Авт. состав.: Егорова В.Н., Попович А.М.
СПб.: изд-во «Альтернативная полиграфия», 2004. 48 с.

РОНКОЛЕЙКИН®
в комплексном лечении инфекционных болезней

СОДЕРЖАНИЕ:

ИММУНОТЕРАПИЯ ЦИТОКИНАМИ
ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ
ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2

СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ И ДОЗЫ
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ РОНКОЛЕЙКИНА®
ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СХЕМЫ ИММУНОТЕРАПИИ РОНКОЛЕЙКИНОМ®

Туберкулез
Острые кишечные диарейные инфекции
Псевдотуберкулез
Хламидийная и микоплазменная инфекция
Хронический гепатит С
ВИЧ-инфекция
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС)
Герпес
Цитомегаловирусная инфекция
Бруцеллез
Брюшной тиф, паратиф
Микозы
Литература
ИММУНОТЕРАПИЯ ЦИТОКИНАМИ

Цитокины это класс растворимых полипептидных молекул, секретируемых активированными клетками иммунной системы (в некоторых случаях — клетками неиммунной природы) и выполняющих сигнальную и регуляторную функцию короткодистантных межклеточных коммуникаций, необходимых для развития и функционирования иммунной системы, а также взаимодействия ее с другими системами организма. Эти биорегуляторные молекулы определяют тип и длительность иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, ангиогенез, гемопоэз, воспаление, репарацию и регенерацию тканей и многие другие процессы, связанные с активной защитой организма от биологической агрессии.

Цитокины действуют на основе рецепторного механизма и лишены специфичности в отношении антигенов. К цитокинам относятся интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы. Образуемая ими система регуляции иммунного ответа — «цитокиновая сеть» — включает клетки-продуценты, цитокины, клетки-мишени с рецепторами, специфичными для конкретных цитокинов, и, в ряде случаев, антагонисты цитокинов или их рецепторов.

Цитокины обладают следующими свойствами:

  • избыточность — одни и те же цитокины вырабатываются клетками различных типов,
  • плейотропность — одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки мишени,
  • синергизм — для развития некоторых иммунных реакций необходимо совместное действие цитокинов,
  • антагонизм — одни цитокины могут подавлять действие других,
  • каскадность — при развитии иммунного ответа способность одних цитокинов усиливать или ослаблять продукцию других цитокинов обусловливает важные активирующие или супрессорные регуляторные механизмы.

    Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней осуществляется по аутокринному, паракринному или эндокринному механизмам. Ответ клетки на цитокин зависит от следующих факторов: типа иммунной клетки, ее исходной функциональной активности, присутствия на клеточной мембране рецептора к цитокину, локальной концентрации цитокина в среде около клетки, присутствия других медиаторных молекул на мембране иммунной клетки или в окружающей ее среде.

    История изучения цитокинов началась относительно недавно — первое сообщение об интерфероне было в 1957 г. В 70-80 г.г. ХХ века произошел бум открытий цитокинов и их рецепторов. Сейчас уже известно несколько десятков цитокинов в иммунной системе человека, и на основе некоторых из них созданы иммуномодулирующие препараты. С начала 90 г.г. прошлого века проблема исследования цитокинов в иммунопатогенезе различных заболеваний развивается стремительно и находится в центре внимания фундаментальной и клинической иммунологии и связанных с ней медицинских дисциплин. В этот период начинаются широкомасштабные клинические исследования первых генноинженерных препаратов цитокинов. Особые надежды возлагаются на применение цитокинов для лечения таких заболеваний, как рак и ВИЧ-инфекция. Одним из первых в клинической практике получил признание рекомбинантный интерлейкин-2 — IL-2. Сейчас препараты на основе интерлейкина-2 являются наиболее широко используемыми цитокиновыми иммуномодуляторами как у нас в стране, так и за рубежом.

    Преимущества цитокиновых препаратов по сравнению с другими иммуномодуляторами очевидны:

  • эффективность цитокиновых препаратов подтверждена результатами международных многоцентровых рандомизированных научных исследований (на протяжении более, чем 15 лет),
  • в настоящее время разработаны международные методические стандарты назначения цитокиновых препаратов при лечении конкретных заболеваний и иммунологических нарушений,
  • при применении рекомбинантных цитокинов возможно точное прогнозирование и контроль иммунного эффекта,
  • выраженность иммунотерапевтического эффекта зависит от применяемой дозы цитокинового препарата,
  • высокая иммунотропная активность цитокинов достигается при использовании небольших терапевтических доз,
  • рекомбинантные цитокины обладают намного более выраженным и селективным иммунокорригирующим эффектом по сравнению с современными неспецифическими иммуномодуляторами.

    Интерлейкин-2 явился исторически первым цитокином, который был идентифицирован и описан на молекулярном уровне как фактор роста Т-клеток (T cell growth factor — TCGF) [Morgan et al., 1976]. В 1979 году на конференции в городе Ermatingen (Швейцария) предложена ныне действующая номенклатура иммунных медиаторов, и для обозначения молекул, передающих сигнальную информацию между лейкоцитами, введен термин «интерлейкин». Это заставило переименовать TCGF в интерлейкин-2 (IL-2). Дальнейшее изучение IL-2 условно можно разделить на 3 фазы: первоначально — детальная характеристика биологической активности [Morgan et al., 1976; Gillis and Smith, 1977,1978; Baker et al., 1978,1979], в дальнейшем — исследование биохимического строения молекулы [Robb and Smith, 1981, 1983] и в завершении — идентификация структуры гена IL-2 [Robb and Smith, 1981, 1983; Taniguchi et al., 1983].

    Появление рекомбинантных препаратов на основе IL-2 для клинического применения, начиная с 1983 года, оказалось возможным после выяснения структуры и клонирования гена IL-2. Сотрудниками российской фирмы ООО «БИОТЕХ», организованной на базе лаборатории биохимической генетики Санкт-Петербургского государственного университета, уже к 1988 году был создан биотехнологический препарат рекомбинантного IL-2 (rIL-2) — Ронколейкин®, получаемый из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae. Ронколейкин® — полный структурный и функциональный аналог эндогенного IL-2, обладающий тем же спектром функциональной активности. Он способен восполнять дефицит IL-2 и воспроизводит его эффекты как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети [84, 103].

    За рубежом одними из первых подобными разработками начали заниматься американские корпорации Сetus и затем Chiron (Emeryville, CA, USA), а также европейские EuroCetus (Amsterdam, Netherlands) и корпорация F.Hoffman-LaRoche ltd. (Франция). FDA (Американская Ассоциация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами) выдала первую лицензию на использование препарата rIL-2 для лечения пациентов с метастатическим почечноклеточным раком 5 мая 1992 года. В России в 1995 году был получен патент на способ лечения иммуносупрессии при сепсисе с помощью препарата rIL-2 — Ронколейкина® (дата приоритета 28.03.1995).

    В отличие от Ронколейкина® зарубежные препараты rIL-2 — Proleukin®, Aldesleukin® (Cetus, Eurocetus, Chiron) и Teceleukin® (F.Hoffman-LaRoche ltd.) — получают на основе другого продуцента — рекомбинантных штаммов бактерии E.coli. Кроме того, активное начало указанных зарубежных аналогов (rIL-2) является белком-мутеином, отличаясь от природного IL-2 по аминокислотной последовательности. Клиническое применение этих препаратов выявило большое количество побочных эффектов, а также высокую стоимость для потребителя по сравнению с российским Ронколейкином®. Также, вследствие технологических особенностей, иммунологическая активность in vitro и in vivo всех препаратов (при сравнении различных зарубежных препаратов и российских по отношению к зарубежным) значительно различается между собой. Это необходимо учитывать, рассчитывая дозу, при назначении препаратов rIL-2 пациенту [103, 137, 138]. Около двух лет назад на мировом рынке биотехнологических иммуномодуляторов появился новый препарат rIL-2 под торговым названием Albuleukin© (albumin-interleukin-2, Human Genome Sciences, Inc.), созданный на основе продуцента, идентичного продуценту Ронколейкина® (Saccharomyces cerevisiae), что еще раз подтверждает признание такой технологии производства rIL-2 не только у нас в стране, но и в высокотехнологичных зарубежных государствах.

    Биологическая роль эндогенного IL-2. Для понимания механизмов действия препаратов на основе IL-2 крайне важно учитывать иммунологическую роль эндогенного IL-2 и все факторы микроокружения, влияющие на его иммунотерапевтическую активность.

    Структура и происхождение эндогенного IL-2. IL-2 относится к семейству цитокинов-гематопоэтинов, которое включает также гормон роста, пролактин, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-11, IL-13, IL-15, GM-CSF и др. Ген IL-2 расположен в 4-ой хромосоме и кодирует 153 аминокислоты предшественника, где первые 20 аминокислот являются секреторной сигнальной последовательностью, которая отщепляется по завершении процессинга. Зрелый белок является глобулярным гликопротеином, содержит 133 аминокислотных остатка и имеет молекулярную массу 15 420 Да (в гликолизированной форме — 17-22 кДа) [139].

    Молекула IL-2 имеет один участок гликолизирования, который не влияет на функцию, но сказывается на длительности пребывания молекулы в циркуляции. В молекуле имеется три цистеиновых остатка в положениях 58, 105 и 125, вследствие чего он способен к образованию различных внутри- и межмолекулярных дисульфидных связей [134]. Наибольшей биологической активностью обладает молекула IL-2, имеющая дисульфидную связь Cys58/Cys105 и свободную сульфгидрильную группу в положении 125. Приобретение молекулой рекомбинантного IL-2 третичной структуры, сопровождаемой образованием дисульфидного мостика Cys58/Cys105, приводит в переходу rIL-2 из восстановленной формы в окисленную и изменению его активности.

    Т-лимфоциты являются единственными клетками, которые способны экспрессировать ген IL-2 и его экспрессия строго контролируется антигенраспознающим комплексом Т-лимфоцитов (TCR) [Smith, 1980; Taniguchi et al., 1983; Meuer et al., 1984]. Экспрессия гена IL-2 происходит параллельно с активацией клетки, достигает максимума через 8-16 часов, когда клетка находится в фазе G1b и прекращается через сутки. IL-2 индуцирует пролиферацию клеток за счет эффекта преодоления «точки рестрикции» между фазами клеточного цикла G1a и G1b (главное препятствие для вступления лимфоцитов в митоз). Этот механизм был впервые описан Pardee A.B. у активированных фибробластов. Секреция IL-2 выявляется через 3-4 ч после стимуляции, достигает пика через 8-12 ч (раньше секреции других лимфокинов) и прекращается через 24 ч. In vivo синтез IL-2 достигает максимума через 1-3 сут. после иммунизации и сохраняется в течение 12 сут.

    Основными эндогенными продуцентами IL-2 являются активированные Th1 CD4+ лимфоциты (90% продукции эндогенного IL-2), а также цитотоксические СD8+ лимфоциты (10% продукции эндогенного IL-2) [140, 132].

    Рецепторы к IL-2. Высокоаффинный рецептор для IL-2 состоит из 3 цепей: легкая a-цепь (CD25), тяжелая b-цепь (CD122) и g-цепь (p64,CD132). a-цепь связывает лиганд, b- и g-цепи обеспечивают проведение сигнала. Сама по себе a-цепь способна связываться с IL-2 с низким сродством, что не обеспечивает поглощение (интернализацию) образуемого комплекса и включения ростового сигнала. Тяжелая b-цепь для IL-2, имеющаяся на мембране покоящихся Т-клеток, NK-клеток и моноцитов, ответственна за интернализацию комплекса цитокина и рецептора и передачу сигнала в клетку. g-цепь спонтанно экспрессируется на поверхности лимфоцитов, ее комбинация с b-цепью формирует рецептор промежуточной аффинности на NK- клетках [140, 132].

    Клетки-мишени для IL-2. ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней среди иммуннокомпетентных клеток. Основные из них — активированные Т- и В-лимфоциты и, NK-клетки, для которых он является фактором роста и дифференцировки (рис.1). IL-2 воздействует также на моноциты, несущие рецептор для IL-2 на своей поверхности, усиливая генерацию активных форм кислорода и перекисей.

    Рис.1 Клетки-мишени иммунной системы для ИЛ-2
    (по J. Theze, 1999 с изменениями А.М. Поповича)

    Т-лимфоциты. Главная роль IL-2 для активированных антигеном CD4+ и СD8+ лимфоцитов — это стимуляция их пролиферации. Воздействуя на Т-лимфоциты, IL-2 влияет на секрецию многих цитокинов и экспрессию соответствующих рецепторов (рис. 2). IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, усиливая выработку IFNg и др. IL-2 предохраняет активированные Т-клетки от апоптоза, препятствует развитию иммунологической толерантности и способен ее отменять. Оказывая аутокринное воздействие на Th1 клетки и паракринное на субпопуляцию Th2, IL-2 оказывает влияния на Th1/Th2 баланс. ИЛ-2 служит ростовым и дифференцировочным фактором для CD8+ лимфоцитов, стимулирует их цитотоксическую активность. После первичного иммунного ответа IL-2 способствует формированию популяции Т-клеток памяти [Ehlers and Smith, 1991].

    В-лимфоциты. Активированные В-лимфоциты экспрессируют высокоаффинный IL-2R и отвечают на IL-2. В противоположность Т-лимфоцитам, IL-2 не является для В-лимфоцитов необходимым фактором роста, но влияет на некоторые этапы транскрипции. IL-2 может повышать синтез IgM, IgG, IgA плазматическими клетками, в некоторых случаях позволяет обойти Ir-генный контроль антителообразования. Ответ В-лимфоцитов на IL-2 зависит от характера стимуляции. Например, ЛПС является мощным стимулятром, а IL-4, IL-5 и трансформирующий фактор роста не оказывают влияния на выбор изотипа антител.

    Рис. 2 Роль IL-2 в регуляции иммуного ответа

    NK-клетки. NK-клетки выполняют главную роль в защите организма от вирусов и опухолевых клеток. В большинстве случаев IL-2 при воздействии на NK-клетки увеличивает их цитотоксическую активность, расширяет спектр цитотоксического действия, но практически не влияет на их пролиферацию. Но отдельные NK-клетки, экспрессирующие высокоафинный IL-2R (LAK-клетки), в культуре мононуклеаров отвечают на стимуляцию IL-2 как повышением цитотоксичности, так и усилением пролиферации [126]. Этот механизм положен в основу т.н. ЛАК-терапии и TIL-терапии опухолей с помощью рекомбинантных препаратов IL-2.

    Моноциты. IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. IFN и липополисахарид стимулируют экспрессию высокоафинного IL-2R на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В результате стимуляции IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли ). Большая часть этих соединений является причиной побочных реакций у пациентов при лечении препаратами rIL-2. Поэтому для купирования этих нежелательных реакций при введении rIL-2 используются НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты).

    Нейтрофильные гранулоциты. IL-2 значительно повышает антимикотическую (противогрибковую) активность нейтрофилов за счет стимуляции у них продукции лактоферрина и TNF-a .

    Таким образом, интерлейкин-2 является плейотропным цитокином, относящимся к группе цитокинов-гемапоэтинов, имеет основное значение как ростовой фактор, оказывает влияние на неспецифическое (NK-клетки и моноциты) звено иммунитета и на специфический антигензависимый иммунный ответ, реализующийся через Т- и В-лимфоциты .

    Воздействие IL-2 на другие виды клеток. IL-2 повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

    IL-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей.

    Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу интегративных биологических систем: иммунной, эндокринной, нервной.

    Многогранность биологической активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному ее взаимодействию с другими системами организма.

    ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПИИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ
    ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2

    При оценке иммунодефицитов выработка тактики их коррекции должна учитывать не только сам факт недостаточности IL-2, но причины и факторы, влияющие на эндогенную его продукцию. Использование модели нокаута генов цитокинов и их рецепторов позволило конкретизировать механизмы регуляции иммунного ответа цитокинами, а также продемонстрировать плейотропный эффект их действия. В частности, недостаточность по гену IL-2 приводит к резкому снижению пролиферации Т-лимфоцитов, их досрочному апоптозу, развитию гемолитической анемии, хронического энтероколита, повышению уровня IgG1 и IgE. Мутация гена b-цепи рецептора для IL-2 приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, а удаление гена g-цепи, общей для рецепторов Т-ростовых факторов, обусловливает развитие тяжелого комбинированного иммунодефицита: развитие лимфопении, опустошение лимфоидных органов, в том числе, тимуса, блокада развития В-клеток, нарушение развития Т- и В-клеток. Очевидно, что те или иные нарушения, связанные с синтезом IL-2 или экпрессией его рецепторов, могут приводить к различным видам иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний.

    Вторичные иммунодефициты, возникающие при инфекционных и онкологических заболеваниях, при радиационном поражении, объединяет одна главная черта — недостаточность Т-клеточного звена иммунитета и эндогенной продукции IL-2. При инфекциях распространенный универсальный механизм повреждения иммунной системы — гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами патогенов с последующей массовой поликлональной гибелью активированных лимфоцитов на фоне полной неспособности элиминировать возбудителя (сепсис, СПИД, герпесвирусные инфекции). При онкологических заболеваниях — уход из-под иммунологического надзора, прогрессирование несостоятельности специфического иммунного ответа. При радиационном поражении — массовая гибель иммунокомпетентных клеток, нарушение миелопоэза, последующее развитие инфекций и онкозаболеваний вследствие нарушения специфического иммунного ответа. При перечисленных патологических процессах происходит нарушение нормальной деятельности цитокиновой регуляции иммунитета. Это приводит сначала к нарушению функции иммунокомпетентных клеток, а затем к их повреждению. Своевременное и грамотное вмешательство врача, владеющего цитокиновой и антицитокиновой терапией, может остановить иммунопатологический процесс и направить его в нужное русло.

    Иммунокорригирующие препараты на основе рекомбинантного IL-2 играют ключевую роль при лечении иммунопатологических процессов, связанных с инфекциями (бактериальными, вирусными), онкопатологией, воспалительными заболеваниями, а также аллергическими заболеваниями — в первую очередь там, где речь идет о воздействии на CD4+, NK клетки и регуляции Th1/Th2.

    На основании 8-летнего опыта применения Ронколейкина®, а также анализа современных научных литературных данных выделим главные особенности вторичных иммунодефицитов при некоторых заболеваниях и иммунотерапевтические механизмы рекомбинантного IL-2.

    СПИД. Прямое цитопатогенное действие ВИЧ на CD4+ лимфоциты, конкурентная блокада корецептора CD4 c растворимым белком ВИЧ gp120, суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз Т-лимфоцитов, комплекс gp120 c CD4 превращает их в мишень для ЦТЛ и АЗКЦТ, наблюдается ухудшение функции NK клеток и присоединение оппортунистических инфекций, усугубляющих иммунодефицит. Применение rIL-2 приводит к ликвидации эндогенного дефицита IL-2, подавлению экспрессии первичной рецепции ВИЧ на CD4+, лучшей выживаемости CD4+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток.

    Сепсис. Цитокиновый взрыв и поликлональная стимуляция бактериальными и эндогенными суперантигенами приводят к массовой поликлональной гибели лимфоцитов и длительному функциональному «иммунному параличу», что создает условия для усугубления иммунодефицита на фоне прогрессирования инфекции и полиорганной несостоятельности. Значительно снижается эндогенная продукция IL-2, гемапоэтинов, противовоспалительных цитокинов, иммуноглобулинов, уменьшается количество CD4+, CD8+, B-лимфоцитов, NК-клеток. Применение rIL-2 в стадии «иммунного паралича» приводит к ликвидации эндогенного дефицита IL-2, лучшей выживаемости CD4+ и CD8+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток, повышает синтез антител В-лимфоцитами.

    Гнойно-септические заболевания в хирургии. Нарушается функция антигенпрезентирующих клеток (макрофагов, моноцитов), регуляция антигенспецифического иммунного ответа (CD4+, CD8+), страдает продукция защитных иммуноглобулинов В-клетками, происходит избыточная продукция провоспалительных цитокинов. Применение rIL-2 позитивно воздействует на указанные иммунологические нарушения. Целесообразно сочетать иммунотерапию rIL-2 с антибактериальной терапией.

    Онкологические заболевания. Опухоль имеет собственные механизмы «ускользания» от иммунологического надзора организма и способна блокировать антигенспецифический иммунный ответ, переключать иммунный ответ, вызывать снижение эндогенного синтеза IL-2, функции NK-клеток. Применение rIL-2 позволяет преодолеть толерантность иммунной системы к опухоли, приводит к ликвидации эндогенного дефицита IL-2, активации NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает апоптоз иммунных клеток.

    Вирусные инфекции (гепатит, герпесвирусные инфекции). Прямое цитопатогенное действие вирусов на иммунокомпетентные клетки, суперантигены вирусов индуцируют поликлональную активацию лимфоцитов и усиливают их апоптоз, зараженные лимфоциты становятся мишенями для ЦТЛ, снижается эндогенная продукция IL-2, функция NK-клеток. Применение rIL-2 приводит к ликвидации эндогенного дефицита IL-2, лучшей выживаемости CD4+ лимфоцитов вследствие снижения апоптоза, увеличивает количество CD4+ за счет улучшения их пролиферации и дифференцировки, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK клеток. Необходимо проведение базисной противовирусной терапии.

    Хламидийная инфекция.При длительных рецидивирующих формах урогенитальной хламидийной инфекции неэффективность традиционной терапии определяется несколькими факторами: 1) нечувствительностью полиморфных форм хламидий к антибактериальной терапии, 2) несостоятельностью клеточного иммунного ответа из-за нарушения баланса Th1/Th2, 3) несостоятельностью гуморального иммунного ответа из-за изменчивости и структурных особенностей возбудителя, 4) высокой частотой развития аутоиммунных нарушений (синдром Рейтера). Большинство неспецифических иммуномодуляторов неэффективно из-за неспособности нормализовать баланс Th1/Th2 и преодолеть иммунологическую толерантность. Применение rIL-2 позволяет восстановить нормальную регуляцию иммунного ответа, преодолеть толерантность, способствует профилактике дальнейших аутоиммунных осложнений.

    Аллергические заболевания. Нарушен баланс Th1/Th2, снижена продукция гамма-интерферона, сопутствующие вирусные, грибковые, паразитарные и бактериальные инфекции усугубляют течение аллергии. Применение rIL-2 позволяет восстановить баланс Th1/Th2, продукцию гамма-интерферона, дифференцировку В-клеток и продукцию иммуноглобулинов.

    Применение Ронколейкина® в комплексной терапии инфекций, онкозаболеваний, экзогенных вторичных иммунодефицитов различной этиологии позволяет решить проблемы, которые не удается решить обычными средствами базисной терапии.

    Принципы назначения иммунотерапии рекомбинантными цитокинами:

  • Определение патогенетически обоснованных показаний и цели иммунотерапии (профилактика, стимуляция, заместительная терапия).
  • Оценка абсолютных и относительных противопоказаний к цитокиновой терапии, возможных побочных эффектов и реакций.
  • Составление программы цитокиновой терапии и ее лабораторного мониторинга. Корректировка базисной терапии в зависимости от плана цитокиновой терапии.
  • Оценка эффективности проведенной цитокиновой терапии.
    СПОСОБЫ ВВЕДЕНИЯ И ДОЗЫ
    Форма выпуска

    Лиофильно высушенный препарат расфасован в ампулы по 0,25 мг (250 000 МЕ), 0,5 мг (500 000 МЕ), 1 мг (1 000 000 МЕ) стерильно для инъекций.

    Парентеральные способы введения

    Содержимое ампулы растворяют в 2-3 миллилитрах изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций так, чтобы избежать пенообразования. Для этого ампулу по стенке медленно заполняют раствором натрия хлорида, после чего осторожно вращают или покачивают до полного растворения содержимого (2-3 мин.). Резкое встряхивание не допускается. Раствор препарата должен быть прозрачным, бесцветным, без посторонних включений.

    Внутривенное введение

    Раствор Ронколейкина® разбавляют в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида.

    С целью стабилизации препарата в раствор для инфузии возможно добавление человеческого сывороточного альбумина. На 400 мл раствора хлорида натрия необходимо 4-8 мл 10% раствора альбумина для инъекций. Концентрация альбумина в инфузионном растворе составляет 0,1-0,2%.

    Приготовленный таким образом раствор для инъекций вводят внутривенно капельно длительно в течение 4 — 6 часов со скоростью 1-2 мл/мин.

    Подкожное введение

    Препарат разводят в 2-3 мл воды для инъекций и вводят в 2-3 точки подкожно.

    Местное применение

    Помимо парентеральных способов введения, препарат используют местно: при онкологической патологии, осложнённой опухолевым плевритом, внутриплеврально,— для лечения синуситов — в виде инстилляций в околоносовые пазухи, для лечения хламидийной инфекции — в виде инстилляций в уретру, при поверхностном раке мочевого пузыря — в виде инстилляций в мочевой пузырь.

    Пероральный приём препарата

    Перорально препарат используют в процессе лечения иерсинеозов и острых диарейных кишечных инфекций у взрослых и детей. Для приёма внутрь содержимое ампул (от 500 000 до 2 500 000 МЕ) растворяют в 15-30 мл дистиллированной воды и принимают натощак.

    Использование в педиатрической практике

    Опыт применения Ронколейкина® у детей показал высокую эффективность препарата в дозах от 125 000 до 500 000 МЕ на введение при тех же показаниях, что и у взрослых.

    Побочное действие

    Побочных явлений при использовании препарата в рекомендуемых дозах не зарегистрировано. Опыт применения Ронколейкина® свидетельствует о его хорошей переносимости и отсутствии токсичности.

    Отмечаемый некоторыми пациентами кратковременный гриппоподобный синдром является следствием процесса активизации иммунной системы и не требует дополнительного лечения.

    Противопоказания

    Беременность; декомпенсированная сердечная, печёночная, почечная недостаточность; метастазы в головной мозг.

    Предостережения

    Возможна повышенная чувствительность к рекомбинантному IL-2 или прочим компонентам препарата.

    Применение Ронколейкина® при аутоиммунных заболеваниях требует контроля за иммунным статусом пациентов.

    Быстрое внутривенное введение препарата, сопровождаемое одномоментным созданием высокой концентрации в системном кровотоке, может сопровождаться явлениями сердечно-сосудистой недостаточности.

    Условия хранения

    Препарат в запаянных ампулах сохраняют при температуре от минус 40С до минус 100С в темноте (морозильная камера холодильника). Допускается транспортировка при температуре до 250С в течение 10 дней.

    ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ РОНКОЛЕЙКИНА ®
    ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

    Стратегия применения лекарственных средств при инфекционной патологии традиционно ориентирована на использование средств этиотропной терапии, однако в последнее время возникает понимание необходимости включения иммунокорректоров в комплексное лечение инфекционных больных (табл. 1) [55].

    Таблица 1
    ОБОСНОВАНИЕ НЕОБХОДИМОСТИ ВКЛЮЧЕНИЯ ИММУНОКОРРЕКТОРОВ
    В КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

    А. При инфекционном процессе возникают и усиливаются иммунные дисфункции.
    Б. Возможности этиотропной терапии ограничены:

    • появлением новых и трансформацией известных этиопатогенов,

    • формированием патогенных вирусно-бактериальных ассоциаций и устойчивых штаммов,

    • изменением соотношения между симбиотической и патогенной флорой,

    • возрастанием количества и выраженности осложнений этиотропной терапии,

    • возрастанием длительности и стоимости лечения.

    В. Частота встречаемости иммунологически компрометированных индивидуумов возрастает.

    Характер течения инфекционного процесса и его последствия определяются не только особенностями возбудителя и его вирулентностью, но и исходным состоянием систем иммунореактивности. При адекватном ответе и достаточных резервах систем иммунореактивности происходит полное освобождение макроорганизма от патогена и последующее выздоровление. Недостаточность систем иммунореактивности приводит либо к летальному исходу, либо формированию носительства или хронической инфекционной патологии. Вместе с тем персистирование инфекции способствует усугублению уже имеющегося иммунодефицитного состояния.

    Между инфекциями и иммунодефицитом существуют тесные двусторонние связи. Некоторые инфекционные агенты, инфицируя иммунокомпетентные клетки, приводят к нарушению их пролиферации, дифференцировки и функционированию. Часто иммунодефициты развиваются вследствие опосредованного повреждающего действия инфекционного агента на иммунорегуляцию специфического иммунного ответа, и, наконец, наиболее частыми клиническими проявлениями иммунодефицитов служат рецидивирующие, затяжные, тяжело протекающие инфекции.

    К основным механизмам иммунопатогенеза инфекционного синдрома можно отнести: прорыв защитных барьеров иммунитета, персистенцию патогена, регуляторную дезорганизацию иммунной системы и иммунодепрессию.

    Контакт патогена с макроорганизмом, приводящий к антигенной агрессии и последующей генерализации распространения микроорганизма, всегда начинается с адгезии микробов на клетках эпителия дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем, сопровождается их проникновением в субэпителиальное пространство и лимфатические узлы и завершается прорывом барьера лимфатических узлов.

    Дальнейшее прогрессирование инфекционного процесса определяется размножением инфекционных агентов вне клетки (многие бактерии, грибы) или внутриклеточно (вирусы, микобактерии, микоплазмы, спирохеты, листерии, риккетсии, хламидии, значительное число простейших). При внутриклеточной локализации патогена для него значительно возрастает вероятность уйти от защитных механизмов иммунитета, что может привести к формированию персистирующих вирусных и бактериальных инфекций, хронизации инфекционного процесса и в ряде случаев развитию аутоиммунных осложнений. Персистенция патогена возникает как вследствие биологических особенностей возбудителя, так и неадекватности иммунного ответа. К числу некоторых причин можно отнести следующие: высокая изменчивость патогена, незавершённость фагоцитоза возбудителя, снижение экспрессии MHC I на поверхности клеток, формирование иммунологической толерантности, существование перекрёстной реактивности антигенов микро- и макроорганизма, разрушение иммунокомпетентных клеток.

    При инфекционном процессе цитокиновая сеть резко активируется. Реализация механизмов естественной резистентности в месте внедрения патогена приводит к развитию местной воспалительной реакции. В случае неэффективности местной защиты происходит интенсивный выброс цитокинов на системном уровне, определяя развитие системного острофазового ответа. Несколько позднее включаются специфические факторы и механизмы иммунореактивности, в запуске и координации которых решающее значение также имеют цитокины, в частности IL-2. Многократно возрастает нагрузка на цитокиновую сеть, связанная с обеспечением адекватного гемопоэза и функций интегративных систем. Возникновение цитокинового дисбаланса, а также продукция патогенами токсинов и молекул, связывающих, ингибирующих или имитирующих активность отдельных цитокинов, приводит к регуляторной дезорганизации иммунной системы. Иммунный ответ направляется по неадекватному для защиты от патогена пути, что способствует прогрессированию инфекционного процесса.

    Иммунодепрессия, сопутствующая инфекционной патологии, имеет разную природу. Затрагивая механизмы неспецифической защиты, она проявляется эндотоксиновой толерантностью мононуклеаров, подавлением и незавершённостью фагоцитоза, значительной гибелью нейтрофилов через механизм апоптоза, снижением поликлональной активации лимфоцитов. Несостоятельность адаптивного иммунитета — клеточного и гуморального — возникает как следствие дисбаланса цитокиновой регуляции, так и в результате непосредственного воздействия патогена и его эндо- и экзотоксинов. Вследствие чего нарушаются процессы презентации антигена, адгезии и взаимодействия иммунокомпетентных клеток, развивается анергия Т- и В-лимфоцитов, наблюдается их массовая гибель за счёт апоптоза и непосредственного воздействия патогена, подавляется активность иммуноглобулинов и угнетается продукция регуляторных медиаторов, в том числе, интерлейкина-2.

    Динамика развития иммунной несостоятельности и соотношение гуморального и клеточного звеньев адаптивного иммунитета во многом определяются особенностями биологической организации патогена. При тяжёлых бактериальных инфекциях (менингит, дифтерия, пневмония, тиф, холера, сальмонеллёзы, псевдотуберкулёз) глубокая иммунодепрессия, сопровождаемая эндотоксикозом, развивается достаточно быстро и имеет много общего с иммунопатогенезом гнойно-септической патологии. При бактериальных инфекциях, протекающих с внутриклеточной локализацией (туберкулёз, бруцеллёз, лепра, иерсинеозы, хламидиоз), клеточный иммунодефицит нарастает постепенно по мере прогрессирования заболевания. При вирусных инфекциях (гепатит С, хантавирусная инфекция, ВИЧ-инфекция, герпес, цитомегаловирусная инфекция и др.) несостоятельность клеточного иммунитета проявляется в тесной связи с циклом развития вируса и зависит от степени его вариабельности, иммунологической толерантности и возможности перехода в латентное состояние.

    Рекомбинантный интерлейкин-2 способен включаться в модуляцию иммунореактивности на разных этапах инвазии патогеном (табл. 2) [50].

    На первой линии защиты (барьерный и мукозный иммунитет) возможности действия препарата, вероятно, ограничены активацией эффекторных функций NK-клеток и гамма-дельта лимфоцитов. Основные противоинфекционные эффекты препарата проявляются после проникновения возбудителей через повреждённые барьеры. Интерлейкин-2 особенно эффективен при лимфогенном и гематогенном распространении возбудителей инфекционных заболеваний. В этом случае практически каждый компонент иммунной системы является точкой приложения рекомбинантного интерлейкина-2. Его действие может быть прямым и опосредованным (табл. 2). Препарат работает на всех фазах противодействия инвазии этиопатогенов.

    Таблица 8
    Защитные механизмы иммунореактивности на стадиях формирования противоинфекционного ответа. иммунокорригирующие эффекты Ронколейкина®

    Стадия ответа

    Инфекция с внеклеточной локализацией этиопатогена

    Инфекция с внутриклеточной локализацией этиопатогена

    Вирусная инфекция

    Внедрение агента инвазии (первые часы)

    Фагоцитоз.
    Активация комплемента (альтернативный путь)

    Активация
    мононуклеарных фагоцитов

     

    Активация
    NK-клеток

     

    Фаза индукции иммунореактивности (1-3 сутки)

     

    Формирование очага местного воспаления. Выделение монокинов. Гуморальный иммуногенез

     

    Формирование очага местного воспаления.
    Т-независимая активация моноцитов /макрофагов.
    Выделение монокинов.
    Т-клеточный иммуногенез

     

    Интерфероны a и b.
    Активация интерферонами NK-клеток.
    Иммуногенез цитотоксических клеток  

    Фаза сформировавшегося иммунитета (3-4 недели)

     

    Образование антител классов IgM, затем IgG и IgA.
    Активация комплемента (классический путь)

     

    Иммунное воспаление
    Продукция IFN-g Th1-клетками.
    Активация моноцитов /макрофагов.
    Фагоцитоз активированными макрофагами

     

    Цитотоксические Т-лимфоциты. Армированные макрофаги

     

    Фаза формирования иммунной памяти

     

    Ускоренное образование высокоаффинных IgG-антител при повторном инфицировании

     

    Ускоренное образование IFN-g
    Активация макрофагов при повторном инфицировании

    Ускоренное образование цитотоксических Т-лимфоцитов при повторном инфицировании

    Дефицит эндогенного интерлейкина-2 приводит к нарушению специфического протективного иммунитета. Это сказывается, в первую очередь, на Т-клеточной системе иммунного ответа и опосредованно влияет на клетки и факторы естественной резистентности. Восстановление Т-клеточного пула и нормального функционирования системы иммунореактивности в этих условиях возможно только при проведении иммунотропной терапии экзогенным интерлейкином-2.

    Применяемый для восполнения иммунодефицита Ронколейкин® является не только эффективным средством иммунозаместительной терапии, но и оказывает различные индуктивные эффекты. Ронколейкин® способствует восстановлению расходуемых в борьбе с инфекцией клеток, активирует клональную пролиферацию Т- и В-лимфоцитов и предотвращает гибель мононуклеаров и нейтрофилов механизмом апоптоза. Препарат усиливает цитотоксичность специфических и натуральных киллеров, а также активированных моноцитов. Активизируются процессы переработки и представления антигенов моноцитами и тканевыми макрофагами. Плазматические клетки активнее секретируют иммуноглобулины всех изотипов. Увеличивается способность различных клеток к синтезу цитокинов, восстанавливается баланс цитокиновой регуляции, и ликвидируются субпопуляционные дисбалансы T- лимфоцитов. Введение Ронколейкина®, способствуя повышению продукции эндогенного IL-2, приводит к восстановлению адекватного иммунного ответа. В итоге резко возрастают возможности элиминации разнообразных патогенных микроорганизмов и соответственно вероятность положительного исхода заболевания.

    Ронколейкин® обладает многогранной биологической активностью, интегральный результат его действия — формирование адекватной иммунореактивности в условиях специфической активации; он не относится к ксенобиотикам, в силу чего не токсичен; являясь аналогом естественного компонента иммунорегуляции, легко встраивается в цепочку нормального иммунного ответа и характеризуется однозначным и контролируемым эффектом [ 22, 52-54, 56, 58, 59, 64 , 103]. Сочетание указанных характеристик делает применение Ронколейкина® в иммунотерапии инфекционных заболеваний обоснованным и целесообразным. Ронколейкин® универсален в качестве иммунокорректора, его эффективность не зависит от вида патогена, а определяется характером и степенью нарушения иммунореактивности [51, 57, 61, 62, 63, 65].

    Показанием к назначению Ронколейкина® при клинических проявлениях инфекционного синдрома является обнаружение иммунодефицита в клеточном компоненте иммунореактивности. Для решения вопроса о необходимости назначения препарата достаточно наличие хотя бы одного из перечисленных нарушений:

  • снижение общего количества лейкоцитов менее 4,5 х 109/ л,
  • снижение общего количества лимфоцитов менее 1,0 х 109/ л,
  • снижение общего количества CD4 лимфоцитов менее 500 в мкл.
  • Ронколейкин® назначают вместе со средствами антибактериальной и детоксикационной терапии, гиперэнергетическим питанием, иммуноглобулинами, анаболиками и антиоксидантами, а также со всеми необходимыми препаратами симптоматической терапии. Совместное применение с Ронколейкином® глюкокортикоидных гормонов более 1 мг/кг снижает его иммунокорригирующий эффект.

    Включение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексное лечение инфекционной патологии позволяет сдвинуть баланс в системе взаимоотношений между этиопатогеном и макроорганизмом в желательную для пациента сторону.

    СХЕМЫ ИММУНОТЕРАПИИ РОНКОЛЕЙКИНОМ®
    Туберкулёз. После проникновения микобактерий в организм человека первой линией защиты является фагоцитоз. При недостаточной переваривающей способности макрофагов МБТ могут сохраняться в них, в результате чего фагоциты — чаще альвеолярные и лёгочные макрофаги — оказываются переносчиками возбудителя в регионарные лимфатические узлы. Размножение МБТ в макрофагах приводит к их разрушению и выходу их них микобактерий. Клетки, способные к фагоцитозу, обеспечивают также диссеминирование и формирование очагов отсева. Воспалительный ответ обычно не выражен, что связывают со способностью микобактерий тормозить миграцию полиморфноядерных фагоцитов.

    Развивающаяся при прогрессировании туберкулёза вторичная иммунная недостаточность в большей степени затрагивает клеточное звено иммунитета. Постепенно нарастающий клеточный иммунодефицит, возможность персистирования возбудителя в фагоцитах и резистентность микобактерий к обычно применяемым лекарственным препаратам — ведущие факторы прогрессирования туберкулёзной инфекции и её хронизации.

    Состояние иммунитета больных прогрессирующим туберкулёзом лёгких характеризуется: — недостаточностью клеточного звена — уменьшением количества активных жизнеспособных Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), угнетение их пролиферативной и функциональной активности, склонность лимфоцитов к активационно-индуцированному апоптозу; — гиперфункцией гуморального звена — повышением количества CD20+ лимфоцитов, подъёмом уровня иммуноглобулинов M, G и A, а также высокими титрами противотуберкулёзных антител (ПТАТ).

    Туберкулёз в настоящее время относят к интерлейкин-зависимым иммунодефицитам с выраженными изменениями в цитокиновой сети и дисбалансом регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов [12, 28]. Наиболее отчётливо с характером течения инфекции связаны количественные изменения IL-2 и IL-4, определяющие продуктивность путей иммунной защиты [135]. Формирование высокого протективного иммунитета при туберкулёзе большинство авторов связывают с ответом Th1 (Т-хелперы 1-го типа), продуцирующих IFN-g и IL-2, а низкую сопротивляемость к инфекции с активностью Th2 (Т-хелперы 2-го типа), секретирующих IL-4. При активной прогрессирующей инфекции обнаружен высокий уровень продукции IL-4, снижение синтеза IL-2 стимулированными клетками, нарушение экспрессии рецептора к IL-2 у активированных лимфоцитов, снижение пролиферативного ответа лимфоцитов на IL-2.

    Возникающее угнетение субпопуляции лимфоцитов Th1 и стимуляция субпопуляции Th2 приводит к развитию неадекватного ответа иммунной системы на инфицирование МБТ с последующим развитием иммуносупрессии [28, 136]. Изменение соотношения между клеточной и гуморальной составляющими иммунитета является одним из основных признаков иммунопатогенеза туберкулёза. По мере распространения поражения лёгких прогрессивно ухудшаются показатели клеточного иммунитета, снижается функциональная активность лимфоцитов, возрастает дефицит продукции IL-2. Цель иммунотерапии Ронколейкином® при прогрессирующем туберкулёзе лёгких состоит в иммунокоррекции указанных нарушений иммунитета и реставрации компонентов систем иммунореактивности.

    Иммунотерапию Ронколейкином® у туберкулёзных больных применяют в схемах комплексного лечения с использованием специфической полихимиотерапии препаратами, к которым чувствителен возбудитель.

    При фиброзно-кавернозном туберкулёзе лёгких (ФКТ) исходная недостаточность клеточного иммунитета больных усугубляется операцией, что повышает риск развития послеоперационных специфических инфекционных плевролёгочных осложнений. В связи с этим большое внимание уделяется предоперационной подготовке больных ФКТ. Ронколейкин® применяют для повышения эффективности хирургического лечения. Продолжительность предоперационной подготовки составляет 6-8 недель. Иммунотерапию Ронколейкином® проводят на фоне интенсивной полихимиотерапии 4-5 специфическими препаратами в соответствии с лекарственной чувствительностью МБТ [3, 11 , 19, 25, 26, 28, 42, 104, 142].

    Схема коррекции иммунной недостаточности Ронколейкином® включает:
    — при одностороннем фиброзно-кавернозном туберкулёзе лёгких — три внутривенных введения Ронколейкина® по 1,0 мг через 48 часов (стандартная схема);
    — при распространенном двустороннем фиброзно-кавернозном туберкулёзе легких — семь внутривенных введений Ронколейкина® по 1,0 мг: в первую неделю — по 1,0 мг через 48 часов трёхкратно, далее — по 1,0 мг два раза в неделю в течение двух недель (пролонгированная схема).

    Необходимое условие для проявления положительного эффекта иммунотерапии Ронколейкином®: дефицит массы тела больного не должен превышать 30 %.

    Комплексное, динамическое, клинико-иммунологическое обследование и лечение 107 больных ФКТ проведено в НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ (Санкт-Петербург). Исследования клинической эффективности Ронколейкина включали: нерандомизированное с историческим контролем [ 1, 24, 43, 45], нерандомизированное с одновременным контролем [2, 4, 11 , 14, 19, 26] и рандомизированное плацебо-контролируемое с использованием двойного слепого метода [13]. Основным условием включения больных в исследования было наличие некупируемого клинико-рентгенологического прогрессирования ФКТ на фоне проводимой многомесячной полихимиотерапии при наличии массивного бактериовыделения, множественной лекарственной устойчивости МБТ, иммунологических признаков дисбаланса или недостаточности иммунитета. Иммунологическое обследование больных проводили до и после лечения и спустя 4-5 недель после завершения курса Ронколейкина® .

    Включение Ронколейкина® в комплексное лечение больных ФКТ способствует восстановлению клеточного звена иммунитета [19, 27, 28, 43-45]. Происходит повышение количества зрелых Т-лимфоцитов (78,9 % против 54,5 % в контроле), Т-хелперов (94,1 % против 54,4 % в контроле), цитотоксических клеток (73,7 % против 54,5 % в контроле), активированных Т-лимфоцитов — HLA-DR+ (86,6 % против 44,4 % в контроле), натуральных киллеров (80,0 % против 62,5 % в контроле). В результате иммунокоррекции возрастает абсолютное количество рецепторов к IL-2 — CD25 (78,6 % против 66,6 % в контроле), нормализуется регуляторный индекс CD4+/CD8+ (64,7 % против 27,3 % в контроле), снижается уровень экспрессии рецепторов апоптоза (80,0 % против 0% в контроле) [28].

    Динамика показателей гуморального иммунитета в результате иммунокоррекции Ронколейкином®, проявляется снижением уровней IgA, IgG, ЦИК, что указывает на уменьшение активности воспалительного процесса в лёгких.

    Восстановление иммунного статуса больных ФКТ — необходимое условие для достижения положительного клинического эффекта. У больных с положительной предоперационной иммунологической динамикой (CD3 55 %; CD4/CD8 1,5; РБТЛ на ФГА 50 %; IL-2 ФГА 10 у.е. — нормализация трёх показателей и более) относительная стабилизация специфического процесса отмечена в половине случаев (контроль — 0 %) [28]. Включение Ронколейкина® в комплексную предоперационную подготовку больных прогрессирующим ФКТ лёгких способствует прекращению бактериовыделения: абацилировано 73 % больных, получавших Ронколейкин®, и 40 % — плацебо [13]. Параллельно наблюдается положительная рентгенологическая динамика: закрытие полостей распада, рассасывание инфильтратов наблюдали у 80 %, получавших Ронколейкин®, и у 33 % — плацебо. Одновременно с прекращением бактериовыделения и положительной рентгенологической динамикой снижается уровень туберкулёзной интоксикации (исчезновение симптомов интоксикации у 44 % больных, уменьшение — у 36 %) и нормализуется клиническая картина заболевания. Иммунокоррекция Ронколейкином®, улучшая результаты предоперационной подготовки, нивелирует отрицательное влияние операции на иммунитет и тем самым способствует уменьшению частоты возникновения послеоперационных плевролёгочных осложнений. При одностороннем ФКТ частота послеоперационных осложнений (после применения стандартной схемы лечения) составила 13,0 % (в контроле — 46,7 %). Применение пролонгированной схемы лечения при двустороннем ФКТ обеспечивает снижение частоты послеоперационных осложнений до 18,2 % против 52, 4 % в контроле [11 , 12, 28]. Общая послеоперационная летальность после лечения Ронколейкином® снизилась до 12,8 %, соответственно в контроле она составила 42,8 % [
    11 , 12, 28].

    Проведённые исследования показали, что применение Ронколейкина® позволяет существенно повысить эффективность хирургического лечения.

    При прогрессирующем инфильтративном туберкулёзе лёгких (ИТ) в фазе распада и обсеменения Ронколейкин® применяют при наличии преимущественно экссудативно-некротического характера тканевой реакции в лёгких и лекарственной устойчивости штаммов МБТ [4, 28, 38-40, 97].

    Схема коррекции иммунной недостаточности Ронколейкином® включает три внутривенных введения препарата по 0,5 мг через 48 часов.

    Ронколейкин® назначают на фоне применения специфической интенсивной полихимиотерапии 4-6 противотуберкулёзными препаратами, подобранных в соответствии со спектром лекарственной чувствительности МБТ, и использования антибиотиков, обладающих противотуберкулезной активностью или потенцирующих действие туберкулостатиков (фторхинолоны, макролиды, цефалоспорины), а также соответствующей симптоматической терапии.

    Клинико-иммунологическое изучение эффективности иммунокоррекции Ронколейкином® при лечении инфильтративного туберкулёза (ИТ) лёгких проведено в НИИ фтизиопульмонологии Минздрава РФ (Санкт-Петербург) на 44 больных ИТ: Ронколейкин® назначали 29 пациентам на фоне специфической полихимиотерапии, 15 пациентов составили контрольную группу (лечение включало только химиотерапию) .

    Комплексная терапия с включением Ронколейкина® способствовала исчезновению симптомов интоксикации, нормализации СОЭ, прекращению бактеривыделения, закрытию полостей распада, снижению доли пациентов с лейкоцитозом и лимфопенией. Комплексная оценка клинической эффективности иммунокоррекции Ронколейкином® показала, что к третьему месяцу после применения препарата «значительное улучшение» и «улучшение» наблюдается у 69,3 % при отсутствии случаев прогрессирования процесса, аналогичные показатели для контрольной группы — 33,3 % и 13,3 % (прогрессирование процесса). К шестому месяцу эта тенденция сохраняется.

    Параллельно с улучшением результатов лечения больных ИТ по показателям прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада наблюдается положительная динамика иммунологических показателей. Комплексная терапия с включением Ронколейкина® способствует повышению количества зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических клеток, содержанию активационных маркёров CD25+, HLADR+, функциональной активности Т-лимфоцитов, нормализации регуляторного индекса CD4/CD8, нарастанию уровня индуцированной продукции IL-2.

    Иммунотерапия Ронколейкином ®повышает эффективность функционирования элементов и механизмов как естественной резистентности, так и антигенспецифического иммунитета, что в совокупности обеспечивает более быструю элиминацию этиопатогенов, предотвращает углубление иммунных дисфункций и развитие тяжелой вторичной иммунной недостаточности [50, 58, 75].

    В современных условиях ухудшения эпидемиологической обстановки в России по туберкулёзу при неэффективности стандартных режимов лечения, множественной лекарственной устойчивости МБТ и иммунодефиците резко возрастает потребность в проведении иммунокорригирующей терапии. Пятилетний опыт лечения больных позволяет включить Ронколейкин® , наряду со средствами полихимииотерапии, в число препаратов, необходимых для комплексного лечения больных прогрессирующим туберкулёзом лёгких. Применение Ронколейкина®меняет клиническое течение болезни, способствует прекращению бактериовыделения и закрытию полостей распада. У наиболее тяжёлого контингента больных ФКТ введение Ронколейкина® в предоперационную подготовку является эффективным средством продления жизни.

    Острые кишечные диарейные инфекции. В комплексном лечении данной формы инфекционной патологии Ронколейкин® применяют как средство дополнительной иммунотерапии. Имеется опыт применения препарата у взрослых и детей в возрасте от 2-х месяцев до 15 лет при диагнозах: сальмонеллёз, энтеропатогенный эшерихиоз, шигеллёз, дизентерия Флекснера и Зонне, стафилококковый энтероколит и энтероколит неустановленной этиологии [ 8, 75, 78, 116]. Ронколейкин® назначают однократно перорально в первые часы поступления в отделение: взрослым — по 2,5 мг, детям до 7 лет — по 1,0 мг, детям старше 7 лет — по 2,0 мг. Одновременно проводят соответствующую антибактериальную, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. В качестве критериев эффективности проводимой терапии использованы следующие показатели: длительность гемоколита, динамика копроцитограммы, динамика клинического анализа крови, длительность бактериовыделения и продолжительность койко-дня. Эффект Ронколейкина® наблюдали уже в первые сутки: улучшение общего самочувствия, снижение интенсивности болей, уменьшение объёма стула и проявлений метеоризма. У большинства больных кратность стула уменьшалась через 24-36 часов. Кроме того, при использовании препарата существенно сокращались длительность интоксикации и лихорадки, гемоколита и бактериовыделения. Например, длительность гемоколита у детей, больных дизентерией Флекснера, при введении Ронколейкина® в комплексную терапию снизилась до 4,3 сут. по сравнению с контролем — 9,6 сут. [75, 78] В клиническом анализе крови наблюдали исчезновение лейкоцитоза и нейтрофилёза. При лечении детей, больных острыми кишечными инфекциями, средний койко-день укорачивается на 11,2 % [ 8, 116].

    Ронколейкин® хорошо переносится взрослыми и детьми, не вызывает токсических и аллергических реакций даже в условиях массированного воспаления слизистых, сопутствующего острым гастроентероколитам инфекционной этиологии. Сокращение сроков гемоколита и бактериовыделения при использовании Ронколейкина® предотвращает хронизацию процесса и переводит заболевание в более лёгкую клиническую форму.

    Псевдотуберкулёз. Возбудитель Yersinia pseudotuberculosis может существовать как вне клетки, так и внутри неё, сохраняя жизнеспособность в фагоцитирующих клетках, воспалительных гранулёмах, циркулирующих иммунных комплексах. Из-за незавершённости фагоцитоза в нейтрофилах жизнеспособные бактерии могут высвобождаться из них во внеклеточное пространство, что способствует диссеминации инфекции и генерализации процесса. В силу двойной локализации бактерий иммунный ответ осуществляется с участием обеих форм иммунной защиты — клеточной и гуморальной, баланс между которыми меняется в зависимости от клинической формы заболевания. По мере генерализации процесса и формирования затяжных, рецидивирующих и хронических вариантов заболевания становится очевидным дисбаланс цитокиновой регуляции и недостаточность клеточного звена иммунореактивности, при рецидивирующем течении пседотуберкулёза также наблюдают низкий антительный ответ к иммунодоминантному белку наружной клеточной мембраны Y. pseudotuberculosis [9, 16, 31, 115]. У большинства больных в периферической крови выявляется относительная и абсолютная лимфопения за счёт снижения Т-лимфоцитов: уменьшение CD4+ наблюдали у 70-80 % больных (в зависимости от возрастной группы), и снижение CD8+ лимфоцитов отмечено у 70 % пациентов [113]. Нарастает готовность лимфоцитов как к индуцированному, так и спонтанному апоптозу [16, 31, 113]. Одна из причин фагоцитарного иммунодефицита обусловлена функциональным дисбалансом системы цитокинов. Цитокиновый дисбаланс проявляется недостаточностью синтеза интерферона-g (главного активатора макрофагов), интерлейкина-2 и резкому нарастанию уровня интерлейкина-4 в крови [9, 16, 31, 113]. В силу патогенетической обоснованности применения Ронколейкина®, а также недостаточной эффективности разработанных схем антибактериальной терапии препарат применяют в комплексном лечении псевдотуберкулёза для повышения эффективности лечения и купирования хронизации и рецидивов заболевания.

    У взрослых Ронколейкин® применяли в дополнение к стандартной этиотропной терапии левомицитином по схеме: 2,5 мг внутрь 2-х или 3-х кратно (1, 3 или 1, 3, 14 день заболевания). В опытной группе (34 пациента) по сравнению с группой сравнения (53 пациента) наблюдали более раннее исчезновение синдромов капюшона и экзантемы. Быстрее проходили клинические проявления мезаденита, нормализовались размеры печени и селезёнки. У пациентов, получавших Ронколейкин®, не отмечено ни одного случая рецидива заболевания [75].

    Схема коррекции иммунной недостаточности Ронколейкином® у детей, больных затяжным рецидивирующим псевдотуберкулёзом (от 1 до 5 рецидивов), включает 2 внутривенных капельных введения с интервалом 48-72 часа: детям до 7 лет — по 0,25 мг, старше 7 лет — по 0,5 мг. Ронколейкин® включают в комплексную терапию, в среднем, на 3-4-ый день от начала рецидива. Сравнение опытной (36 детей) и контрольной (30 детей) групп детей, сопоставимых по возрасту, полу, формам и тяжести заболевания, показало достоверное сокращение длительности рецидивов: синдромов гепатоспленомегалии, узловатой эритемы (р 0,001), интоксикации, лихорадки (р 0,01), гастроэнтерита, артралгии и экзантемы (р 0,05). Контрольные иммунограммы свидетельствуют о нормализации исходно сниженных показателей абсолютного количества лимфоцитов (р 0,01), CD4+, CD8+, B-лимфоцитов, HLA II (р 0,01), IL-2 и IFN- (р 0,001). Наблюдение в течение одного года за реконвалесцентами, получавшими иммунотерапию Ронколейкином®, подтвердило их выздоровление в 100 % случаев в отличие от контрольной группы (20 % рецидивов) [5 , 6-7, 10, 113-115, 123].

    Полученные результаты позволяют рекомендовать включение Ронколейкина® в комплексную терапию детей с затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулёза для достижения быстрого клинико-лабораторного выздоровления и профилактики повторных рецидивов.

    Хламидийная и микоплазменная инфекции. Трудности лечения микоплазменных и хламидийных инфекций связано с тем, что, как правило, их развитие происходит на фоне снижения антиинфекционной резистентности организма, обусловленного угнетением иммунитета. При этом микоплазмы и хламидии на разных стадиях развития располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно, что требует для их элиминации участия гуморальных и клеточных механизмов иммунитета. Большинство антимикробных средств действуют преимущественно на внеклеточную форму возбудителя. В этой ситуации создаются условия для персистенции возбудителя, диссеминации его в организме, хронизации процесса, формирования осложнений. Кроме того, применение антимикробных средств без иммунокорригирующей терапии у многих больных приводит к временному подавлению возбудителей; на фоне такой терапии происходит сохранение и даже усугубление иммунологических расстройств, что повышает риск рецидива заболеваний.

    Иммунотерапию Ронколейкином® проводят одновременно с базисной антибактериальной терапией в течение 20 дней [15, 17, 22, 46, 48, 71, 74-77, 87-91, 112]. Обычно применяют две альтернативные схемы:
    1-ая схема: 5 внутривенных инфузий по 0,5 мг через трое суток;
    2-ая схема: 10 подкожных инъекций Ронколейкина® по 0,25 мг через сутки в сочетании с местным введением препарата.

    При урогенитальных хламидиозах местное введение препарата включает:
    а) ежедневные инстилляции в уретру по 0,05 мг (50 000 МЕ),
    б) при наличии противопоказаний для проведения инстилляций — ежедневное ректальное введение препарата в виде свечей по 0,01 мг (10 000 МЕ) [74, 75].

    При респираторных хламидиозах при подкожном введении дополнительно можно вводить Ронколейкин® ингаляционно в виде ультразвуковых мелкодисперсных аэрозолей ежедневно в течение 10 дней по 0,05 мг (50 000 МЕ) [90].

    Положительный клинический эффект проявляется сокращением на 5-6 суток сроков санации от хламидий, купированием воспаления в урологических очагах быстрее на 3-4 суток и уменьшением в 1,5-2 раза числа отдалённых рецидивов [22, 74, 75, 90], наблюдается нормализация большинства иммунологических параметров [74, 75].

    При хроническом урогенитальном хламидиозе и генерализованных формах хламидийной инфекции более отчётливый клинический эффект наблюдали при сочетанном применении Беталейкина и Ронколейкина® [87, 88, 90-92, 94].

    Эффективность иммунотерапии Ронколейкином® был оценена при лечении 60 больных микоплазменной и хламидийной пневмониями (Чувашская Республика, г. Чебоксары), для которых характерна депрессия Т-клеточного звена иммунитета и компенсаторная активация гуморального звена [ 79 ]. Использована следующая схема иммунотерапии: 2 внутривенных введения по 0,5 мг с интервалом 72 часа при одновременной стандартной этиотропной, дезинтоксикационной, антиоксидантной и симптоматической терапией. Показано, что включение Ронколейкина® в комплексное лечение указанного контингента больных приводит к повышению исходно сниженных показателей клеточного звена иммунитета, стабилизации гуморального иммунитета. Чёткий иммунологический эффект сочетается с более выраженным клиническим эффектом, проявляющемся сокращением сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии, в среднем, на 3 койко-дня, уменьшением проявлений дыхательной недостаточности и интоксикационных симптомов уже через 1-3 суток после начала лечения, сокращением лихорадочного периода в два раза, чёткой положительной рентгенологической динамикой к 12 дню лечения у 86,7 % больных; значительным уменьшением вероятности развития рецидивов и хронизации процесса [79 ].

    Сочетанное применение Ронколейкина® и традиционной антибактериальной терапии позволяет добиться максимального клинического эффекта при лечении больных с различными проявлениями хламидийной и микоплазменной инфекции.

    Хронический гепатит С. Обоснованием применения Ронколейкина® являются следующие особенности иммунопатогенеза вирусного гепатита С (ВГС):

  • снижение численности популяций CD3- и CD4-лимфоцитов;
  • девиация иммунного ответа по Т-хелперному 2 типу;
  • дисбаланс цитокинового звена иммунитета в сторону повышения индукции провоспалительных цитокинов (TNF-a , IL-1 , L-4) наряду со снижением индуцированной продукции IL-2.

    IL-2, являясь регуляторным цитокином, способствующим пролиферации и дифференцировке Т-хелперов по 1 типу и регулирующий продукцию противо- и провоспалительных цитокинов, уменьшает выработку TNF-a и IL-1b , которые активируют звездчатые клетки печени, участвующие в процессах фиброгенеза, способствующие жировой инфильтрации печени и подавляющие регенерацию печеночной ткани.

    Дополнительным аргументом в пользу назначения больным хроническим гепатитом С (ХГС) Ронколейкина® является тот факт, что у пациентов, впоследствии ответивших на лечение препаратами интерферонов (IFN), введение IFN- 2b вызывает кратковременное повышение сывороточной концентрации IL-2.

    В России в 1998 году впервые у взрослых начали применять Ронколейкин® в терапии больных хроническим гепатитом С (ХГС) сотрудники кафедры инфекционных болезней Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПбГПМА) [23, 32-37, 111, 143]. К настоящему моменту, кроме Санкт-Петербурга (СПбГПМА и ВМедА им. С.М. Кирова) [ 20, 30 ] накоплен опыт применения препарата в разных городах России и стран СНГ: Петрозаводск [ 124 , 125], Владивосток [ 41 , 105, 106-110], Волгоград [86], Минск [ 80, 81, 82 , 99, 128], Омск [131], Алматы [70, 72, 73].

    В режиме монотерапии Ронколейкин® применяют по двум схемам лечения:
    1 — внутривенное введение Ронколейкина® по 0,5 мг 2-3 раза в неделю в течение 8 недель; всего16-24 введения (Санкт-Петербург, Владивосток, Минск) [ 30 , 32-37, 41 , 105, 106-110, 128, 131];
    2 — внутривенное введение Ронколейкина® по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение первых двух недель и дальнейшее подкожное введение по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение оставшихся 6 недель; всего 24 введения (Петрозаводск) [ 124 , 125].

    В настоящее время наибольшее число данных в изучении целесообразности и эффективности лечения больных ХГС препаратом Ронколейкин®, а также его переносимости получено при использовании режима монотерапии.

    Cхема комбинированной терапии: Ронколейкин® назначают в процессе лечения препаратами IFN-a внутривенно по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение 8 недель; всего16 введений (Минск) [ 80, 81, 82 ].

    Схема комбинированного применения Ронколейкина® в сочетании с препаратами IFN-g впервые предложена и патогенетически обоснована для лечения больных ХГС, имеющих низкую биохимическую и гистологическую активность процесса, а также при наличии иммунодефицита, регистрируемого до терапии IFN-g или в её процессе [ 80, 81, 82 ].

    Результаты терапии оценивали по общепринятым критериям достижения стабильной первичной ремиссии (в течение 6 месяцев) и длительной ремиссии (в течение 1 года) на основании изучения динамики стандартных показателей: биохимических (АлАТ) и вирусологических (исчезновения маркеров репликации — негативации ПЦР). Учитывая иммуномодулирующее действие Ронколейкина®, дополнительно оценивали динамику иммунологических показателей в сыворотке крови.

    Опыт применения Ронколейкина® в режиме монотерапии по схеме 1 показал, что первичная полная ремиссия наблюдается у 40% (Педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург) и 60% больных (Владивостокский государственный медицинский университет), длительная полная ремиссия — у 80% (Педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург) и у 90% больных (Владивостокский государственный медицинский университет).

    В режиме монотерапии по схеме 2 первичная полная ремиссия наблюдается у 45% больных, длительная полная ремиссия — у 73% (Карельская ассоциация врачей-инфекционистов, Петрозаводск).

    Среди больных ХГС, не ответивших на монотерапию Ронколейкином®, преобладали пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1b (Карельская ассоциация врачей-инфекционистов, Петрозаводск).

    При комбинированной терапии Ронколейкином® в сочетании с препаратами IFN-a у пациентов с низкой биохимической и гистологической активностью процесса первичная полная ремиссия наблюдается у 42 % (22 % — в группе больных, получавших монотерапию IFN-a ), частичный ответ — у 23 % (25 % — в группе больных, получавших монотерапию IFN-a ).

    Накопленный опыт этиотропной противовирусной терапии гемоконтактных гепатитов показал, что ее эффективность зависит от ряда параметров: генотипа вируса, давности заболевания, наличия холестаза и фиброзных изменений в печени, исходного уровня гиперферментемии (активности процесса), сопутствующих заболеваний, возраста и пола больных. Эффективность этиотропной терапии, как правило, выше у детей и лиц молодого возраста, у женщин, при отсутствии сопутствующих заболеваний. К настоящему моменту можно привести следующую характеристику пролеченных пациентов в различных медицинских центрах:
    Санкт-Петербург (СПБГПМА): 32 больных в возрасте от 20 до 30 лет, предположительная давность заболевания от 1,5-2 лет до 5-6 лет, исходный уровень АлАТ — 2-9 норм, пролечены по схеме 1;
    Владивосток: 41 человек в возрасте от 17 до 43 лет (преобладают мужчины в возрасте от 19 до 43 лет), предположительная давность заболевания от 6 до 120 месяцев, пролечены по схеме 1;
    Петрозаводск: 32 больных (6 мужчин и 26 женщин), средний возраст — 26,5±2,12 лет, предположительная давность заболевания — 1-5 лет. Генотип HCV 1b выявлен у 40% больных. Исходный уровень АлАТ — 2,6 нормы, пролечены по схеме 2;
    Санкт-Петербург (ВМедА): 19 больных (мужчины — 84%, женщины — 16%) в возрасте от 28,6±1,9 лет, предположительная давность заболевания от 1,5-2 лет до 5-6 лет, исходный уровень АлАТ — 1,5-5 норм. Генотип HCV 1b выявлен у 32% больных, у 21% — микст-гепатит (3а+1b), пролечены по схеме 1;
    Минск: 26 больных, средний возраст — 30,8 1,2 лет, предположительная давность заболевания — от 2 до 10 лет, минимальное повышение уровня АлАТ — от 1 до 3 норм, пролечены по комбинированной схеме.

    Результаты цитокиновой терапии, аналогично другим принятым схемам лечения, значительно улучшаются при обследовании в более поздние сроки: через год после проведения терапии Ронколейкином® число пациентов с нормализовавшимися показателями АлАТ и негативацией ПЦР во всех исследованиях почти в два раза превышает результаты, полученные после ее окончания. Временное повышение АлАТ в ходе лечения, а также длительное сохранение биохимической активности у ряда пациентов после терапии rIL-2 может быть связано с наличием иммунного цитолиза инфицированных клеток. Аналогично при интерферонотерапии повышение АлАТ вследствие иммунного цитолиза является показателем её эффективности. После терапии Ронколейкином® наблюдается снижение вирусологической нагрузки по результатам тестирования сыворотки и определения РНК в моноцитах. По данным количественной ПЦР (ВМедА, Санкт-Петербург) в ходе 6-месячного наблюдения за больными отмечено, что при отсутствии РНК в сыворотке у 30 % (у 3 из 10 больных) исчезновение РНК ВГС из моноцитов крови наблюдали у 60 % пациентов, а частичный ответ (36% больных) характеризовал снижению вирусной нагрузки не менее, чем в 2300 раз (1000 экв. генома в мл). Полное отсутствие эффекта лечения наблюдали у лиц с генотипом HCV 1b (Карельская ассоциация врачей-инфекционистов, Петрозаводск).

    В процессе лечения Ронколейкином® происходит улучшение гистологической картины печени. Лечение Ронколейкином® сопровождается активацией исходно сниженного клеточного звена иммунитета и модулирующим воздействием на гуморальное звено. Следует отметить хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных побочных эффектов. Кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр на фоне его введения отмечалось у 14% пациентов.

    Изучение клинической эффективности Ронколейкина® в комплексной терапии вирусных гепатитов гемоконтактной группы у детей изучено в период с 2000 по 2003 г.г. на базе Детской инфекционной больницы № 3 Санкт-Петербурга. Ронколейкин® вводили внутривенно капельно медленно в течение 4-6 часов) в дозе 0,5 мг два раза в неделю в течение двух месяцев (16 введений). Препарат растворяли в 200 мл физиологического раствора с добавлением альбумина (4 мл 10 % раствора). После окончания терапии первичная биохимическая ремиссия отмечалась у 90 % детей, первичная негативация ПЦР — у 86, 6 % [117, 119 , 120, 122]. При лечении микст-гепатитов у детей препарат применяли вместе с противовирусными средствами [117, 118, 121, 127].

    Накопленный опыт позволил определить принципы терапии Ронколейкином®:
    — возможность применению у больных с противопоказаниями к терапии интерферонами;
    — возможность применения у больных с отсутствием и минимальной активностью хронического гепатита;
    — возможность сочетания с препаратами интерферона и его индукторов, преодоление развивающейся к ним резистентности;
    — хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных эффектов.

    Полученные результаты демонстрируют перспективность цитокинотерапии хронического гепатита С.

    ВИЧ-инфекция. Показанием к назначению Ронколейкина® у ВИЧ-инфицированных являются [60, 95 , 96]:
    — появление у пациентов с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции клинических или лабораторных проявлений вторичного клеточного иммунодефицита (появление оппортунистических инфекций, увеличение частоты простудных заболеваний верхних дыхательных путей (ОРЗ, ОРВИ) или обострений опоясывающего герпеса более 4 раз в год, появление частых грибковых, бактериальных или вирусных поражений кожи или слизистых, снижение содержания CD4+ лимфоцитов в крови ниже 500 в мкл, снижение соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов менее 0.5);
    — начало проведения антиретровирусной терапии;
    — наличие у ВИЧ-инфицированных в качестве сопутствующих заболеваний вирусных гепатитов «В» и «С», онкозаболеваний;
    — перед проведением плановых оперативных вмешательств у ВИЧ-инфицированных.

    Ронколейкин® применяют в зависимости от состояния иммунитета больных, препарат вводят капельно внутривенно либо подкожно в течение года. Рекомендуемые схемы иммунотерапии Ронколейкином® [95 ]:
    — при содержании в периферической крови CD4+ лимфоцитов более 300 в мкл Ронколейкин® назначают по 0,5 мг 1 раз в день или по 0,25 мг 2 раза в день в течение 5 дней ежедневно каждые 8 недель (курсовая доза — 2,5 мг);
    — при содержании в периферической крови CD4+ лимфоцитов более 299 в мкл Ронколейкин® назначают по 1 мг 1 раз в день или по 0,5 мг 2 раза в день в течение 5 дней ежедневно каждые 8 недель (курсовая доза — 5,0 мг).

    Для удобства пациента возможно введение препарата с интервалом через день, курсовые дозы не меняются. Рекомендуется применять лечение Ронколейкином® на фоне проведения антиретровирусной терапии.

    Противопоказаниями к проведению иммунотерапии Ронколейкином®у ВИЧ-инфицированных пациентов являются: терминальная стадия заболевания, абсолютное содержание CD4+ лимфоцитов ниже 50 в мкл периферической крови пациента, панкреатит длительностью более 3 месяцев, отек легких, острая и хроническая сердечная, почечная, полиорганная недостаточность, дыхательная недостаточность, требующая искусственной вентиляции легких, ДВС синдром, инфаркт миокарда, метастазы в головной мозг при онкологических заболеваниях, аллергия к дрожжам, беременность, индивидуальная непереносимость препарата.

    Пилотные исследования иммунотерапии Ронколейкином® пациентам с ВИЧ-инфекцией проведены в Череповецком городском центре по профилактике и борьбе со СПИДом. В исследовании участвовало 47 пациентов с ВИЧ-инфекцией на разных стадиях заболевания (2А-3Б по классификации В.В. Покровского) с давностью заболевания от 6 месяцев до 4 лет. Диагноз ВИЧ-инфекции подтвержден лабораторными исследованиями крови: полный иммунный блот ко всем белкам ВИЧ, присутствие РНК ВИЧ-1.

    По данным этих исследований все пациенты хорошо переносят терапию Ронколейкином® и субъективно отмечают улучшение своего состояния. За период лечения Ронколейкином® (в том числе между курсами лечения) у пациентов отмечено уменьшение частоты рецидивов оппортунистических инфекций, а также сезонных простудных заболеваний верхних дыхательных путей. Пациенты, получавшие антиретровирусную терапию параллельно с иммунотерапией Ронколейкином®,отмечают лучшую переносимость противовирусных препаратов, у них реже наблюдается астеновегетативный и депрессивный синдромы, диспепсические нарушения.

    Практически у всех пациентов после первого курса иммунотерапии Ронколейкином® происходило увеличение абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в 1.5-2 раза по сравнению с исходным уровнем. Также по данным иммунологического обследования наблюдалось увеличение функциональной активности CD4+ лимфоцитов, и в 85% случаев — увеличение абсолютного количества CD16+/CD56+ лимфоцитов и NK-клеток, что свидетельствует не только о пролиферативном эффекте введенного ИЛ-2, но и стимуляции функции главных защитных факторов клеточного звена иммунитета.

    Пилотные исследования эффективности иммунотерапии Ронколейкином® пациентам с ВИЧ-инфекцией на стадиях 2А-3Б показали, что применение препарата безопасно и не вызывает токсических и значимых побочных реакций, хорошо переносится больными; введение препарата характеризуется эффективным иммунокорригирующим эффектом, в первую очередь, на клеточное звено иммунитета, улучшает качество жизни пациентов и переносимость базисной антиретровирусной терапии, снижает количество инфекционных осложнений. Применение Ронколейкина® возможно как в виде монотерапии, так и в комбинации с антиретровирусной терапией [ 95 , 96].

    Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — широко распространённое в мире заболевание, вызываемое 4 хантавирусами. Высокий титр противохантавирусных антител наблюдается у большинства больных, однако в последние годы в поражении почек ведущую роль отводят реакциям клеточного иммунитета. В патогенезе заболевания предполагается участие цитокинов. По данным пилотных исследований (Шутов Ф.М., Юдинцева Е.В., г. Ульяновск) Ронколейкин® в комплексной терапии ГЛПС применяют в лихорадочный и олиго-анурический периоды болезни по 0,25 мг в течение 5 дней через сутки. Одновременно больные получали преднизолон по 90 мг/сут. внутривенно. Препарат хорошо переносится больными, токсические эффекты отсутствуют .

    Показано положительное влияние препарата на течение ГЛПС, характеризующееся уменьшением клинико-лабораторных проявлений острой почечной недостаточности [129, 130, 141].

    Герпес. При генерализованных формах герпеса иммунотерапию Ронколейкином® проводят в комплексном лечении с противовирусными препаратами группы ацикловира. Ронколейкин® вводят внутривенно в дозе 0,5 мг 2-3 раза с интервалом 2-3 дня. В более лёгких случаях возможно использование подкожного введения в дозе 0,25-0,5 мг 2-3 раза с интервалом 2-3 дня [15].

    При рецидивирующем генитальном герпесе препарат применяют на фоне (а) противовирусной терапии и (б) в виде монотерапии: а) дополнительно к комплексной противовирусной терапии Ронколейкин® вводят внутривенно по 0,5 мг 3 раза через 48 час.; б) в виде монотерапии Ронколейкин® вводят в дозе 0,5-1,0 мг. После проведения иммунотерапии наблюдали отсутствие рецидивов заболевания в 70-75 % случаев, в среднем, на протяжении 9 месяцев (вариант «а») [83] и от 1 года (вариант «б») [ 47, 100].

    При глубоких и рецидивирующих формах офтальмогерпесаРонколейкин® применяют на фоне базисного противовирусного и симптоматического лечения. Препарат вводят 3 раза с интевалом 72 часа: внутривенно — по 0,5 мг и местно — в виде непрерывных инстилляций в коньюктивальный мешок через полипропиленовый катетер при помощи инфузомата 0,1 мг Ронколейкина®, растворённого в 20 мл физиологического раствора с добавлением 0,4 мл 10 % альбумина. Эффективность проводимого лечения достоверно отличается от традиционного по клиническим показателям регресса заболевания и по динамике параметров системного и местного иммунитета (нормализация фагоцитоза, повышение концентрации CD3+ и CD4+, увеличение экспрессии CD16+56+ и CD25+, снижение концентрации IL-8 и TNF-a в слёзной жидкости при резком повышении IFN-g ) [21].

    Цитомегаловирусная инфекция.Применение Ронколейкина® апробировано в комплексной терапии 15 детей раннего возраста (от 1,2 месяца до 1 года) с врождённой цитомегаловирусной инфекцией (Козлова С.Н., Савельева Е.В., Шалина Т.В., Куцая Е.Г. — Уральская государственная медицинская академия, г. Екатеринбург). Схема введения препарата: 4 подкожных введения по 0,25 мг с интервалом два дня. У большинства пациентов получен отличный (20%) и хороший (53 %) клинический эффект, у 27 % детей достигнут только удовлетворительный результат.

    Бруцеллёз. При нормальной эффективности иммунного ответа макроорганизма и когда вирулентность и доза проникшего возбудителя невелики, возможна элиминация бруцелл из организма, в этом случае инфекционный процесс заканчивается в самой начальной стадии. Однако этиопатогенетические особенности бруцеллёза определяют большую склонность заболевания к хроническому течению. Иммунологическая перестройка организма больных развивается на фоне незавершённого фагоцитоза с формированием аллергического компонента. Длительная персистенция патогена реализуется вследствие снижения эффективности механизмов специфической и неспецифической защиты [67]. По данным S. Bascoul [133] антигенный комплекс, выделяемый из клеточных оболочек бруцелл, обладает свойствами стимулировать только клеточный иммунитет. Интенсивность разрушения бруцелл фагоцитами также определяется степенью напряжённости Т-клеточного иммунитета [67]. Выраженная Т-лимфопения и снижение уровня Т-хелперов наблюдается при всех клинических формах бруцеллёза, усугубляясь по мере хронизации инфекционного процесса. Вторичное иммунодефицитное состояние, которое формируется при бруцеллёзе и характеризуется наличием дисбаланса в клеточной составляющей иммунитета, определяет патогенетическую обоснованность применения рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексной терапии больных бруцеллёзом (особенно в хронической стадии).

    Ронколейкин® целесообразно применять у больных хроническим бруцеллёзом при:
    — непрерывно-рецидивирующем упорном течении хронического бруцеллёза,
    — клинических признаках вторичной иммунной недостаточности (склонность к частым ОРЗ, ОРВИ, грибковым инфекциям и т.д.),
    — лейкопении, — выраженном снижении количества CD3+ и CD4+ лимфоцитов,
    — сниженном или нормальном уровне CD16+ клеток,
    — снижении показателей РТМЛ на специфический и неспецифический антиген,
    — выраженном снижении функциональной активности фагоцитов,
    — а-/гипореактивности по результатам пробы Бюрне [ 85].

    Ронколейкин® применяют внутривенно или подкожно в дозе 0,5 мг с интервалом 48-72 часа на фоне этиотропной терапии:
    — при среднетяжёлом, субкомпенсированном хроническом бруцеллёзе — 3-5 введений,
    — при хроническом, рецидивирующем, упорном процессе с множеством очаговых проявлений — до 10 введений.

    По оценке эффективности препарата (Курманова К.Б., Курманова Г.М., Дусейнова А.К., Жанкин А.А., г. Алматы, Казахстан) положительная клиническая динамика проявлялась исчезновением симптомов интоксикации, вегетативных нарушений, исчезновением очаговой симптоматики (при сохранении дегенеративно-дистрофических изменений по типу артроза), уменьшались размеры периферических узлов и нормализовались размеры печени и селезёнки. По сравнению с группой больных, получавших только антибактериальную терапию, при применении Ронколейкина® достоверно возрастает относительное содержание хелперных Т-лимфоцитов (CD4+), абсолютное количество зрелых Т-лимфоцитов и Т-хелперов, а также CD11b+. Увеличение количества CD16+ клеток в 2 раза к концу лечения коррелирует с отсутствием рецидивов в отдалённые сроки наблюдения [ 29 , 67-69, 85 ].

    Полученные результаты применения Ронколейкина® указывают на перспективность препарата для лечения хронического бруцеллёза: у больных с де- и субкомпенсированным бруцеллёзом с тяжёлыми очаговыми проявлениями, с явлениями поражения ЦНС хорошего клинического результата можно добиться у 97,7 % больных.

    Брюшной тиф, паратиф В относятся к острым кишечным инфекциям, сходным по патогенезу, клиническим проявлениям, характеризующиеся поражением лимфатического аппарата кишечника и выраженной интоксикацией. Обычно вслед за активацией иммунной системы суперантигенами брюшнотифозных бактерий и воздействием других факторов вирулентности, развивается цитокиновый дисбаланс, а затем резко выраженная иммунодепрессия. Исследования, проведённые в Таджикистане и Узбекистане (Рахмонов М.И., Коваленко А.Н.), показали, что на фоне лейкопении у всех больных наблюдается снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8 за счёт уменьшения числа Т-хелперов. У большинства больных отмечается незавершённый фагоцитоз. При исследовании цитокинового статуса отмечается уменьшение индуцированной выработки интерлейкина-2 одновременно с увеличением образования провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 и интерлейкина-8 [ 49, 98]. Выявленные иммунологические нарушения, свидетельствующие об истощении резервных возможностей иммунной системы, являются прямым показанием к назначению иммунозаместительной терапии препаратом Ронколейкин®.

    Схема коррекции иммунной недостаточности Ронколейкином® включает пять внутривенных инфузий препарата по 0,5 мг один раз в сутки. Ронколейкин® назначают в период разгара заболевания (обычно с конца первой недели от момента начала болезни) на фоне этиотропной терапии антибиотиками, патогенетическая терапия проводится в соответствии с общепринятыми методиками. В качестве критериев эффективности проводимой иммунотерапии выбраны: сроки нормализации температуры тела, исчезновение других основных симптомов тифа и паратифа, а также сроки нормализации иммунологических показателей. В опытной группе больных (брюшной тиф — 34 пациента, паратиф В — 5пациентов) в сравнении с контрольной группой (36 пациентов) отмечено более динамичное снижение лихорадки, исчезновение основных признаков заболевания (интоксикация, адинамия, гепатоспленомегалия и др.). Иммунологические исследования у лиц опытной группы выявили увеличение процентного и абсолютного числа CD4, увеличение соотношения CD4/CD8 и увеличение индекса завершённости фагоцитоза. В группе больных, получавших Ронколейкин®, не отмечалось рецидивов и осложнений, свойственных брюшному тифу [ 49, 98].

    Полученные результаты позволяют рекомендовать включение Ронколейкина® в рациональную схему терапии брюшного тифа и паратифа.

    Микозы. Ронколейкин® применяют с целью повышения эффективности лечения больных с локальными и системными формами микозов. Препарат вводят системно и местно.

    При системном применении препарата рекомендуется 3 внутривенных введения через 1-3 дня по 0, 25 мг (детям до 3-х лет) и по 0,25-0,5 мг (детям старше 3-х лет и взрослым) в сочетании с антимикотической терапией [101, 102]. Получены данные о положительном клинико-иммунологическом и косвенном антимикотическом эффекте препарата при поверхностных и системных микозах с острым и хроническим течении у взрослых и детей [101, 102].

    При лечении рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов применяют топическую иммуномодуляцию: Ронколейкин® вводят в подслизистую в четыре точки парацервикально в дозе 0,25 мг, растворённом в 2 мл физраствора, рекомендуется 3 введения с интервалом 72 часа, препарат используют без применения антимикотических средств [18]. Клинико-микробиологическая эффективность лечения в этом случае составила 92 % при сокращении сроков терапии, реабилитации функционального состояния местной иммунной системы слизистой урогенитальной зоны и восстановления нормального биоценоза мочеполовой системы [18].

    На фоне лечения Ронколейкином® при различной инфекционной патологии наблюдается ликвидация проявлений иммунной недостаточности, прежде всего, в клеточном звене иммунной системы: восстанавливается общее число лимфоцитов и численность субпопуляций Т-хелперов, нормализуется значение иммунорегуляторного индекса, улучшаются функциональные характеристики клеточной иммунореактивности.

    Ронколейкин® — новый дополнительный компонент патогенетической терапии. Включение его в комплексное лечение инфекционных болезней позволяет повысить эффективность лечения по срокам санации от возбудителя, частоте возникновения осложнений и проценту рецидивов заболевания. Иммунотерапия Ронколейкином® позволяет снизить уровень летальности и сократить сроки лечения.

    Литература

    1. Александрова А.Е., Кноринг Б.Е., Басек Т.С., Елькин А.В., Смирнов М.Н. Клинико-иммунологические аспекты использования Ронколейкина в хирургии деструктивного туберкулёза лёгких. // Тезисы докл. VI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1999, стр. 270.
    2. Аленова А.Х., Еримбетова К.Д., Исмаилова А.Т. Результаты применения иммуномодуляторов нового поколения у фтизиатрических больных. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 18-34.
    3. Аленова А.Х., Ракишев Г.Б., Абдукаримов Х.Х., Смаилова Г.А. Способ лечения прогрессирующего туберкулёза лёгких. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 34-37.
    4. Арчакова Л.И. Комплексная терапия больных инфильтративным туберкулезом легких с применением рекомбинантных цитокинов. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб, 2001. — 24 с.
    5. Бабаченко И.В., Стебунова Т.К., Калинина Н.М., Тимченко В.Н., Смирнов М.Н., Давыдова Н.И., Сертакова З.Л. Иммунокоррекция затяжных и рецидивирующих форм псевдотуберкулёза у детей рекомбинантным интерлейкином-2 — Ронколейкином. // Матер. науч.-практ. конф. педиатров России «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». Москва, 9-10 октября 2001 г.: с. 4-5.
    6. Бабаченко И.В., Стебунова Т.К., Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Гущина Э.А. Новые возможности терапии затяжных и рецидивирующих форм псевдотуберкулёза. // Материалы первого конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М., 2002. с.7.
    7. Бабаченко И.В., Стебунова Т.К., Тимченко В.Н., Калинина Н.М. Эффективная противорецидивная терапия псевдотуберкулёза с применением рекомбинантного интерлейкина-2. // International Journal on Immunorehabilitation, 2003: том 5, № 2, с.203-204.
    8. Бабаченко И.В., Субботина М.Д., Тимченко В.Н., Воробьева М.М., Тюленева Г.А., Смирнов. М.Н. Опыт применения Ронколейкина в комплексной терапии детей, больных острыми кишечными инфекциями. // Науч. конф. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000». Матер симп. «Ронколейкин® — рекомбинантный интерлейкин-2 человека. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний». СПб, 2000, с. 22-27.
    9. Бабаченко И.В., Тимченко В.Н., Стебунова Т.К., Калинина Н.М. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексной терапии затяжных и рецидивирующих форм псевдотуберкулёза. // Terra Medica, 2002: № 4, с. 6-8.
    10. Бабаченко И.В., Тимченко В.Н., Стебунова Т.К., Смирнов М.Н., Калинина Н.М., Шеметович С.М., Гущина Э.А. Способ лечения затяжных, рецидивирующих форм псевдотуберкулёза и его специфическмх осложнений у детей. // Патент на изобретение № 2189249 от 20 сентября 2002 г.
    11. Басек Т.С. Предоперационная иммунокоррекция рекомбинантным IL-2 (Ронколейкин) больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб, 2000. — 20 с.
    12. Басек Т.С., Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Кобак М.Э., Кириллов Ю.В., Попова Е.А. Предоперационная иммунокоррекция больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. // Туберкулёз. Проблемы диагностики, лечения и профилактики. Труды Всерос. науч.-практ. конф., под ред. Ю.Н. Левашова. // Санкт-Петербург, 2003, с.186-192.
    13. Басек Т.С., Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Смирнов М.Н. Предоперационная иммунокоррекция Ронколейкином больных с фиброзно-кавернозным туберкулезом легких по результатам двойного слепого метода исследования. // Науч. конф. «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге 2000». Матер симп. «Ронколейкин® — рекомбинантный интерлейкин-2 человека. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний». СПб, 2000, с. 16-18.
    14. Басек Т.С, Елькин А.В., Кобак М.Э., Авестисян А.О. Предоперационная пролонгированная иммунокоррекция Ронколейкином (рекомбинантный IL-2 человека) больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. // 10-й национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сб. резюме. СПб, 2000, с. 283.
    15. Беляев Н.Н., Попова Н.В. Ронколейкин как иммунокорректор нового поколения: опыт применения при кожных и венерических заболеваниях. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 63-66.
    16. Бениова С.Н., Маркелова Е.В. Иммунокоррекция рецидивирующего течения псевдотуберкулёза у детей. // Цитокины и воспаление, 2003: том 2, № 3, с. 13-17.
    17. Бишманов К.М., Бишманова Г.М. Применение ронколейкина в местной терапии хламидиоза у мужчин. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 37-39.
    18. Боровиков И.О., Куценко И.И., Закиева В.А. Ронколейкин в топической терапии рецидивирующих вульвовагинальных кандидозов. // International Journal on Immunorehabilitation, 2003: том 5, № 2, с. 288-289.
    19. Будрицкий А.М., Самцов В.С., Кучко И.В. Применение Ронколейкина® в комплексном лечении больных распространённым туберкулёзом лёгких. // Матер. науч.-практ. конф. «Современная этиотропная терапия инфекционных болезней человека», Гомель, 19-20 октября 2000 г. — Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2000: № 3, с. 75.
    20. Волчек И.В., Нестеров Н.Н., Сологуб Т.В., Белопольская М.А., Григорьева Т.Д., Александрова В.И., Иванова В.В. Индивидуальная терапия вирусных гепатитов препаратами цитокинов и их индукторов. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 109.
    21. Гамзаева И.В., Еременко А.И., Ханферян Р.А., Боровиков О.В. Системная и местная терапия глубоких и рецидивирующих форм герпетических кератитов с использованием ронколейкина. // International Journal on Immunorehabilitation, 2003: том 5, № 2, с.241.
    22. Егорова В.Н., Елькин А.В., Журкин А.Т., Козлов В.К., Лобзин Ю.В., Смирнов М.Н., Тимченко В.Н. Коррекция Ронколейкином иммунной недостаточности при инфекционной патологии. // Terra Medica, 2001: №1, с. 7-9.
    23. Егорова В.Н., Смирнов М.Н. Эффективность терапии Ронколейкином® больных хроническим гепатитом С. // МВФ (медицина, ветеринария, фармация), 2000: № 12, с.63.
    24. Егорова В.Н., Смирнов М.Н., Кноринг Б.Е., Александрова А.Е., Елькин А.В., Сахарова И.Я., Рекстина Т.А., Заболотных Н.В. Оценка эффективности применения Ронколейкина в предоперационной подготовке при послеоперационных рецидивах туберкулеза легких. // Тезисы докл. V Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1998, c. 69.
    25. Елькин А.В Комплексная предоперационная подготовка больных с послеоперационными рецидивами туберкулёза лёгких. // Тез. Второй Межд. Ассамблеи «Новые Медицинские Технологии», 2000, с. 23.
    26. Елькин А.В. Послеоперационные рецидивы туберкулеза легких: факторы риска, хирургическое лечение. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук . СПб, 2000. — 40 с.
    27. Елькин А.В., Басек Т.С., Кноринг Б.Е., Кобак М.Э., Кириллов Ю.В. Предоперационная иммунокоррекция Ронколейкином больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. // Туберкулёз в северо-западном регионе России: современные проблемы. Сб. научных трудов. Выпуск 2. — СПб, 2002, с.135-143.
    28. Елькин А.В., Кноринг Б.Е., Иванова Л.А., Басек Т.С., Виноградова Т.М., Заболотных Н.В., Арчакова Л.И., Павлова М.В. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулёза лёгких с применением Ронколейкина . // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. — 103 с.
    29. Жанкин А.А., Курманова Г.М., Курманова К.Б. Эффективность комплексной терапии хронического бруцеллёза с применением ронколейкина. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с.129.
    30. Жданов К.В., Гусев Д.А. Предварительные результаты терапевтической эффективности Ронколейкина у больных хроническим вирусным гепатитом С. // VII Всеросс. науч. форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». Матер. симп. «Эффективность Ронколейкина (интерлейкина-2) при лечении иммунодефицитов различной этиологии», с. 44-45.
    31. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И., Монахова Н.Е., Попова Н.А., Павленко М.А., Железова Л.И., Бехтерева М.К., Тихомирова О.В. Иммунный ответ при остром псевдотуберкулёзе у детей. // Медицинская иммунология, 2002: том 4, № 1, с. 45-58.
    32. Журкин А.Т., Смирнов М.Н., Фирсов С.Л. Новый подход к терапии хронического гепатита С (высокоэффективная иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 человека). // Тезисы докл науч.-практ. конф. «Гепатит С (Российский консенсус)» . Москва, 26-27 сентября 2000, с. 26.
    33. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Лисицина З.Н. Интерлейкинотерапия, повышающая реактивность Т-клеточного ответа — новая стратегия в лечении больных хроническим гепатитом С. // Медицинская иммунология, 2001: т. 3, № 2, с. 317.
    34. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Маркова М.В. Влияние интерлейкина-2 на иммунологические и биохимические показатели больных гепатитом С. // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2001: № 5, с. 28-31.
    35. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Смирнов М.Н. Лечебная эффективность рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина) у больных хроническим гепатитом С. // Тезисы VI Междунар. крогресса по иммунореабилитации в медицине. — Int. J. Immunorehabilitation, 2000: vol. 2, № 2, p. 37.
    36. Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Хомченко И.В., Летягина О.В., Смирнов М.Н. Опыт лечения Ронколейкином (рекомбинантным интерлейкином-2) больных хроническим гепатитом С. // Тезисы докл. VI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1999, с. 293.
    37. Журкин А.Т., Хомченко И.В., Фирсов С.Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика хронического гепатита «С» в Санкт-Петербурге. // Вестник Педиатрической Академии, 2003, с.173-180.
    38. Иванова Л.А. и др. Ронколейкин в лечении лёгких. // Туберкулёз как глобальная проблема здравоохранения на рубеже XXI века. Тез. докл. СПб, 1999, с. 106.
    39. Иванова Л.А., Арчакова Л.И., Павлова М.В., Кноринг Б.Е. Использование иммуномодуляторов цитокинового ряда в комплексной терапии различных вариантов течения туберкулёза лёгких. // Тез. Второй Межд. Ассамблеи «Новые Медицинские Технологии», 2000, с. 21.
    40. Иванова Л.А., Павлова М.В., Арчакова Л.И. Новые лекарственные препараты в лечении туберкулёза лёгких с лекарственной устойчивостью разных возрастных групп. // Тез. Второй Межд. Ассамблеи «Новые Медицинские Технологии», 2000, с. 20.
    41. Иммунотерапия Ронколейкином® хронического вирусного гепатита С. Методические рекомендации. Составители: Скляр Л.Ф., Иванис В.А., Маркелова Е.В. // Владивосток, 2003. — 36 с.
    42. Иммунореабилитация больных лекарственно-устойчивыми и прогрессирующими формами туберкулёза органов дыхания. Инструкция по применению. Авторы: Гуревич Г.Г., Горбач Л.А., Шпаковская Н.С. // Министерство здравоохранения республики Беларусь. Минск, 2003. — С.11-19.
    43. Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Смирнов М.Н., Сахарова И.Я., Басек Т.С., Журавлев В.Ю. Иммунокоррекция Ронколейкином при туберкулезе легких. // Проблемы туберкулеза, 1999: № 5, с. 26-29.
    44. Кноринг Б.Е., Сахарова И.Я., Елькин А.В., Басек Т.С., Влияние Ронколейкина на иммунный статус больных фиброзно-кавернозным туберкулёзом лёгких. // Матер. науч.-практ. конф., посвящ. 75-летию со дня рожд. проф. М.М. Авербаха. М., 2000, с. 34-35.
    45. Кноринг Б.Е., Смирнов М.Н., Александрова А.Е., Сахарова И.Я., Елькин А.В., Басек Т.С. Иммунокоррекция Ронколейкином при туберкулезе легких. // Иммунология, 1998: № 6, с. 39-40.
    46. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А. Применение Ронколейкина в комплексной терапии хронической хламидийной урогенитальной инфекции. // VII Всеросс. науч. форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». Матер. симп. «Эффективность Ронколейкина (интерлейкина-2) при лечении иммунодефицитов различной этиологии», с. 51-52.
    47. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А. Использование Ронколейкина в терапии рецидивирующего генитального герпеса. // VII Всеросс. науч. форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». Матер. симп. «Эффективность Ронколейкина (интерлейкина-2) при лечении иммунодефицитов различной этиологии», с. 50-51.
    48. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., Рыльчиков И.В., Сморчков А.А. Использование препарата ронколейкин в терапии хронической микоплазменной инфекции. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 174.
    49. Коваленко А.Н., Рахмонов М.И. Применение ронколейкина в терапии брюшного тифа. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 174-175.
    50. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин®. Пособие для врачей. // СПб: изд. СПбГУ, 2001. — 24 с.
    51. Козлов В.К. Классификация дисфункций иммунореактивности. // Матер.3-ей науч.-практ. конф. «Современные методы лечения и диагностики иммунопатологии». г. Самара, 9 октября 2001 г.: с. 13.
    52. Козлов В.К. Возможности современной иммунотерапии. // Матер.3-ей науч.-практ. конф. «Современные методы лечения и диагностики иммунопатологии». г. Самара, 9 октября 2001 г.: с. 14-15.
    53. Козлов В.К. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным IL-2 при инфекционной патологии. // III международный медицинский форум «Человек и инфекция». г. Нижний Новгород, 13-16 марта 2002 г., с. 258-260.
    54. Козлов В. К. Иммунотерапия цитокинами инфекций и тяжёлой хирургической патологии. // Матер. науч.-практ. конф. «Этиотропные препараты в амбулаторной и госпитальной практике». Санкт-Петербург, 27-28 марта 2002 г.: с. 73-78.
    55. Козлов В. К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса. Пособие для врачей. // СПб.: изд. «Ясный Свет», 2002. — 48 с.
    56. Козлов В.К. Цитокинотерапия в комплексном лечении тяжёлой хирургической и инфекционной патологии. // Сб. «Успехи клинической иммунологии и аллергологии», том III. Под ред. А.В. Караулова. — М.: изд. регионального отделения РАЕН, 2002. — с. 242-262.
    57. Козлов В.К. Дисфункции иммунной системы и патогенетическая иммуноориентированная терапия цитокинами. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 34.
    58. Козлов В.К. Ронколейкин : биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. — 81 с.
    59. Козлов В.К. Ронколейкин : биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. // Справочник по иммунотерапии для практикующего врача. — СПб: изд. «Диалог», 2002. — с. 166-196.
    60. Козлов В.К., Калинина Н.М., Егорова В.Н. Патогенез ВИЧ-инфекции. Возможности иммунотерапии цитокинами. // СПб: изд. СПбГУ, 2001. — 27 с.
    61. Козлов В.К., Лебедев М.Ф. Дисфункции иммунореактивности и принципы их коррекции рекомбинанатным интерлейкином-2 (Ронколейкином). // Актуальные вопросы клинической медицины. М.: изд. Регионального отделения РАЕН , 2001. — с. 23-25.
    62. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Коррекция дисфункций иммунной системы Ронколейкином®. // Terra Medica, 2001: №2, с. 12-14.
    63. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Дисфункции иммунной системы и принципы их коррекции Ронколейкином . // Омский научный вестник, 2002: вып. 18, приложение «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии», с. 79-83.
    64. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Смирнов М.Н. Дрожжевой рекомбинантный интерлейкин-2 человека: клиническая и иммунологическая эффективность. Использование в медицинской практике. // Сб. «Успехи клинической иммунологии и аллергологии», том III. Под ред. А.В. Караулова. — М.: изд. регионального отделения РАЕН, 2002. — с. 280-300.
    65. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2. Пособие для врачей. // СПб: изд. СПбГУ, 2001. — 24 с.
    66. Кроткова Е.Н., Гельберг И.С. Непрямой эндолимфатический способ введения Ронколейкина в комплексном лечении туберкулёза. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 161.
    67. Курманова К.Б., Дуйсенова А.К. Бруцеллёз. Клинические аспекты. // Алматы: ИД «Кiтап», 2002.- 352 с.
    68. Курманова Г.М., Жанкин А.А., Курманова К.Б. Эффективность рекомбинантного интерлекина-2 при хроническом бруцеллёзе. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 54-61.
    69. Курманова Г.М., Жанкин А.А., Курманова К.Б., Дуйсенова А.К. Ронколейкин в лечении больных хроническим декомпенсированным бруцеллёзом. // Медицинская иммунология, 2003: том 5, № 3-4, с.455-456.
    70. Курманова А.М., Курманова Г.М. Опыт применения Ронколейкина при хроническом вирусном гепатите С. // матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 42-44.
    71. Курманова А.М., Курманова Г.М. Эффективность лечения с использованием ронколейкина при осложнённом урогенитальном хламидиозе у женщин. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 198-199.
    72. Курманова А.М., Курманова Г.М., Маханбетова А.К. Динамика иммунологических параметров у больных хроническим вирусным гепатитом на фоне применения рекомбинантного интерлейкина-2. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 199.
    73. Курманова А.М., Курманова Г.М., Маханбетова А.К. Опыт применения Ронколейкина в комбинации с реафероном при хроническом вирусном гепатите B+D. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 39-42.
    74. Лобзин Ю.В., Ляшенко Ю.И., Позняк А.Л. Хламидийные инфекции (руководство для врачей). // СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. — 400 с.
    75. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т., Елькин А.В., Тимченко В.Н., Смирнов М.Н. Ронколейкин : иммунотерапия инфекционных заболеваний. // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2001: № 2, с. 19-35.
    76. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Раевский К.К., Михайленко А.А., Симбирцев А.С., Нуралова И.В., Бойко Э.В. Диагностика и лечение генерализованных форм хламидиозов у молодых людей. Учебное пособие. СПб, ВМА, 2000. — 91 с.
    77. Лобзин Ю.В., Позняк А.Л., Смирнов М.Н., Симбирцев А.С., Котов А.Ю., Мудрицкий В.М. Опыт применения отечественных иммунопрепаратов «Бестим» и «Ронколейкин» при поражениях центральной нервной системы хламидийного генеза. // Медицинская иммунология, 2001: т. 3, № 2, с. 326-327.
    78. Лобзин Ю.В., Смирнов М.Н., Захаренко С.М., Лебедев М.Ф. Применение интерлейкина-2 (Ронколейкина) при острых кишечных диарейных инфекциях. // Тезисы докл. науч. конф. «Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней». СПб, 1999, с.156.
    79. Микоплазменные и хламидийные пневмонии (этиопатогенез, клинико-иммунологические особенности, диагностика, лечение и иммунотерапия Ронколейкином). Методические рекомендации. Состав.: Г.Г. Мусалимова, В.Н. Саперов, Л.М. Карзакова. // г. Чебоксары, 2003. — 52 с.
    80. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Минск, 2004. — 22 с.
    81. Мицура В.М., Жаворонок С.В., Красавцев Е.Л. Применение ронколейкина совместно с препаратами альфа-интерферона в комплексной терапии хронического гепатита С.// VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 254-255.
    82. Мицура В.М., Жаворонок С.В., Красавцев Е.Л., Павлович И.Л., Суетнов О.Н., Грушко Т.П. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии альфа-интерфероном и ронколейкином. // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2003: № 2, с.98-101.
    83. Мутаев А.А., Богданов Ю.В., Беляева И.В., Володина Л.В., Герман К.М. Цитокинотерапия герпеса. // Матер. межрегионарной науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы формирования здорового образа жизни и охраны здоровья населения», часть II. г. Липецк, 2003, c.67-69.
    84. Мясников А.Н., Смирнов М.Н., Авот А.Я., Грен Э.Я., Романчикова Н.В., Циманис А.Ю. Рекомбинантная плазмидная ДНК pJDB(MSIL), обеспечивающая синтез интерлейкина-2 человека в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, способ ее получения и штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae — продуцент интерлейкина-2 человека. Патент SU N 1770359 Дата приоритета 24.03.92.
    85. Оценка иммунного статуса и дифференцированная иммунокоррекция при бруцеллёзе. Методические рекомендации. Авторы-составители: Г.М. Курманова, А.К. Дуйсенова, К.Б. Курманова, Н.Х. Спиричева. // Алматы, 2002. — 30 с.
    86. Панина А.А., Недогода С.В., Антонов Ю.В. Изменение иммунного статуса у больных хроническими вирусными гепатитами В и С в процессе лечения ронколейкином. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 292.
    87. Позняк А.Л. Распространённые формы мочеполового хламидиоза у лиц молодого возраста: диагностика, клиника, лечение. // Авт. дисс. на соиск. уч. ст. докт. мед. наук. СПб, 2003. — 39 с.
    88. Позняк А.Л., Глазников Л.А., Симбирцев А.С., Пониделко С.Н. Новый взгляд на терапию затяжных форм верхнечелюстных синуситов, ассоциированных с хламидийной инфекцией. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 124.
    89. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев А.С., Смирнов М.Н. Принципы рациональной иммунотерапии больных генерализованными формами хламидийной инфекции у лиц молодого возраста. // Terra Мedica, 2000: № 2 (17), с. 5-9.
    90. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев А.С., Смирнов М.Н. Принципы и схемы рациональной цитокиновой иммунотерапии хламидийной инфекции, протекающей с системными проявлениями. // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, 2001: т. 5, № 1, с. 57-58.
    91. Позняк А.Л., Лобзин Ю.В., Симбирцев А.С., Смирнов М.Ф., Сидорчук С.Н. Эффективность последовательного применения Беталейкина и Ронколейкина при лечении мочеполовых хламидиозов, протекающих с системными проявлениями. // Матер науч. конф. и VIII съезда итало-росс. общества по инфекц. болезням «Проблема инфекции в клинической медицине», Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г.: с. 260-261.
    92. Позняк А.Л., Пониделко С.Н. Поражения ЛОР органов у больных урогенитальными хламидиозами с системными проявлениями: диагностика, клиника, перспективы лечения. Новости оториноларингологии и логопатологии, 2001: № 1 (25), с. 76-82.
    93. Позняк А.Л., Симбирцев А.С., Смирнов М.Н.и др. Сочетанное применение беталейкина и ронколейкина в иммунотерапии генерализрованных форм хламидийной инфекции. // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, 2000: т. 4, № 1, с.113.
    94. Пониделко С.Н., Позняк А.Л., Глазников Л.А., Симбирцев А.С., Котов А.Ю. Эффективность местного применения беталейкина и ронколейкина при лечении некоторых воспалительных заболеваний ЛОР-органов хламидийно-микоплазменно-бактероидной этиологии у лиц молодого возраста. // Русский журнал ВИЧ/СПИД и родственные проблемы, 2001: т. 5, № 1, с. 58.
    95. Попович А.М. Иммунотерапия при ВИЧ-инфекции рекомбинантными интерлейкинами-2. // СПб.: издательство «Знаменитые универсанты», 2004. — 52 с.
    96. Попович А.М., Коленова Т.В., Царенко Т.И., Попович Ю.В. Результаты иммунотерапии ронколейкином у пациентов с ВИЧ-инфекцией. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 308-309.
    97. Применение Ронколейкина в комплексном лечении больных инфильтративным туберкулёзом лёгких с выраженным нарушением иммунного статуса. Инструкция по применению. Авторы: А.М. Будрицкий, В.М. Семёнов, В.С. Самцов. // Мин-во здравоохр. респ. Беларусь. Витебск, 2002 г. — 7 с.
    98. Рахмонов М.И., Коваленко А.Н. Применение препарата «Ронколейкин» при брюшном тифе. // Матер науч. конф. и VIII съезда итало-росс. общества по инфекц. болезням «Проблема инфекции в клинической медицине», Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г.: с. 285-286.
    99. Ребенок Ж.А., Яговдик-Тележная Е.Н. Новые возможности терапии хронического гепатита С. // . VI науч. конф. «Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика». СПб, 2000, с. 213.
    100. Ремезов А.П., Неверов В.А., Летягина О.В., Смирнов М.Н. Ронколейкин в комплексном лечении пациентов с хронической хламидийной урогенитальной инфекцией и генитальным герпесом. // Тезисы докл. VI Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1999, с. 328.
    101. Романюк Ф.П., Антонов В.Б., Смирнов М.Н., Летягина О.В. Иммунокоррекция ронколейкином в терапии микозов. // Тезисы докл. V Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1998, c. 309.
    102. Романюк Ф.П., Орлов А.В., Алфёров В.П., Старовойтова Э.В., Игнатьева С.М., Гамиля Мухамед Лечение и профилактика микотических осложнений у детей с муковисцидозом. // Тезисы докл. V Росс. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». Москва, 1998, c. 310.
    103. Ронколейкин — рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность.
    Пособие для врачей. Авт.-сост. Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К. // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. — 40 с.
    104. Сагинтаева Г.Л., Смаилова Г.А., Аленова А.Х. Ронколейкин в комплексном лечении больных с впервые выявленным туберкулёзом лёгких. // Матер. городской конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 11-15.
    105. Скляр Л.Ф. Концентрация сывороточных интерферонов при хроническом вирусном гепатите С и их коррекция ронколейкином. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 357.
    106. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения ронколейкина при лечении хронического вирусного гепатита С. // Здравоохранение Урала, 2002: № 5 (11), с. 39-43.
    107. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Фактор некроза опухоли в сыворотке крови и биоптатах печени у больных с хроническим вирусным гепатитом С и его коррекция Ронколейкином . // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 128.
    108. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В. Цитокинотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином) больных хроническим вирусным гепатитом С. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 4, с. 43.
    109. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Иванец Т.А., Пономарёва Е.А., Богданова Л.А. Ронколейкин в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС) с учётом цитокинового статуса. // Матер науч. конф. и VIII съезда итало-росс. общества по инфекц. болезням «Проблема инфекции в клинической медицине», Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г.: с. 316-317.
    110. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Симакова А.И. Клиническая эффективность применения Ронколейкина при лечении хронических гепатитов с учётом критериев гематологических индексов интоксикации. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 128.
    111. Смирнов М.Н., Журкин А.Т., Фирсов С.Л., Хомченко И.В., Лисицина З.Н., Петрова М.И. Влияние терапии рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкином) на иммунологические показатели больных хроническим гепатитом С. // Медицинская иммунология, 1999: том 1, № 3-4, с. 134.
    112. Старченко А.А., Кожокарь Ю.В., Позняк А.Л., Лобзин Ю.В. Особенности иммунотерапии в нефрологии и урологии. // Справочник по иммунотерапии для практикующего врача. — СПб: изд. «Диалог», 2002. — с. 402-424.
    113. Стебунова Т.К. Дифферециальная диагностика и терапия затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулёза у детей. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. СПб, 2003. — 20 с.
    114. Стебунова Т.К., Бабаченко И.В., Калинина Н.М., Тимченко В.Н. Влияние рекомбинантных цитокинов на течение затяжных и рецедивирующих форм псевдотуберкулёза у детей. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 130.
    115. Стебунова Т.К., Калинина Н.М., Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Давыдова Н.И., Смирнов М.Н., Лушнова И.В. // Результаты применения Ронколейкина в комплексной терапии детей, больных затяжными и рецидивирующими формами псевдотуберкулёза. // Медицинская иммунология, 2001: т. 3, № 2, с. 339-340.
    116. Субботина М.Д., Бабаченко И.В., Воробьёв М.М. Использование Ронколейкина® в комплексной терапии детей, больных инфекционными диареями. // Матер. юбилейной всеросс. науч.-практ. конф. «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей». СПб, 2003, с.100-101.
    117. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Дробаченко О.А., Новая И.В. Возможности и перспективы цитокиновой терапии вирусных гепатитов у детей. // Матер. первого конгр. педиатров-инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Москва, 2002. с. 188.
    118. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Иванова Р.А., Габбасова Ф.А., Караськова Н.Г. Оценка клинической эффективности иммуномодулирующих препаратов в терапии вирусных гепатитов у детей. // Детская больница, 2002: № 3(9), с. 18-20.
    119. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Караськова Н.Г., Дробаченко О.А. Результаты использования препарата Ронколейкин® у детей при лечении вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом заражения. // Матер. науч. конф. «Клинические перспективы в инфектологии». СПб, 17-18 октября 2001, с. 186-187.
    120. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Караськова Н.Г., Иванова Р.А., Воробьёв М.М. Оценка эффективности препаратов этиотропной направленности при лечении вирусных гепатитов с гемоконтактным механизмом заражения у детей. // Современные технологии диагностики и лечения детей и подростков. Сб. науч. трудов, посвящ. 5-летнему юбилею детской инфекционной больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова. СПб., 2001, с. 145.
    121. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Тюленева Г.С. Применение иммунокорригирующих препаратов в терапии вирусных гепатитов С гемоконтактным механизмом передачи у детей. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 131.
    122. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Ульянова И.В., Тюленева Г.А., Марышев В.П. Клиническая эффективность иммуномодулирующих препаратов в терапии вирусных гепатитов В и С у детей. // Матер. науч.-практ. конф. педиатров России » Фармакотерапия инфекционных болезней у детей». Москва, 9-10 октября 2001 г.: с. 76.
    123. Тимченко В.Н., Бабаченко И.В., Лушнова И.В., Стебунова Т.К., Сертакова З.Л., Кощавцева М.Ю. Применение иммуномодулирующей терапии при псевдотуберкулёзе. // Второй конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». Москва, 2003. Материалы конгресса, с. 192.
    124. Тищенко М.С., Серебряков М.Ю., Беляевская И.Н. Ронколейкин в лечении больных хроническим вирусным гепатитом С. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов. СПб, 2003 г. Материалы съезда, с. 380.
    125. Тищенко М.С., Спиридонова В.Н., Беляевская И.Н. Особенности терапии Ронколейкином больных с хроническим вирусным гепатитом С. // Tera Medica, 2003: № 2 (30), с. 26-27.
    126. Тотолян А.А. Иммунологические эффекты Ронколейкина in vitro и in vivo. // Иммунология, 1998: №6, с. 45-46.
    127. Ульянова И.В. Опыт использования рекомбинантного интерлейкина-2 у детей, больных вирусными гепатитами «В» и «С». // International J. Immunorehabilitation, 2003: том 5, № 2, с. 197.
    128. Шавлов Н.М. Опыт лечения Ронколейкином больных хроническим гепатитом С. // Матер науч. конф. и VIII съезда итало-росс. общества по инфекц. болезням «Проблема инфекции в клинической медицине», Санкт-Петербург, 5-6 декабря 2002 г.: с. 413.
    129. Шутов Ф.М., Савинова Г.А., Киселёва Л.И., Смирнов М.Н., Юдинцева Е.В. Применение рекомбинантного интерлейкина-2 при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. // Клиническая медицина, 2002: том 80, № 4, с. 54-57.
    130. Юдинцева Е.В. Возможность применения рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкина ) в комплексной терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 136.
    131. Ярков А.Н., Сафонов А.Д. Вирусный гепатит С. Метод. рекомендации. // Омск, 2001. — 33 с.
    132. Balkwill F.R. (editor). Cytokine Cell Biology: A Practical Approach, 3rd ed., Oxford Univ. Press (2001).
    133. Bascoul S., Paraldi M., Merino A.L. et al. Stimulating activity of Brucella fractions in human lymphocyte transformation test. Correlation with humorol and cellular immunity. // Immunol. 1976: v. 31, N 5, p. 717-722.
    134. Brandhubor R.J., Boone T. et. al. Three-dimensional structure of interleukin-2. // Science, 1987: vol. 238, p. 1707.
    135. Ellner J.J. Regulation of the human immune response during tuberculosis. // J. Lab. Clin. Med. 1997: vol. 130, N 5, p. 469-475.
    136. Ellner J.J., Waillis R.S. Immunologic aspects of mycobacterial infections. // Rev. Infect. Dis. 1989: vol. 11, N 2, p. 455-459.
    137. A.G.H.Gearing, R.Thorpe. The international standard for human interleukin-2 calibration by international collaborative study. // J.Immunol.Methods, 1988.-Vol.114.-P. 3-9.
    138. Hank J.A., Surfus J., Gan J. et al. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations. // Clin. Cancer res. 1999: vol. 5(2), p. 281-289.
    139. Robb R.J. Interleukin-2: the molecule and its function. // Immunol. Today, 1984: vol. 5, p. 203.
    140. Sedlacek H.-H., Moroy I. Immune reactions: 15 — 21. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.
    141. Shutov A.M., Savinova G.A., Kiseleva L.M., Yudintzeva M.D. Recombinant interleukin-2 reduces renal damage due to hantavirus infection. // The Fifth International Conference on Hemorrhagic fever with renal syndrome [HFRS], hantavirus pulmonary syndrome [HPS}, and hantaviruses. 2001. — Posters, section VI, 83.
    142. Smirnov M.N., Basek T.S., Elkin A.V., Knoring B.E., Archakova L.I., Ivanova L.A. Recombinant human interleukin-2 (Roncoleukin ) immunocorrection of patients with progressive fibrocavernouse tuberculosis. // Int. J. Immunorehabilitation 2000: vol. 2, № 3, p. 118.
    143. Zurkin A.T., Firsov S.L., Smirnov M.N. Recombinant interleukin-2 (Roncoleukin) theurapeutic efficacy at the patients with chronic hepatitis C. // Int. J. Immunorehabilitation 2000: vol. 2, № 3, p.120
  • Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

    Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.