экспонируются на поверхность плазматической мембраны (3).
  4. Макрофаг становится антиген-презентирующей клеткой (АПК), которая секретирует медиатор воспаления и активирует хелперные Т-клетки для продукции и секреции интерлейкина—2.

Это ключевой момент развития иммунной реакции — активированные Т-хелперы секретируют интерлейкин-2. Интерлейкин-2 вызывает размножение цитотоксических Т-клеток (7) и В-клеток (6), которые далее участвуют в иммунном ответе на инфекцию. Размножение самих Т-хелперов также поддерживается интерлейкином-2 (5).

Активация лимфоцитов сначала происходит в лимфоидной ткани, а затем продуцирующие интерлейкин-2 клетки мигрируют в зону первичного попадания антигена.

Продукцию интерлейкина-2 усиливают ингибиторы фосфолипазы и циклооксигеназы, лейкотриены, циклогексимид, IL-1, IL-6, TNF-альфа, Интерферон-гамма, а также радиационное облучение в дозах не более 10-15 Гр(грей).

Продукцию интерлейкина-2 подавляют глюкокортикоидные гормоны, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, простагландины и факторы, повышающие уровень цАМФ.

Ниже показано, как реализуется Т-цитотоксический путь иммунного ответа

Цитотоксические Т-клетки могут распознавать антигены на поверхности клеток организма, инфицированных микробами. Цитотоксические Т-клетки прикрепляются к этим клеткам (1) и секретируют в них цитотоксины, которые индуцируют разрушение ДНК патогена и гибель инфицированных клеток (апоптоз), и перфорины, которые формируют дыры в мембране инфицированных клеток и приводят к их лизису (2) . Оба эти процесса уничтожают клетки человека, инфицированные патогенами. После завершения Т-цитотоксического пути иммунного ответа формируются Т-клетки памяти, которые остаются «дремлющими». Если тот же антиген проникнет в организм, то даже спустя годы Т-клетки памяти стимулируются для превращения себя в цитотоксические Т-клетки и помогают бороться с патогеном. В организме содержатся миллионы различных Т-клеток, каждая группа которых способна отвечать на конкретный специфический антиген.

Именно этот механизм помогает бороться с инфекцией, если антитела на ее возбудителя не сохраняются долго в организме человека, как происходит, например, при инфекции covid-19 (SARS-CoV-2).

В-клеточный путь иммунного ответа

Т-клетки стимулируют В-клетки к размножению с формированием плазматических клеток, которые способны продуцировать антитела и В-клетки памяти. Если тот же антиген проникнет в организм еще раз на протяжении жизни, то В-клетки памяти размножатся для создания большого количества плазматических клеток, готовых защищать против атак этого патогена. В организме содержатся миллионы различных В-клеток, каждая группа которых способна отвечать на конкретный специфический антиген.

Антитела (иммуноглобулины) являются Y-образными молекулами, которые циркулируют в кровяном русле и связываются со специфическими антигенами, этим самым атакуя патогены. Антитела способны транспортироваться через кровь и лимфу к месту вторжения патогена.

— Клетки мишени для действия ИНТЕРЛЕЙКИНА-2

Клетками-мишенями для действия IL-2, являются Т- и В-лимфоциты, NK-клетки (натуральные киллеры), Т-регуляторные клетки, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, на которых экспрессируются специфические мембранные рецепторы.

Интерлейкин-2 как мост между врожденным и адаптивным иммунитетом, иммунные клетки обоих типов иммунитета являются источником интерлейкина-2. На рисунке представлены основные клетки, продуцирующие интерлейкин-2 и способность этих клеток связывать ИЛ-2 через рецепторы.

J Leukoc Biol. 2020 Jul; 108(1): 427–437. Roles of IL‐2 in bridging adaptive and innate immunity, and as a tool for cellular immunotherapy Kamila Bendickova and Jan Friccorresponding

Т-лимфоциты

IL-2 является фактором роста для всех субпопуляций Т-лимфоцитов. При этом у неактивных (наивных) Т-лимфоцитов он стимулирует независимую от антигена пролиферацию. Главная роль интерлейкина-2 для активированных антигеном лимфоцитов — это стимуляция их клональной экспансии. Воздействуя на Т-лимфоциты, ИЛ-2 влияет на секрецию многих цитокинов и экспрессию соответствующих рецепторов.

IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, усиливая выработку гамма -интерферона и др. IL-2 предохраняет активированные Т-клетки от апоптоза, препятствует развитию иммунологической толерантности и способен ее отменять. Оказывая аутокринное воздействие на Th1 клетки и паракринное на субпопуляцию Th2, IL-2 контролирует Th1/Th2 баланс. IL-2 служит ростовым и дифференцировочным фактором для CD8+ лимфоцитов, стимулирует их цитотоксическую активность.

После первичного иммунного ответа интерлейкин-2 способствует формированию популяции Т-клеток памяти.

Следует отметить, что клоны Т-клеточной лейкемии способны вырабатывать собственный IL-2, и он функционирует как аутокринный фактор стимуляции роста, усугубляя течение заболевания.

Регуляторные Т-лимфоциты

Важная роль ИЛ-2 связана с формированием пула Тreg-клеток, регулирующих функцию Т-хелперов. ИЛ-2 необходим для активации Тreg-клеток и поддержания их количества. Сигналы IL-2/IL-2R способствуют развитию и экспансии Тreg-клеток.

В-лимфоциты

Активированные В-лимфоциты экспрессируют высокоаффинный IL-2R и отвечают на IL-2. В противоположность Т-лимфоцитам, IL-2 не является для В-лимфоцитов необходимым фактором роста, но влияет на некоторые этапы транскрипции. IL-2 может повышать синтез IgM, IgG, IgA плазматическими клетками, он необходим для переключения синтеза антител, в некоторых случаях позволяет обойти Ir-генный контроль антителообразования.

NK-клетки

Натуральные киллеры выполняют главную роль в защите организма от внутриклеточных патогенов: вирусов, грибов, бактерий, а также в уничтожении опухолевых клеток и их метастазов. Они также способны вырабатывать собственный интерлейкин-2, однако, сильно зависят от ИЛ-2, вырабатываемого Т-клетками. Кроме этого, доказано важное участие NK-клеток в механизмах иммунорегуляции фертильности, беременности, регенерации печени, регуляции гемопоэза и взаимодействии с нейроэндокринной системой.

Как правило, NK-клетки первыми среди клеток-мишеней отвечают на выработку ИЛ-2, так как они постоянно экспрессируют бета-цепь IL-2R. Интерлейкин-2 при воздействии на зрелые NK-клетки увеличивает их цитотоксическую активность, расширяет спектр цитотоксического действия, но практически не влияет на их пролиферацию. Отдельные NK-клетки, экспрессирующие высоко-аффинный IL-2R (LAK-клетки), в культуре мононуклеаров отвечают на стимуляцию ИЛ-2 как повышением цитотоксичности, так и усилением пролиферации. Этот механизм положен в основу так называемой LAK-терапии и TIL-терапии опухолей с помощью рекомбинантного ИЛ-2.

Моноциты

Интерлейкин-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. Интерферон-гамма и липополисахарид бактерий стимулируют экспрессию высоко-аффинного IL-2R на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к ИЛ-2. В результате стимуляции интерлейкином-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-альфа (фактор некроза опухоли aльфа).

Дендритные клетки

Интерлейкин-2 необходим для поддержания самых ранних стадий иммунного ответа, сопряжённых с участием дендритных клеток.

Нейтрофильные гранулоциты

Интерлейкин-2 значительно повышает антимикотическую (противогрибковую) активность нейтрофилов за счет стимуляции у них продукции лактоферрина и фактор некроза опухоли aльфа.

Воздействие ИЛ-2 на другие виды клеток

Интерлейкин-2 повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

Ронколейкин обладает способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей.

Выявлено участие интерлейкина-2 в различных нейроиммунных взаимодействиях. С одной стороны, ИЛ-2 усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера и влияет на структурную целостность эндотелия мозговых сосудов. С другой стороны, ИЛ-2 способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. ИЛ-2 оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталламуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.

Чрезвычайно важна биологическая активность интерлейкина-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу интегративных биологических систем — иммунной, эндокринной, нервной. Дефицит IL-2 приводит к недостаточности иммунной системы, от транзиторной до тотальной.

Устранение дефицита интерлейкина-2 введением Ронколейкина® нормализует следующие процессы:

распознавание антигенов;

пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток;

продукцию антител;

продукцию клетками цитокинов (в том числе, интерферонов);

цитолитическую активность моноцитов, натуральных и специфических киллеров;

функциональную активность гранулоцитов.

У вас остались вопросы?

Заполните форму и мы перезвоним вам в ближайшее время

Сообщение отправлено:
Сообщение получено
0%
Обязательно
Обязательно
Обязательно
Пожалуйста, исправьте ошибки и повторите попытку

В соответствии с п. 1 ст. 64 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" лекарственные препараты, находящиеся в обращении на территории Российской Федерации, подлежат мониторингу безопасности в целях выявления возможных негативных последствий их применения, предупреждения пациентов и их защиты от применения таких препаратов.

Развернуть

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.