Методические рекомендации. Алматы, 2002. 30 с.

Оценка иммунного статуса и дифференцированная иммунокоррекция при бруцеллезе

Курманова Г.М., Дуйсенова А.К., Курманова К.Б. , Спиричева Н.Х.
Научный центр гигиены и эпидемиологии МЗ РК,
Казахский Государственный институт усовершенствования врачей

В Республике Казахстан отмечается рост заболеваемости бруцеллёзом из-за ухудшения эпизоотической ситуации, которая расценивается как крайне неблагоприятная. Показатель заболеваемости на 100 тысяч населения составил в 1996 г. — 15,8; в 1997 г. — 12,9; в 1998 г. — 13,3; в 1999 г. — 12,3, в 2000 г. — 14,2. Следует отметить, что эти официальные данные не в полной мере отражают истинную эпидемиологическую ситуацию из-за большого количества неучтённых случаев заболевания, связанных с трудностями дифференциальной диагностики, обусловленных полиморфизмом клинических проявлений бруцеллёза, с увеличением доли лиц с отрицательными серологическими реакциями, низкой обращаемостью населения за медицинской помощью.

Основу патогенеза бруцеллёза составляет многогранный ответ иммунокомпетентных клеток на действие этиологического агента. Сложность и многоплановость иммунопатогенеза приводит к разнообразию клинической картины, что обусловливает сложность диагностики, выбора методов терапии. Несмотря на достигнутые успехи, современные методы лечения не всегда обеспечивают полную санацию организма от бруцелл. Для выбора наиболее рациональной и эффективной тактики лечения бруцеллеза и прогноза исхода болезни важна оценка состояния иммунитета больного по ряду общих и специфических показателей.

ИММУНОПАТОГЕНЕЗ

Возбудитель бруцеллёза проникает в организм человека через кожу и слизистые оболочки. В местах внедрения бруцелл какие-либо изменения отсутствуют. Затем бруцеллы лимфогенным и гематогенным путями попадают в регионарные лимфатические узлы, где они захватываются макрофагами, которые представляют их антигенную структуру иммунокомпетентным клеткам. В результате происходит специфическая иммуноаллергическая перестройка организма к бруцеллам: инфицированный организм отвечает образованием клонов специфически сенсибилизированных лимфоцитов, синтезом специфических антител и аллергической перестройкой.

С момента внедрения возбудителя начинается борьба между микро- и макроорганизмом. В тех случаях, когда вирулентность и доза проникшего возбудителя невелики при нормальном иммунном ответе макроорганизма бруцеллы элиминируются из организма и инфекционный процесс заканчивается в самой начальной стадии, происходит «бытовое проэпидимичивание» — формируется относительный иммунитет. При этом положительные серо- и/или аллергические реакции на бруцеллёз угасают в течение 6 месяцев.

ФАЗЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА ПРИ БРУЦЕЛЛЁЗЕ

Инфицирование

Специфическая иммуноаллергическая перестройка
I вариант
II вариант
III вариант
Иммунизация
Первичная латенция
Инкубационный период
Освобождение организма от инфекции — состояние относительного иммунитета
Первично-хронический бруцеллёз
Генерализация — острый бруцеллёз

Исход острого/подострого бруцеллеза

I вариант
II вариант
Нормальный иммунный ответ,
Адекватная этиотропная терапия
Иммуносупрессия,
Неадекватная терапия
Выздоровление Вторично-хронический бруцеллез

В других случаях этот скрытый период иммуноаллергической перестройки организма, можно характеризовать как латенцию, если не наступает санации организма, но в то же время отсутствуют клинические проявления болезни при положительных серологических и/или аллергических реакциях. Если на этом фоне появляются клинические симптомы болезни, даже минимальные (общая астения, полиартронейромиалгии) и, тем более, очаговые поражения (суставов, позвоночника и др.), то инфекционный процесс расценивается как первично-хронический бруцеллёз. Наконец, эта стадия может быть и инкубационным периодом, если затем произойдёт генерализация инфекции с развитием острого бруцеллёза. Фактор времени не может играть абсолютной роли в определении формы или стадии бруцеллёза, так как острый процесс может развиться на фоне латентного бруцеллёза, а хроническое течение болезни может наблюдаться с самого начала процесса.

При наличии вторичного иммунодефицита или массивном заражении и высокой вирулентности возбудителя развивается общий генерализованный инфекционный процесс, характеризующийся бактериемией с последующим бактериальным обсеменением различных органов и систем. Первичная генерализация инфекции обычно протекает на фоне отрицательных кожно-аллергических проб (за исключением тех случаев, когда генерализация происходит на фоне длительной первичной латенции) и без каких-либо локальных симптомов.

Бруцеллы — внутриклеточные паразиты, могут длительно персистировать в организме хозяина. Чаще всего резервуаром бруцелл являются лимфатические узлы, костный мозг и селезёнка. Они играют роль «микробного депо», откуда и происходит повторная генерализация инфекции с распространением бруцелл гематогенным и лимфогенным путями при срыве компенсаторных реакций организма. В процессе фагоцитоза в различных органах и тканях, куда бруцеллы попадают с током крови, а также под воздействием других защитных факторов макроорганизма происходит частичная гибель бруцелл с выделением эндотоксина, что обусловливает появление клинических признаков болезни.

Бактериемия и антигенемия в крови ведут к сенсибилизации организма и формированию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), представляющую собой защитную реакцию. Происходит переход генерализованной инфекции в локальную: бруцеллы фиксируются в органах и тканях. Для острой стадии болезни характерно серозное воспаление (экссудативная фаза), связанное с повышением проницаемости кровеносных сосудов. Хроническое воспаление обычно ассоциируется с инфильтрацией мононуклеарными клетками (макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками и фибробластами). Присутствие последних отражает пролиферацию соединительной ткани.

Хроническое воспаление может следовать за острым, а иногда воспалительный процесс с самого начала имеет черты хронического. С угасанием острых проявлений бруцеллёза на первый план выступают продуктивная реакция тканей (продуктивно-пролиферативная фаза), в последующем — дегенеративно-дистрофические изменения (разрастание соединительной ткани, кальцификация). Для бруцеллёза характерно образование гранулём в местах внедрения возбудителя и скопления макрофагальных элементов, в основе которых лежат процессы сенсибилизации организма. На основе ГЗТ развивается гранулематозное воспаление, по периферии гранулём появляются Т- и В-лимфоциты, плазматические клетки, лаброциты и фибробласты. Тесное взаимодействие лимфоцитов и макрофагов в реакции ГЗТ подтверждается также образованием цитоплазматических «мостиков» между этими клетками, которые служат, вероятно, для взаимного обмена информацией. Образование специфических гранулём в соединительнотканных прослойках паренхиматозных органов, мышцах, суставах, позвоночнике и других тканях является отражением защитной реакции организма.

Неблагоприятные воздействия (психические и физические травмы, охлаждение, местные колебания температуры, интеркуррентные заболевания) легко нарушают равновесие, создавшееся в результате фагоцитоза макрофагами бруцелл и образования гранулём. Все это приводит к формированию очага активного размножения микробов с повторным выбросом возбудителя в кровь с новой волной эндотоксинемии и поражением окружающих тканей в виде локализованных инфильтратов. Повторное воздействие бруцеллёзного антигена на уже сенсибилизированном фоне вызывает развитие аллергических реакций в виде воспалительных очагов. Длительное волнообразное течение заболевания с повторной сменой рецидивов и ремиссией — характерная особенность бруцеллезной инфекции. Впоследствии очаги метастатической инфекции могут служить источником очередной эндогенной реинфекции даже спустя значительный промежуток времени (месяцы и годы).

Этиопатогенетические особенности бруцеллёза и определяют большую склонность заболевания к хроническому течению с длительной персистенцией патогена. Бруцеллёз занимает особое положение среди других инфекционных болезней из-за своеобразия возбудителя, а именно:

  1. высокая контагиозность или инфицирующая способность бруцелл;
  2. устойчивость их к неспецифическим факторам защиты;
  3. устойчивость микроба к действию ферментов лизосомального аппарата лейкоцитов, что даёт возможность размножаться внутриклеточно;
  4. ничтожно малая инактивирующая роль противобруцеллёзных антител.

Спонтанное выздоровление от бруцеллеза наблюдается очень редко. Своевременно поставленный диагноз острого бруцеллеза обеспечивает успех лечения только при адекватной этиотропной терапии и иммунокоррекции (если у больного имеется иммунодепрессия, обусловленная другой хронической инфекцией, воздействием экологических факторов и т. п.). Этиотропная терапия должна проводится антибиотиками, которые, во-первых, обладают высокой противобруцеллезной активностью (бруцеллоцидной и бруцеллостатической); во-вторых — способны хорошо проникать внутриклеточно и в очаги воспаления.

На практике зачастую диагноз бруцеллеза выставляется либо слишком поздно, либо бруцеллез вообще остается не распознанным, и больному ошибочно ставиться другой диагноз, часто неинфекционный; либо лечение проводится малоэффективными препаратами и/или недостаточно длительно. В любом случае формируется хронический процесс с развитием вторичного иммунодефицита, т.е. функциональной недостаточности иммунной системы.

Иммунологические показатели при остром/подостром бруцеллезе

В общем анализе крови у больных острым бруцеллезом может быть как нормальное содержание лейкоцитов, так и невыраженная лейкопения. В лейкоформуле больных не отмечается каких-либо особенностей за исключением умеренного моноцитоза (6-8%). У части больных может наблюдаться относительный лимфоцитоз, но абсолютное количество лимфоцитов, как правило, соответствует норме.

Для острого бруцеллеза характерно значительное снижение уровня зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+) в периферической крови (табл. 1). Количественных изменений уровня Т-цитотоксических (CD8+) не наблюдается. Выявленные изменения в содержании субпопуляций лимфоцитов периферической крови у больных в период антителогенеза и нарастания специфической сенсибилизации, связаны с перераспределением этих клеток из периферической крови в ткани и их участием в процессе санации, а также в развитии очаговых воспалений. Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты) и Т-хелперы мигрируют в очаги, где Т-киллеры уничтожают клетки, содержащие возбудитель.

Таблица1

Иммунологические показатели при остром/подостром бруцеллезе

Показатели
Контроль
n=30
Острый/подострый
n=16
Р контроль/
больные
M ± m
M ± m
Лимфоциты, %
Лимфоциты, х109
37,0 ± 0,90
2,5 ± 7,33
42,7 ± 4,80
2,3 ± 0,42
CD3+, %
CD3+, х106
54,8 ± 3,19
1359,2 ± 45,51
30,6 ± 3,26
665,5 ± 72,84
<0,001
<0,001
CD4+, %
CD4+, х106
39,9 ± 3,25
1004,6 ± 39,88
28,1 ± 3,16
599,0 ± 58,58
<0,05
<0,001
CD8+, %
CD8+, х106
23,9 ± 2,78
607,2 ± 27,53
25,4 ± 2,12
524,1 ± 53,14
CD16+, %
CD16+, х106
10,9 ± 2,64
274,0 ± 27,41
16,1 ± 1,65
345,9 ± 25,76
CD11b+, %
CD11b+, х106
10,8 ± 2,22
266,7 ± 55,56
11,7 ± 4,22
436,1 ± 95,46
CD95+, %
CD95+, х106
6,8 ± 1,11
166,7 ± 27,78
4,0 ± 0,67
141,2 ± 17,97
<0,05
CD20+, %
CD20+, х106
10,1 ± 3,00
256,1 ± 23,40
26,1 ± 4,67
526,7 ± 82,61
<0,05
<0,05
РТМЛ   с КонА
              с АБЖ
0,51 ± 0,32
0,92 ± 0,21
0,71 ± 0,32
0,56 ± 0,11
НСТ, %       спонтанный
                     индуцированный ЛПС
12,8 ± 0,96
50,4 ± 1,85
21,8 ± 1,30
30,5 ± 3,67
<0,001
<0,001
Фагоцитоз       спонтанный
латекса, %       индуцированный ЛПС
22,4 ± 5,38
45,9 ± 8,41
26,7 ± 1,86
32,8 ± 2,58

Анализ структуры бруцеллезной гранулёмы с помощью моноклональных антител показал, что центр гранулёмы состоит из макрофагов и содержит специфический антиген. Центр гранулёмы помимо макрофагов также занимают в большом количестве CD4+ клетки (хелперы), а ближе к периферии в меньшем числе расположены CD8+ клетки.

NK (CD16+) активизируются на ранних стадиях инфекции, поскольку они способны лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. Так, у больных острым бруцеллёзом содержание CD16+ клеток в периферической крови соответствует контрольным (345,9±25,8х106/л). Далее происходит быстрое снижение их активности, супрессия NK клеток наступает при включении Т-хелпер-2-зависимого типа иммунного ответа.

В более ранних исследованиях наличие положительных результатов РТМЛ на бруцеллезный антиген при остром бруцеллёзе удавалось установить через 3 недели после начала заболевания только у трети обследованных. В 2/3 случаев у обследованных результаты РТМЛ коррелировали с кожно-аллергической пробой Бюрне. В нашем исследовании сенсибилизация Т-лимфоцитов к аллергену бруцеллезному жидкому (АБЖ) по результатам РТМЛ развивалась уже у всех обследованных больных. Таким образом, в настоящее время отмечается раннее развитие сенсибилизации к специфическому антигену, что обусловливает развитие очаговых воспалительных процессов у больных острым бруцеллёзом.

Для постановки РБТЛ лучше использовать высокоспецифичный и чувствительный АБЖ, который существенно повышает бластообразование мононуклеаров. Показатель реакции бласттрансформации лимфоцитов у больных бруцеллёзом в 3-4 раза (при остром — 7,4±0,67%, при подостром — 9,2±1,97%) превышает соответствующие значения у здоровых лиц (2,3±0,1%). Интенсивность аллергенстимулированной бластной трансфомации лимфоцитов зависит от тяжести инфекционного процесса. При тяжелом течении инфекционного процесса показатели РБТЛ резко снижаются (4,8±0,7%), практически отсутствует специфическая трансформация лимфоцитов при тяжёлых формах подострого бруцеллёза, уровень которой существенно повышается к периоду ранней реконвалесценции после проведения иммуностимулирующей терапии. Это связано со способностью некоторых антигенов бруцелл ингибировать спонтанную пролиферацию лимфоцитов: интенсивность ответа лимфоцитов здоровых лиц на антигены бруцелл была значительно ниже, чем на другие антигены (золотистого стафилококка и саркоцисты гигантской) и митогены. Но, возможно снижение показателей РБТЛ при тяжелом течении бруцеллеза свидетельствует о включении механизмов Т-хелпер-2-зависимой супрессии.

Значительное повышение CD20+клеток (В-лимфоцитов) отмечается у всех обследованных, что является закономерной реакцией организма на острую инфекцию и предшествует антителогенезу.

Сывороточные иммуноглобулины. Определение уровня иммуноглобулинов сыворотки венозной крови больных бруцеллёзом показывает, что количество общего IgА (при остром — 1,72±0,13 г/л, подостром 1,7±0,1 г/л) не отличается от показателей здоровых лиц (1,64±0,03 г/л). Средний уровень IgG приближен к верхней границе нормы (при остром — 17,7±0,53 г/л, подостром — 19,2±0,47 г/л). Максимальное содержание IgМ определяется при остром бруцеллёзе (1,91±0,17 г/л), а у больных подострым (1,39±0,05 г/л) бруцеллёзом находится в пределах нормальных величин (1,23±0,09 г/л). Корреляции между уровнем IgМ и IgG и титрами специфических антител не обнаружено. Как повышенные, так и пониженные уровни иммуноглобулинов классов М и G наблюдаются у больных с наличием агглютининов, гемагглютининов и неполных антител в диагностических титрах. Наряду с этим, имеется прямая связь между тяжестью болезни и содержанием IgА и IgG в сыворотке крови. При тяжелом течении подострого бруцеллеза отмечается снижение уровня IgА (0,9±0,02 г/л) и IgG (8,7±0,12 г/л), что, вероятно, обусловлено активным имунокомплексообразованием.

Специфические антитела. Использование ИФА позволило проследить динамику образования специфических иммуноглобулинов разных классов у больных бруцеллёзом. Так, специфические IgG, IgM и IgА антитела определяются в высоких титрах у 96,9% больных острым бруцеллёзом и 100% — подострым. Причем, показатели реакции Кумбса коррелируют с уровнем IgG и IgА, а реакции Райта и РПГА — с уровнем IgМ. Следует отметить, что прослеживается определенная закономерность: наиболее интенсивная продукция иммуноглобулинов и высокие титры специфических антител выявляются в начальном периоде болезни, по мере хронизации процесса синтез иммуноглобулинов снижается и специфические антитела регистрируются в более низких титрах, поскольку при дальнейшем развитии иммунного ответа при бруцеллёзе не происходит должного индуцирования его гуморального звена в связи с такой характерной особенностью возбудителя, как внутриклеточное паразитирование.

Циркулирующие иммунные комплексы. Концентрация ЦИК максимальна при подостром бруцеллёзе (780±55 ед.); при остром (550±35 ед.) — не отличается от нормы (455±75 ед.). Не удалось выявить корреляции между концентрацией ЦИК и титрами агглютининов и комплементсвязывающих антител при всех формах бруцеллёза, что может быть связано с фиксацией иммунных комплексов в тканях и исчезновением их из кровяного русла. При сравнительном анализе показателей ЦИК и титра специфических антител не было отмечено какой-либо зависимости.

ЦИК при бруцеллёзе формируются на всех этапах инфекционного процесса и образуются в результате взаимодействия специфических антител и антигенов. Патогенетическое значение ЦИК зависит от таких факторов, как размер комплекса, соотношение входящего в его состав антигенов и антител, способность подвергаться солюбилизации под влиянием комплемента, элиминации клетками моноцитарно-макрофагальной системы и полиморфноядерными лейкоцитами. Установлены критерии «патогенности» ЦИК. К «патогенным» иммунным комплексам относятся ЦИК средних размеров от 10-19 мономерных единиц IgG, с повышенной, по сравнению с нормой, комплементсвязывающей активностью и концентрацией в крови, в основном IgG-содержащие. При определенных условиях иммунные комплексы могут длительно циркулировать в крови, либо откладываться в органах и тканях. Фиксация специфического антигена в тканях приводит к развитию ГЗТ. Клиренс растворимых ИК, несущих С3в фрагменты комплемента, осуществляется клетками периферической крови — нейтрофилами и моноцитами.

Фагоцитоз. При остром бруцеллезе захватывающая способность фагоцитов не страдает, а кислородзависимый киллинг даже усиливается, но резервные возможности нейтрофилов оказываются сниженными (табл.1). Показатели спонтанного НСТ-теста при остром и подостром бруцеллёзе снижаются только у больных с тяжелой формой заболевания.

При определении содержания эндогенного интерферона по его противовирусной активности (за титр интерферона принимается число, обратное его наибольшему разведению, вызывающему задержку цитопатического действия тест-вируса на 50%) установлено, что у больных бруцеллёзом он выявляется в низких титрах (при остром бруцеллезе — 7,4±1,1; подостром — 6,4±2,1; хроническом — 8,9±0,9), в то время как у доноров не обнаруживается. Интерфероны играют центральную роль в дифференцировке и активации эффекторных клеток иммунной системы, поэтому подавление системы интерферонов играет патогенетическую роль в развитии затяжных форм бруцеллёза.

Иммунологические показатели при хроническом бруцеллезе

В венозной крови больных хроническим бруцеллёзом наблюдается относительный и абсолютный лимфоцитоз (35-45%) и снижение количества моноцитов.

При первично- и вторично-хроническом бруцеллезе наблюдается более выраженное, чем при остром, снижение количества Т-лимфоцитов и Т- хелперов (табл.2).

Таблица 2

Иммунологические показатели при хроническом бруцеллезе

Показатели
Контроль
n=30
Хронический
n=34
Р контроль/
больные
M ± m
M ± m
Лимфоциты, %
Лимфоциты, *109
37,0 ± 0,90
2,5 ± 7,33
44,7 ± 8,50
2,9 ± 0,63
CD3+, %
CD3+, х106
54,8 ± 3,19
1359,2 ± 45,51
19,8 ± 7,22
580,3 ± 87,1
<0,001
<0,001
CD4+, %
CD4+, х106
39,9 ± 3,25
1004,6 ± 39,88
16,1 ± 5,06
456,0 ± 55,19
<0,001
<0,001
CD8+, %
CD8+, х106
23,9 ± 2,78
607,2 ± 27,53
15,2 ± 6,16
444,3 ± 67,3
<0,05
CD16+, %
CD16+, х106
10,9 ± 2,64
274,0 ± 27,41
12,1 ± 4,44
337,9 ± 130,53
CD11b+, %
CD11b+, х106
10,8 ± 2,22
266,7 ± 55,56
9,9 ± 1,92
294,5 ± 27,24
CD95+, %
CD95+, х106
6,8 ± 1,11
166,7 ± 27,78
7,2 ± 3,14
200,5 ± 85,36
CD20+, %
CD20+, х106
10,1 ± 3,00
256,1 ± 23,40
8,0 ± 3,41
228,0 ± 37,60

РТМЛ   с КонА
              с АБЖ
0,51 ± 0,32
0,92 ± 0,21
1,00 ± 0,00
0,82 ± 0,12
НСТ, %       спонтанный
                     индуцированный ЛПС
12,8 ± 0,96
50,4 ± 1,85
17,0 ± 2,70
27,1 ± 5,92

<0,001
Фагоцитоз       спонтанный
латекса, %       индуцированный ЛПС
22,4 ± 5,38
45,9 ± 8,41
8,5 ± 1,83
15,5± 3,50
<0,05
<0,01

Популяция Т-цитотоксических (CD8+) у больных хроническим бруцеллёзом снижается в сравнении с нормальными его значениями. Стойкое снижение Т-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов в периферической крови при хроническом бруцеллезе можно объяснить как перераспределением, так и развитием иммунопатологических процессов, иммунодепрессией.

В более ранних исследованиях функциональной активности Т-эффекторов ГЗТ в РТМЛ выявлялось значительное торможение миграции лейкоцитов на бруцеллин у всех больных хроническим бруцеллёзом и у большинства больных с подострой формой заболевания. В наших исследованиях при хроническом бруцеллёзе мы обнаружили снижение продукции факторов торможения миграции как на митоген (КонА), так и на специфический антиген (АБЖ), что свидетельствует об усугублении угнетения функции лимфоцитов.

Изучение функциональных свойств лимфоцитов в РБТЛ с использованием АБЖ выявило интенсивное бластообразование мононуклеаров при хроническом бруцеллезе — 8,1±0,4% (у здоровых лиц — 2,3±0,1%).

Интенсивность аллергенстимулированной бластной трансфомации лимфоцитов зависит от степени тяжести инфекционного процесса. При тяжелом течении инфекционного процесса показатели РБТЛ резко снижаются (4,8±0,7%).

СD16+ — лимфоциты при хроническом бруцеллезе. NK (натуральные киллеры) играют ведущую роль в защите от вирусных инфекций. Главной функцией NK клеток является иммунологический надзор за опухолевыми клетками и участие в противовирусной защите. При внутриклеточном расположении инфекта (вирусы, простейшие, бактерии) и отсутствии специфических антител, фагоцитарная система оказывается практически неэффективной. В таких случаях защитную роль выполняют цитотоксические лимфоциты, лизирующие зараженные клетки.

Изучение уровня CD16+ клеток у больных хроническим бруцеллёзом показало, что он может варьировать в широких пределах (от 123 до 665 в 1 мкл). Было установлено, что сниженный или нормальный уровень CD16+ клеток наблюдается на фоне снижения лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ рецепторы в 3,5 раза, CD4+ — в 2,7 и CD8+ — в 2 раза. Увеличение количества CD16+ клеток происходит при менее выраженном снижении уровня CD3+ и CD4+ без изменения уровня CD8+ лимфоцитов (рис.1). Кроме того, у больных со сниженным содержанием CD16+ клеток отмечается угнетение как захватывающей способности фагоцитов (в стимулированном и спонтанном вариантах), так и кислородзависимого киллинга в стимулированном варианте и повышение активности в спонтанном НСТ-тесте. У больных с повышенным содержанием CD16+клеток также отмечается снижение процесса фагоцитоза, но сохраняются резервные возможности по показателям спонтанного НСТ-теста. При выборе метода иммунокоррекции у больных хроническим бруцеллезом необходимо учитывать уровень CD16+ клеток.

Сывороточные иммуноглобулины. Определение уровня иммуноглобулинов сыворотки венозной крови больных хроническим бруцеллёзом показывает, что уровни IgА (1,73±0,06 г/л), IgG (11,3±0,25 г/л) и IgМ (1,11±0,03 г/л) не отличается от показателей здоровых лиц. Коррелятивной связи между уровнем IgМ и IgG и титрами специфических антител нет.

При декомпенсации хронического бруцеллёза отмечается снижение уровня IgА (0,9±0,02 г/л) и IgG (8,7±0,12 г/л), что, вероятно, обусловлено активным образованием иммунных комплексов. Между уровнем иммуноглобулинов и интенсивностью кожно-аллергической реакции коррелятивной связи не обнаружено.

Специфические антитела. При хроническом бруцеллёзе IgG антитела выявляются у 91,7% больных, IgM — у 55%, IgА — у 75,6%, но в 5-10 раз меньших титрах, чем в острой стадии болезни. Причем, показатели реакции Кумбса коррелируют с уровнем IgG и IgА, а реакции Райта и РПГА — с уровнем IgМ. По мере хронизации инфекционного процесса происходит дальнейшее снижение синтеза специфических антител, поэтому у части больных хроническим бруцеллезом серологические реакции на бруцеллезные антитела могут быть отрицательными (реакция Райта — 45%, реакция Хаддлсона — 11%, РПГА — 36%).

Циркулирующие иммунные комплексы. Концентрация ЦИК при хроническом бруцеллез наиболее низкая (542±23 ед.) и не отличается от нормы.

Образование иммунных комплексов следует рассматривать как физиологическую реакцию организма на внедрение бруцелл. Обычно эти комплексы быстро подвергаются фагоцитозу и разрушаются. Патологический характер этой реакции проявляется в тех случаях, когда фагоцитоз оказывается недостаточным и незавершенным, что характерно для затяжных и хронических форм этой инфекции. ЦИК, фиксируясь в стенке сосуда, активизируют систему комплемента, при этом высвобождение его компонентов — анафилатоксинов приводит к развитию локальных воспалительных изменений в органах и тканях, чем частично объясняется полиморфизм клинических проявлений бруцеллёза.

Фагоцитоз. У больных хроническим бруцелезом наблюдается угнетение захватывающей способности фагоцитов как в спонтанном, так и стимулированном варианте. Спонтанный НСТ-тест не отличается по значению от уровня в контрольной группе, а резервные возможности кислородзависимого киллинга значительно снижаются (табл.2).

Как видно, усугубление иммунологического дисбаланса по мере хронизации инфекции прослеживается и в системе фагоцитоза: при остром процессе снижаются резервные возможности нейтрофилов по НСТ-тесту; при хроническом — присоединяется снижение захватывающей способности нейтрофилов.

Таким образом, наличие дисбаланса в клеточном иммунитете, в кооперативном взаимодействии Т- и В-лимфоцитов и их регуляторных субпопуляций, снижение фагоцитоза обосновывает необходимость включения в комплексную терапию (этиотропную, противовоспалительную и симптоматическую) больных бруцеллезом иммуномодулирующих препаратов.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ

Решающее значение для исходов бруцеллёзного процесса в остром периоде болезни имеет своевременное использование комплексной терапии, включающей эффективные этиотропные средства в сочетании с иммуномодуляторами, направленными на повышение клеточного иммунитета и микробоцидной активности фагоцитов. При рецидивирующем течении болезни и особенно при хронизации процесса иммунокорригирующая терапия должна проводиться с учётом степени иммунологической перестройки организма больных бруцеллёзом. Целесообразно начинать иммуномодулирующую терапию через 1-3 недели после начала приема антибиотиков.

Витамин А

Среди иммуномодуляторов, которые могут применятся при бруцеллезе, особое место занимает витамин А — вещество, участвующее в физиологических процессах, не имеющее токсического действия и других нежелательных побочных эффектов. Витамин А стимулирует митоз, синтез ДНК, иммунные механизмы, действует как антагонист кортизона. Экспериментальные и клинические исследования показали возможность коррекции нарушений иммунитета витамином А при бруцеллёзе. В эксперименте установлено, что витамин А повышает клеточный иммунитет и ускоряет санацию организма морских свинок, сенсибилизированных бруцеллами вакцинного штамма B.abortus-19 ВА.

Показаниями к включению витамина А в комплексное лечение бруцеллеза является острый и особенно подострый бруцеллез при:

  • значительном снижении количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов,
  • низких показателях индуцированного АБЖ НСТ-теста,
  • а-/гипореактивности по результатам пробы Бюрне.

Витамин А назначается в дозе 33000 МЕ 3 раза в сутки per os в течение 10-12 дней.

У больных острым бруцеллезом при применении витамина А происходит более быстрое купирование болевого синдрома — миальгии, артралгии, невралгии, что улучшает общее самочувствие и сон из-за прекращения болей в костях, мышцах и суставах. На продолжительность других клинических проявлений болезни существенного влияния не оказывает.

У больных острым бруцеллезом, получающих витамин А, быстрее происходит нормализация СОЭ, снижение относительного содержания лимфоцитов и моноцитов. Применение иммунокорригирующей терапии витамином А примерно в 4 раза повышает кожную чувствительность к бруцеллёзному антигену. Достоверно повышается относительное содержание Т-лимфоцитов, возрастает стимулированный АБЖ НСТ-тест.

При подостром бруцеллезе клинический эффект витамина А более выраженный. При его назначении слабость, потливость, полиартронейромиалгии исчезают быстрее. Он также оказывает положительное влияние на регрессию метастатических очагов.

У больных подострым бруцеллёзом в динамике лечения СОЭ снижается почти в 2 раза. Снижение относительного количества лимфоцитов происходит не столь заметно, как при остром процессе, а относительное количество моноцитов снижается более чем в два раза, что можно объяснить снижением активности инфекционного процесса. Может снизиться титр агглютининов. Так же как при остром бруцеллезе возрастает кожная чувствительность (более чем в два раза). Достоверно возрастает число Т-хелперов и стимулированный АБЖ НСТ-тест.

У 94,4% больных острым и 87,7% — подострым бруцеллёзом в результате включения в комплексную терапию витамина А наблюдалась стойкая и полная клиническая ремиссия, в то время как у больных, получавших только базовую терапию, полная ремиссия наблюдалась у 73% при остром и только у 53% при подостром бруцеллёзе. При неполной ремиссии болезни сохранялись непостоянные боли в костях и суставах, быстрая утомляемость, незначительная потливость и умеренный микрополиаденит.

Основным критерием эффективности лечения являются отдалённые результаты. Для их определения проводилось клинико-иммунологические обследования переболевших в различные сроки реконвалесценции: через 3, 6, 9 месяцев и 1, 2, 3 года после выписки из стационара. При этом наблюдалась полная клиническая ремиссия значительно чаще (80-81% против 50-64% в контроле), а отдалённые исходы болезни (41% полного выздоровления против 21,3% в контроле) были лучше у больных, получавших витамин А.

Препараты тимуса

Препараты тимуса являются физиологическими регуляторами иммунной системы и эффективны для нормализации гомеостаза. В мире выпускается порядка 20 препаратов, полученных из вилочковой железы животных или их синтетических аналогов. При бруцеллезе было изучено действие трех из них: тималина, Т-активина и тимогена.

В основе механизма действия тимических факторов лежит их регулирующее действие на внутриклеточные биохимические процессы и экспрессию дифференцировочных антигенов на поверхности лимфоцитов, а также ингибирующее действие на глюкокортикоидную функцию надпочечников. Кроме того, они обладают способностью нивелировать действие микробных токсинов, повышать эффективность химиопрепаратов, улучшают косто-мозговое кроветворение.

Тималин — полипептидный препарат, получаемый методом экстракции из тимуса крупного рогатого скота. Он восстанавливает сниженный уровень Т-лимфоцитов, особенно Т-хелперов, повышает их функциональную активность и экспрессию факторов активации на мембране лимфоцитов, активирует фагоцитоз, повышает уровень В-лимфоцитов. Кроме того, он нормализует функции гемопоэза, гемостаза, нейроэндокринной регуляции.

Тимоген — синтетический дипептид, проявляет большинство свойств тималина.

Т-активин — комплекс пептидов, полученных из тимуса животных. Он способствует пролиферации и созреванию Т-лимфоцитов, повышает активность натуральных киллеров, повышает синтез эндогенного интерферона и антителообразование, обладает способностью резко повышать концентрацию антибиотиков в очаге воспаления.

Показаниями к включению препаратов тимуса в комплексное лечение является острый (тимоген) и подострый (тималин, Т-активин) бруцеллез при:

  • вялотекущем течении заболевания,
  • рецидивах после первого курса этиотропной терапии,
  • значительном снижении количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов,
  • низких показателей РТМЛ с АБЖ,
  • низких показателях НСТ-теста, индуцированного АБЖ и ЛПС,
  • а-/гипореактивности по результатам пробы Бюрне.

При остром бруцеллезе лучше применять тимоген с целью повышения специфической сенсибилизации для ускорения локализации микробов и повышения клеточного иммунитета и функциональной активности фагоцитов. При более тяжёлых вторичных иммунодефицитах, развивающихся на фоне повторных рецидивов болезни (чаще всего в подострой стадии болезни), целесообразно применять тималин и Т-активин, оказывающих нормализующее влияние на регуляторные популяции лимфоцитов.

У больных с гиперреактивностью (резко положительная проба Бюрне) препараты тимуса применять нельзя, так как они могут способствовать антигенспецифической депрессии функциональной активности фагоцитирующих клеток.

Дозировка:

    Тималин — по 10 мг внутримышечно на ночь в течение 10 дней;
    Т-активин — по 100 мкг подкожно в течение 10 дней;
    Тимоген — по 500 мкг внутримышечно в течение 5 дней.

У больных острым и подострым бруцеллёзом, которые дополнительно получали один из препаратов тимуса, быстрее исчезали потливость, боли в костях, мышцах и суставах, а у больных с подострым течением инфекционного процесса быстрее сокращались размеры печени и селезёнки (рис. 2).

У большинства больных острым и подострым бруцеллёзом в результате включения в комплексное лечение препаратов вилочковой железы наблюдалась стойкая и полная ремиссия; у больных, получавших только базисную терапию, она отмечалась реже (табл. 3). Как видно из таблицы наилучший эффект наблюдался при применении тималина.

Таблица 3

Эффективность тималина, Т-активина, и тимогена, %

Бруцеллёз
Группы
Число больных
Клиническая ремиссия
полная
неполная
Острый
Контроль
37
73,0
27,0
Тималин
30
83,3
16,9
Тимоген
13
84,6
15,4
Т-активин
6
83,3
16,7
Подострый
Контроль
63
47,0
52,8
Тималин
21
85,7*
14,2
Тимоген
13
76,9*
23,1
Т-активин
8
75,0
25,0

Примечание: * — различие достоверно в сравнении с показателями контрольной группы при р<0.05.

При лечении тимогеном происходило одновременное повышение кожной чувствительности (проба Бюрне) и АБЖ-стимулированного варианта НСТ-теста, особенно выраженного при остром бруцеллёзе.

Отдалённые результаты лечения были лучше у больных, получавших иммуномодулирующую терапию (тималин, Т-активин, тимоген) в комплексном лечении. Выздоровление отмечено у 61,5-76,4%, удовлетворительный эффект — у 9,8-19,3% и неудовлетворительный эффект — у 13,7-21,4% больных, в то время как в основной группе выздоровления не было, удовлетворительный эффект отмечен у 11,1% и неудовлетворительный эффект — у 51,1% больных.

Аллерген бруцеллёзный жидкий

Для лечения больных с выраженной сенсибилизацией рекомендуем проведение единого курса АБЖ. При этом достигается цель специфической гипосенсибилизации и иммуномодуляции. Часть эффектов АБЖ при лечении бруцеллеза связано со способностью бруцеллезного антигена индуцировать выработку эндогенных a и q-интерферонов.

АБЖ представляет собой 0,1% раствор полисахаридно-белкового комплекса, полученного из бруцеллёзных бактерий вакцинного штамма B.abortus 19-ВА в процессе химической обработки. По диагностической эффективности (реактогенность, чувствительность, специфичность) очищенный аллерген превосходит бруцеллин. В его составе не содержится питательная среда, его биологическую активность легче стандартизировать в сравнении с коммерческим бруцеллином. В 1 мл препарата содержится 40±6 мкг белка.

Показаниями для применения специфической иммунотерапии в комплексном лечении является состояние гиперреактивности при любой форме бруцеллеза (острый, подострый, хронический), кроме нейробруцеллеза.

Противопоказания: поражение ЦНС любого генеза; индивидуальная непереносимость препарата; органная недостаточность; беременность.

Лечение больных АБЖ проводится внутрикожным введением в дозах: 0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,7-0,9-1,0 мл по 0,1 мл в разные точки с интервалом в 2 — 3 дня в течение 15-20 дней. При чрезмерной сенсибилизации аллерген можно разводить физиологическим раствором 1:10, что приведёт к снижению дозы препарата в 10 раз. При сильной реакции — предыдущая доза повторяется.

АБЖ даёт местную, очаговую и общую реакции. Местно через 24 ч появляется краснота и припухлость размером от 0,5 до 2 см в диаметре. Температура не превышает субфебрильных цифр или может оставаться нормальной. Появляется умеренная ломота во всём теле, усиление болей в местах очагового поражения, которые держатся в течение суток. АБЖ не даёт реакции по немедленному типу.

У большинства больных лечение АБЖ дает заметный эффект уже после первого его введения: уменьшаются боли, улучшается самочувствие. С каждым последующим введением состояние больного постепенно улучшается и после 5-7 инъекций больной чувствует себя хорошо, исчезают локальные воспалительные процессы, уменьшаются размеры печени, селезёнки и периферических лимфатических узлов.

У 98,3% больных острым и подострым бруцеллёзом лечение АБЖ приводило к купированию болевого синдрома в среднем через 6,9±0,5 дня (в контроле — у 68% больных через 10,3±0,8 дня, р<0,02), слабость, потливость - через 9,6 дня (в контроле - 10,9±0,5 дня). Быстрее нормализовались размеры печени, селезёнки и периферических лимфатических узлов (на 1-3 дня).

При лечении АБЖ интенсивность кожно-аллергической реакции достоверно снижалась у больных всеми формами бруцеллёза (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика результатов пробы Бюрне, см2 (M±m)

Лечение АБЖ
Бруцеллез
острый
подострый
хронический
до
17,0±2,3
27,4±2,3
29,9±1,8

после

11,5±1,1
15,5±2,1
16,2±0,9

 

В динамике лечения АБЖ увеличивалось содержание зрелых Т-лимфоцитов. РБТЛ со специфическим стимулятором достоверно снижалась. Средние величины неспецифически и специфически стимулированного НСТ-теста увеличивались при всех клинических формах бруцеллёза.

Изучение непосредственных результатов лечения АБЖ больных бруцеллёзом с выраженной инфекционно-аллергической перестройкой показало, что полная клиническая ремиссия достигается у 98,3% больных острым и подострым бруцеллёзом и у 85,7% больных хроническим.

Отдалённые результаты лечения у больных, получавших дополнительно АБЖ, достоверно превосходят таковые в контроле. Так, 58,5% больных основной группы выздоровели, у 41,5% — удовлетворительный эффект. При применении базисной терапии у больных с гиперреактивностью выздоровление отмечалось только у 20,9% больных, удовлетворительный эффект — у 31,4%, неудовлетворительный эффект — у 47,7%.

a-Интерферон

В клинике инфекционных болезней хорошо зарекомендовали себя препараты рекомбинантного a-2b-интерферона и a-2a-интерферона. Для лечения бруцеллеза был апробирован a-2a-интерферон (Реаферон). Метод получения рекомбинантных препаратов исключает контаминацию вирусами и прионами, в том числе еще не изученными, в отличие от лимфоцитарных и лимфобластоидных препаратов интерферона. Они отличается очень высокой степенью очистки.

Иммуномодулирующие эффекты a-интерферона осуществляются несколькими путями. Интерферон повышает:

  • экспрессию мембранных рецепторов и белков системы главного комплекса гистосовместимости;
  • продукцию и секрецию внутриклеточных белков;
  • функциональную активность иммунокомпетентных клеток, особенно цитолитических Т-лимфоцитов и NK клеток;
  • изменяет количественный и качественный состав секретируемых цитокинов.

Взаимодействие интерферона с клеткой осуществляется через специфические рецепторы, имеющие высокий аффинитет к интерферону. Количество рецепторов на клетке колеблется от нескольких десятков до нескольких тысяч. Интерферон соединяется с рецептором необратимо. Их экспрессия на мембране клеток является функциональным свойством и может подавляться при введении больших доз (выше 6 млн. МЕ) интерферона, восстанавливаясь через 48 часов. Необходимость введения интерферона с интервалами в 3 суток аргументирована скоростью восстановления специфического рецептора к интерферону на мембране лейкоцитов. Из этого следует исключительно важный практический вывод, что при курсах интерферонотерапии при разовой дозе 1-3 млн. МЕ введение препарата должно быть прерывистым с интервалом между введениями от 48 до 72 часов.

Показаниями для применения a-интерферона являются:

  • непрерывно-рецидивирующее упорное течение хронического бруцеллёза,
  • клинические признаки развития вторичного иммунодефицита (склонность к частым ОРЗ, ОРВИ, грибковым инфекциям и т.д.),
  • сниженный или нормальный уровень CD16+ клеток,
  • снижение показателей РТМЛ на АБЖ и митоген (КонА или ФГА),
  • снижение функциональной активности фагоцитов.

Исходя из результатов собственных исследований и литературных сообщений рекомендуем схему введения a-интерферона по 1 млн ЕД через 72 часа 5-10 подкожных инъекций или по 3 млн ЕД с интервалом 72 часа 3-5 инъекций.

При изучении фармакокинетики a-интерферона у 10 больных (табл. 5) максимальные титры противовирусной активности интерферона сыворотки крови обнаруживались спустя 6-9 часов после введения препарата и были достоверно (р<0,001) выше фоновых показателей содержания эндогенного интерферона даже к концу 2-х суток после введения a-интерферона.

Спустя 4-8 часов после каждой инъекции a-интерферона у больных отмечалась «гриппоподобная» реакция: после первого введения температура тела повышалась до 37,1-38,3°С, на последующие введения выраженность и продолжительность лихорадки уменьшалась.

Таблица 5.

Фармакокинетика a-интерферона у больных бруцеллёзом (M±m)

Время исследования
Титр интерферона
до введения
после введения через 3 часа
6 часов
9 часов
12 часов
24 часа
48 часов
9,0±0,9
15,0±1,3
35,0±1,2
32,0±1,1
25,6±0,9
22,1±0,8
16,4±0,7
Примечание: за титр интерферона принимается число, обратное его наибольшему разведению, вызывающему задержку цитопатического действия тест-вируса на 50%.

Продолжительность лихорадочных реакций варьировала, но не превышала 6 часов при первом введении и 2 часов при последующих. Одновременно с подъёмами температуры тела появлялись и/или усиливались очаговые боли, ломота в костях и суставах, головные боли, которые исчезали по мере нормализации температуры тела и сменялись чувством лёгкой разбитости.

При применении a-интерферона у больных отмечалось более быстрое и выраженное исчезновение симптомов интоксикации, нормализация температуры тела, регрессия инфекционно-аллергических воспалительных очаговых процессов в органах и тканях, сокращение до нормы размеров печени и селезёнки, ликвидация или уменьшение размеров периферических лимфоузлов, восстановление физической и умственной работоспособности по сравнению с контрольной группой. Положительная динамика у больных с остеомиелитами выражалась в уменьшении количества отделяемого и размеров натёчника.

У больных бруцеллёзом в динамике лечения снижалась СОЭ, нормализовалась лейкоформула периферической крови. Отмечалось снижение сенсибилизации к специфическому антигену, выявляемой пробой Бюрне и РБТЛ, а также повышение функциональной активности фагоцитов (НСТ-тест). У лиц контрольной группы эти показатели существенно не менялись.

При катамнестическом наблюдении в течение года стойкий клинический эффект наблюдался у 90% больных, получивших a-интерферон.

Ронколейкин

Ронколейкин («Биотех», Санкт-Петербург) — рекомбинантный интерлейкин-2 человека (ИЛ-2) получен из штамма непатогенных дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2. Ронколейкин представляет собой полипептид, состоящий из 133 аминокислот и является полным структурным и функциональным аналогом эндогенного ИЛ-2. Основная функция ИЛ-2 — участие в регуляции иммунного ответа I типа (Т-хелпер 1). ИЛ-2 является фактором роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, стимулирует клональную пролиферацию В-лимфоцитов и антителообразование, увеличивает функциональную активность фагоцитов. Основными клетками-мишенями ИЛ-2 являются предварительно активированные антигеном Т- и В-лимфоциты, NK-клетки. На другие типы клеток ИЛ-2 оказывает опосредованное воздействие.

ИЛ-2 повышает функциональную активность Т-хелперов, стимулирует выработку ими эндогенного g-ИНФ, уменьшает их спонтанный апоптоз. ИЛ-2 препятствует формированию иммунной толерантности, в ряде случаев отменяет уже сформировавшуюся толерантность. ИЛ-2 способствует дифференцировке NK-клеток в лимфокин-активированные киллеры (LAК), которые имеют активность в 4-5 раз более высокую, чем неактивированные NK. ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором Т-цитотоксических лимфоцитов вместе с ИЛ-4, 6, 7, 12. ИЛ-2 увеличивает интенсивность респираторного взрыва, улучшает процесс презентации и элиминации антигенов фагоцитирующими клетками.

Поскольку при бруцеллёзе формируется вторичное имунодефицитное состояние, которое характеризуется снижением абсолютного количества иммунокомпетентных клеток и их функциональной несостоятельностью, то применение ИЛ-2 в комплексной терапии больных, особенно в хронический стадии болезни является патогенетически обоснованным. Имеется 6-летний положительный опыт применения ронколейкина при туберкулёзе, вирусном гепатите С, хламидиозе, острых кишечных инфекциях, иерсиниозе и других. Препарат хорошо переносится, не имеет побочных эффектов и противопоказаний даже в детской практике и является наиболее перспективным иммуномодулирующим препаратом класса цитокинов.

Ронколейкин целесообразно применять у больных хроническим бруцеллезом при:

  • непрерывно-рецидивирующем упорном течении хронического бруцеллёза,
  • клинических признаках вторичной иммунной недостаточности (склонность к частым ОРЗ, ОРВИ, грибковым инфекциям и т.д.),
  • лейкопении,
  • выраженном снижении количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов,
  • сниженном или нормальном уровне CD16+ клеток,
  • снижении показателей РТМЛ на специфический и неспецифический антиген,
  • выраженном снижении функциональной активности фагоцитов,
  • а-/гипореактивности по результатам пробы Бюрне.

Ронколейкин рекомендуется применять:

  • в дозе 0,5 млн. в/в капельно на физ. растворе в течение 4 часов с интервалом 48-72 часа от 3 до 10 инфузий или
  • по 0,5 млн. на 1,5-2 мл воды для инъекций п/к (в область плеча, переднюю поверхность бедра, лопаточную область) с интервалом 48-72 часа от 3 до 10 инъекций .

Число инъекций зависит от тяжести и степени декомпенсации процесса, выраженности иммунодепрессии: при среднетяжелом, субкомпенсированном хроническом бруцеллезе достаточно 3-5 инъекций или инфузий; при хроническом, рецидивирующем, упорном процессе с множеством очаговых проявлений — число инъекций следует увеличить до 10.

При применении Ронколейкина у больных бруцеллезом быстрее исчезали симптомы интоксикации, исчезали полиартромиалгии, потливость, уменьшались размеры периферических лимфоузлов, исчезала гепатоспленомегалия, исчезали воспалительные изменения суставов, восстанавливалась работоспособность. У больных остеомиелитом в довольно короткие сроки (1-2 недели) исчезало отделяемое из натечников, сами натечники уменьшались в размерах или полностью ликвидировались. В течение 4-6 недель исчезали рентгенологические признаки остеомиелита.

В динамике лечения нормализовывалась СОЭ, нарастало число лейкоцитов периферической крови, уменьшался процент лимфоцитов при сохранении их абсолютного количества. Наблюдалась нормализация показателей основных популяций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+) и повышалась экспрессия рецепторов к ИЛ-2 на мембране лимфоцитов (CD25+), повышалась функциональная активность фагоцитов (НСТ-тест).

Приводим в качестве примера применения Ронколейкина выписку из истории болезни:

Б-ной Т., 1967 г. р.

Жалобы на боли в области правого плечевого сустава, ограничение движений в этом суставе, не может поднять руку вверх. Припухлость и боли в левом плечевом, обоих локтевых и лучезапястных суставах, в мелких суставах кистей, больше справа. Боль и припухлость в коленных, тазобедренных и голеностопных суставах. Ходит с трудом, походка резко нарушена. 4 года назад после санаторно-курортного лечения опух коленный сустав, лечение диклофенаком натрия дало положительный эффект.

Считает себя больным 6 мес., когда опух коленный сустав, затем присоединились боли в остальных, появилась слабость, вялость, снижение аппетита, похудел на 5-6 кг. Появились признаки спондилита шейного, грудного и пояснично-кресцового отделов позвоночника.

Лечился в ревматологическом отделении 1 ГКБ с диагнозом: «Реактивный артрит, полиартрит (синдром Рейтера). Постэнтероколитическая форма, подострое течение, акт. 3 ст., НФС 2 ст. Хронический простатит. Хронический пиелонефрит». Лечение: пентоксифиллин, кетонал, ортафен, гентамицин, метрид, кеналог, преднизолон.

Состояние ухудшалось, появилась волнообразная лихорадка (три волны) с подъемом до 39°С с ознобом и потливостью в течение недели со снижением до субфебрилитета на фоне лечения диклофенаком и преднизолоном.

Реакции Райта и Хаддсона, гемокультура на бруцеллы — отрицательные.

Через 3 месяца от начала настоящего обострения, диагноз «синдром Рейтера» был снят. Был выставлен диагноз «анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева)». Дозировка преднизолона была увеличена.

Через 6 мес. от начала обострения больной был обследован на бруцеллез методом опеделения АСЛ. Выявлены АСЛ бруцеллезной специфичности. Проба Бюрне — ареактивность, реакции Райта и Хаддсона — отрицательные.

При осмотре: больной пониженного питания, поза вынужденная, походка нарушена (сильно хромает, передвигается с трудом) кожа влажная, гипергидроз ладоней, увеличены все группы периферических лимфоузлов, полиартрит (поражены практически все суставы: акромиально-грудинные, реберно-грудинные сочленения, все суставы рук, ног, позвоночника). Ограничена подвижность в правом плечевом, в коленных и голеностопных суставах. Отмечается гипотрофия левого бедра. Печень увеличена на 1,5 см. Стул 1 раз в 2-3 дня.

На рентгенограмме правого плечевого пояса: сужение сверху суставной щели плечевого сустава. Трещина акромиального конца правой ключицы и угла лопатки. Остеопороз эпифиза плечевой кости, акромиального конца правой ключицы и угла правой лопатки.

Диагноз. Первично-хронический бруцеллез. Эндогенная реинфекция. Полиартрит, артрозо-артрит коленных суставов, артрозо-артрит правого плечевого сустава, акромиально-ключичного сочленения справа. Хронический холецистит. ДЖВП. Хронический пиелонефрит. Вегето-сосудистая дистония. Хронический простатит.

Лечение. Цифлоксинал по 500 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней во время еды. Ронколейкин 0,5 млн. №6 с интервалом 72 ч. п/к на 7 день от начала этиотропной терапии. Индометацин по 1 таблетке 3 раза в день в течение 13-15 дней. Массаж правого плечевого пояса + долгит крем. Алоэ подкожно № 30. Гидробентонит — аппликации на область правого коленного и голеностопного суставов с 3 недели лечения.

После 1 инъекции Ронколейкина больной отмечает усиление болей в суставах. Усилилась воспалительная реакция в некоторых суставах, особенно мелких суставах кисти.

Через 2 недели от начала лечения исчезли воспалительные изменения во всех суставах, кроме правого плечевого, правого локтевого, обеих коленных, правого голеностопного. Сохраняется ограничение подвижности правого плечевого сустава. Больной почти не хромает, улучшилось самочувствие и сон, нормализовался стул, уменьшились гипергидроз и потливость.

Через 1 мес. Реакция Райта — 1:100. Гемокультура — отрицательная. Проба Бюрне — отрицательная.

Через 2 мес. сохраняется болезненность в области правого голеностопа и правого коленного сустава, умеренный гипергидроз стоп. Подвижность правого плечевого сустава восстановилась не полностью. АСЛ — отрицательное. Больному назначен курс реабилитационного лечения.

Таким образом, у больного с тяжелым течением хронического бруцеллеза и реинфекцией, с множественными очаговыми проявлениями, после иммуносупрессии, вызванной длительным приемом преднизолона, на фоне применения 6 инъекций Ронколейкина адекватная этиопатогенетическая терапия привела к купированию инфекционного процесса. В крови больного появились специфические антитела, что указывает на нормализацию специфического антителообразования. Через 2 месяца после лечения у больного наблюдаются остаточные явления бруцеллеза, вследствие развития дегенеративно-дистрофических изменений (вторичный артроз).

Список использованной литературы

  1. Беклемишев Н.Д., Цой И.Г. Иммунопатогенез в инфекционном процессе. — Алма-Ата, Гылым. — 1992. — 335 с.
  2. Егорова В.Н., Козлов В.К., Лобзин Ю.В. и др. Коррекция Ронколейкином иммунной недостаточности при инфекционной патологии // Terra Medica. — 2001. — №1. — С.7-9
  3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 239 с.
  4. Журина Е.В. Препараты интерферона в комплексном лечении больных бруцеллезом — Автореф. дис. канд. наук. — Алматы, 1993. — 21 с.
  5. Инфекционный процесс: клинические и патофизиологические аспекты. — С-Пб. — 1999. — 255 с.
  6. Курманова К.Б. Совершенствование методов лечения бруцеллёза: Дис… докт. мед. наук — 1990.
  7. Пак Н.В. Изучение интерфероногенных и противовирусных свойств бруцеллезной лечебной вакцины. Дисс. канд. биол. наук, Алма-Ата, 1989. — 124 с.
  8. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. Data in file с 20.09.2000.
  9. Справочник по иммунотерапии/под ред. А.С. Симбирцева.- С-Пб. — 2002. — 478 с.
  10. Bertram A.F., Eter C., Canning J.A. et al. Preferential inhibition of primary granule release from bovine neutrophilis by a brucella abortus extract // Inf. Imm. — 1986. -V.52. — No.1. — P.285 — 292.
  11. Corbel M. J. Brucellosis: An Overview // Emerg. Infect. Dis. — 1997. — Apr; 3. — P. 213-22 12. Lang R., Banai M., Lishner M., Rubinstein E. Brucellosis // International J. of Antimicrobial Agents. — 1995. — 5. — N 4. — P.203-208

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.