Авт. состав.: Егорова В.Н., Попович А.М.
|
Таблица 1
|
||||||||
Динамика иммунологических показателей при лечении
Ронколейкином больных рассеянным склерозом в стадии обострения
(n=31)
|
||||||||
П о к а з а т е л ь
|
Ронколейкин
|
|||||||
До
лечения
|
После
лечения
|
|||||||
|
=
|
+
|
Суммарно
|
|
=
|
+
|
Суммарно
|
|
CD3 |
26
|
5
|
0
|
|
8
|
7
|
16
|
+
|
CD4 |
6
|
25
|
0
|
=
|
4
|
13
|
14
|
+
|
CD8 |
0
|
29
|
2
|
=
|
10
|
12
|
9
|
=
|
CD4/CD8 |
21
|
10
|
0
|
|
8
|
4
|
18
|
+
|
CD25 |
2
|
16
|
13
|
+
|
9
|
9
|
13
|
+
|
HLA-DR |
1
|
5
|
3
|
=
|
1
|
2
|
6
|
+
|
CD20 |
0
|
8
|
12
|
+
|
4
|
6
|
8
|
+
|
CD56 |
0
|
20
|
9
|
+
|
4
|
5
|
20
|
+
|
Условные обозначения:
"" — снижение иммунологического показателя
"+" — возрастание иммунологического показателя
"=" — нормальное значение иммунологического показателя
Применение Ронколейкина® в режиме монотерапии для лечения больных РС в стадии обострения даёт хороший клинический эффект, позволяет сократить сроки лечения в стационаре на 20-25 % и удлинить сроки ремиссии [4, 5].
Использование Ронколейкина® не способствовало усугублению воспалительного процесса, несмотря на имеющиеся теоретические предпосылки. Это заключение подтверждено клиническими, иммунологическими, серологическими и экспериментальными данными.
Безопасность применения Ронколейкина® больным с ремиттирующей формой РС доказана с использованием шкалы регистрации побочных эффектов ВОЗ (Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С. — кафедра фармакологии и клинической фармакологии Ростовского государственного медицинского университета, Ростов-на-Дону). Клиническая эффективность продемонстрирована на 16 пациентах, 12 пациентов составили контрольную группу. Показано, что применение Ронколейкина® с целью коррекции иммунологического дисбаланса у пациентов с ремиттирующей формой РС способствует предотвращению дальнейшего прогрессирования этого заболевания (при наблюдении в течение 6 мес.) [ 33].
Дальнейшее изучение влияния интерлейкина-2 на процесс обострения и прогрессирования РС позволит внести необходимые коррективы в схемы лечения.
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ РОНКОЛЕЙКИНА®
ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Клинические появления аллергических заболеваний (АЗ) опосредуются медиаторами аллергических реакций, которые высвобождаются в результате образования комплекса аллергена с соответствующими антителами или сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Основными звеньями иммунопатогенеза АЗ являются: процессинг антигена в дендритных клетках, макрофагах и презентация Th2-лимфоцитам; активация Th2-лимфоцитов с увеличением ими синтеза и секреции IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF; гиперпродукция IgE В-лимфоцитами; активация эффекторных клеток — тучных клеток, базофилов, эозинофилов; секреция медиаторов и провоспалительных цитокинов эффекторными клетками [2, 37, 41] (рис. 3).
Рис. 3. Клеточные и молекулярные механизмы развития аллергии. (по S.T. Holgate, 1999 с изменениями В.Н. Егоровой)
Основной механизм иммунопатогенеза АЗ связывают с нарушением баланса
субпопуляций Т-хелперных клеток — Th1 и Th2 [11, 29, 52], приводящего
к превышению субпопуляции Th2-лимфоцитов над Th1. Патологическое преобладание
гуморального иммунного ответа может быть обусловлено несколькими моментами:
— активация наивных Th0 через стимулирующий сигнал;
— преимущественная дифференцировка Th0 в Th2-клетки;
— интенсивный синтез IgE В-лимфоцитами;
— снижение экспрессии растворимого рецептора IL-4 (sIL-4R);
— нарушение цитокиновой регуляции, проявляющейся в повышении секреции
IL-4 и снижении продукции IFN-g (интерферон гамма).
Бронхиальная астма. Оценка эффективности применения Ронколейкина® в комплексном лечении больных бронхиальной астмой (БА) проведено в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова. Современные взгляды на патогенез этого заболевания, согласно которым гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов у больных астмой связаны с развитием хронического воспаления, имеющего характерные нарушения иммунного статуса и особенности клеточного и гуморального иммунитета [3, 29, 44, 51, 53], обосновывают возможность иммунотерапии Ронколейкином®.
IL-2 является Т-клеточным ростовым фактором и продуцируется субпопуляцией Th1 в ответ на антигенную стимуляцию. Кроме того, IL-2 активирует пролиферацию и дифференцировку в Th1-лимфоциты, которые продуцируют IFN-g и таким образом угнетают Th2-клетки. Учитывая угнетение функциональной активности Th1-лимфоцитов избыточно секретируемыми продуктами Th2-клеток при атопии, применение Ронколейкина® может способствовать восстановлению нарушенного баланса Th1 и Th2 у больных БА и тем самым уменьшению синтеза IgE с последующим угнетением IgE-опосредованных реакций. Другим обоснованием лечебного применения Ронколейкина® при БА может служить ранее обнаруженная способность IL-2 повышать количество глюкокортикоидных рецепторов на мононуклеарах периферической крови человека [49]. Повышая количество глюкокортикоидных рецепторов на клетках-мишенях, IL-2 может способствовать усилению противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов, улучшая таким образом течение заболевания.
Изучение возможности и эффективности применения Ронколейкина® проведено на 18 пациентах с БА (17 женщин и 1 мужчина), 16 пациентов (14 женщин и 2 мужчины) составили группу сравнения. У всех обследованных был диагностирован атопический или смешанный с преобладанием атопии клинико-патогенетический вариант БА. У большинства больных наблюдали среднетяжёлое течение заболевания в фазе затихающего обострения [25, 26]. Ронколейкин® вводили внутривенно однократно в дозе 0,5 мг на фоне традиционной противовоспалительной терапии. В ходе исследования отмечена хорошая переносимость Ронколейкина® у всех обследованных больных, аллергических реакций на введение препарата не наблюдали. Среди субъективных критериев, выявленных по результатам опроса, следует отметить уменьшение частоты приступов удушья, уменьшение потребности в ингаляторах и удлинение периода ремиссии. Из объективных критериев — улучшение показателей функции внешнего дыхания (ФВД). У пациентов основной группы наблюдали не только снижение выраженности обструкции, но и уменьшение степени выраженности бронхоспазма (исследование ОФВ1 и оценка прироста ОФВ1 в тесте с беротеком). Снижение выраженности воспалительного процесса проявляется при терапии Ронколейкином® положительной динамикой бронхоскопической картины и данными цитологического исследования бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Согласно стандартным эндоскопическим критериям снижение выраженности гиперемии и отёчности отмечено у 13 больных, из них у 6 при повторном исследовании не было выявлено признаков катарального эндобронхита. У 5 пациентов степень выраженности воспалительных изменений в бронхиальном дереве осталась на прежнем уровне. На фоне терапии Ронколейкином® при анализе бронхиальных смывов отмечается уменьшение цитологических признаков воспаления:
клеточность лаважа (х 106 кл/мл) |
до введения Ронколейкина®
после введения |
0,70 ± 0,22
0,41 ± 0,20 |
количество нейтрофилов в смыве (х 106 кл/мл) |
до введения Ронколейкина®
после введения |
29,6 ± 9,44
14,00 ± 1,41 |
количество эозинофилов в смыве (х 106кл/мл) |
до введения Ронколейкина®
после введения |
10,17 ± 2,39
8,67 ± 4,37 |
Уменьшение воспалительного процесса в бронхах позволяют предположить, что введение Ронколейкина® способствует активации местного иммунитета. В лаважной жидкости наблюдается повышение иммуноглобулинов, особенно классов G и M, [8]. У 5 из 12 больных, получавших Ронколейкин®, при повторном обследовании отмечалось снижение IgE, у 3 – повышение, у 4 – без изменений этого показателя. Выявлена достоверная корреляция связи между снижением IgE и приростом TNF-a на фоне терапии Ронколейкином®, что предполагает участие препарата в нормализации нарушенного иммунного баланса. Изменение гормонального статуса у больных БА показало, что Ронколейкин® воздействует на внутриклеточные рецепторы к глюкокортикоидным гормонам. Ронколейкин® также оказывал воздействие на проницаемость гистогематического барьера. Оценка клинической эффективности терапии Ронколейкином® показала, что у 2 пациентов был отмечен отличный эффект лечения, у 12 – хороший, у 3 – удовлетворительный и у одного пациента не наблюдали эффекта от терапии (рис.4) [25]. У всех пациентов, получавших Ронколейкин®, наблюдали увеличение продолжительности ремиссии сравнительно с предыдущим периодом.
Рис. 4. Эффективность терапии Ронколейкином® больных бронхиальной
астмой (Пер).
— основная группа (количество больных);
— группа сравнения (количество больных).
У пациентов с гормонозависимой БА после курса Ронколейкина® наблюдали повышение относительного и абсолютного числа натуральных киллеров (CD16+ лимфоцитов) и достоверное снижение IgE в сыворотке крови (р=0,075) [39]. На фоне лечения Ронколейкином® доза пероральных кортикостероидов у стероидрезистентных больных гормонозависимой БА понизилась, в среднем, на 4,00±2,60 мг в пересчёте на преднизолон в сутки. В группе сравнения потребность в пероральных глюкокортикостероидах, наоборот, возросла, в среднем, на 0,91±0,61 мг в пересчёте на преднизолон в сутки. Достоверные различия между этими группами были выявлены и по динамике потребности в пероральных глюкокортикостероидах.
У детей изучено применение Ронколейкина® в приступный период на фоне комплексной терапии [22, 27]. Основную группу составили 22 ребёнка в возрасте от 2,5 до 6 лет с тяжёлым течением БА, которая сформировалась после частых ОРЗ в возрасте 1,5-3 лет. У 18 детей была смешанная форма астмы (атопическая + инфекционно-аллергическая), у 4 – инфекционно-аллергическая. Препарат применяли в виде 4-х введений подкожно или ингаляционно (ультразвуковым небулайзером) в дозе 0,25 мг. Применение Ронколейкина® в приступный период БА способствовало быстрому купированию приступов удушья и стабилизации состояния, что позволило отменить или снизить дозу кортикостероидов раньше, чем в контроле. Показатели спирограммы выросли, в среднем, на 18-20 %. В иммунограмме отмечалось повышение содержания всех основных субпопуляций лимфоцитов, но наиболее заметно – цитотоксических Т-лимфоцитов. У детей с выраженной эозинофилией (15-22%) содержание эозинофилов снизилось до 4-5 %. Применение Ронколейкина® предупреждало возникновение обострений заболевания в течение длительного времени (6-7 месяцев наблюдения), также способствовало снижению числа эпизодов ОРВИ [21, 22, 27].
Иммунотерапия Ронколейкином® в комплексном лечении бронхиальной астмы приводит к снижению активности воспалительного процесса в бронхах и нормализации иммунного баланса. У гормонозависимых больных БА (в том числе и стероидрезистентных) применение Ронколейкина® позволяет уменьшить дозу пероральных глюкокортикостероидов. Полученные результаты изучения эффективности Ронколейкина® указывают на возможность расширения сферы его применения в клинике внутренних болезней с включением в комплексную терапию больных бронхиальной астмой.
Атопический дерматит. При лечении атопического дерматита Ронколейкин® применяли у взрослых и детей в возрасте до года и старше 2-лет [6, 7, 23, 34-36]. Детям препарат вводили внутривенно или подкожно из расчёта 0,2-0,5 мг/м2 на фоне антибактериальной и десенсибилизирующей терапии. Взрослым Ронколейкин® применяли в режиме монотерапии, препарат вводили от 1 до 5 раз внутривенно в дозе 0,5 мг с интервалом 2-3 дня. Применение Ронколейкина® у взрослых и детей способствует более быстрому снижению обострения атопического дерматита. При использовании монотерапии Ронколейкином® это проявлялось в сравнении с контрольной группой в следующем: снижении интенсивности зуда, уменьшении гиперемии кожи и исчезновении явлений вторичного инфицирования (без применения антибактериальных препаратов). В периферической крови наблюдалась тенденция к снижению IgE и эозинофилов.
Литература
1. Аутоиммунные заболевания и болезни иммунных комплексов. // Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. А.В. Караулова. – М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – с. 223-237.2. Аллергия. // Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. А.В. Караулова. – М.: Медицинское информационное агентство, 2002. – с. 200-222.
3. Балаболкин И.И., Брянцева О.Н. Значение генетических факторов в развитии бронхиальной астмы у детей. // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2003: № 2 с. 60-66.
4. Барбас И.М., Скоромец А.А. Рассеянный склероз. Опыт лечения и профилактика обострений. // Санкт-Петербург, 2003: СОТИС. – 124 с.
5. Барбас И.М., Тотолян Н.А., Скоромец А.А., Смирнов М.Н., Животовская М.Л., Яковлева В.С. Патент РФ № 2199339 от 27.02.03 на изобретение «Способ лечения рассеянного склероза» № 2001104929.
6. Беляев Н.Н., Попова Н.В. Ронколейкин® как иммунокорректор нового поколения: опыт применения при кожных и венерических заболеваниях. // Матер. гор. конф. «Успехи иммунотерапии в клинической практике». Алматы, 2003, с. 63-66.
7. Волкова Е.В., Мешкова Р.Я. Монотерапия Ронколейкином® больных атопическим дерматитом. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 33.
8. Галкина О.В. Иммуноглобулиновые профили биологических жидкостей организма в норме и патологии. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Санкт-Петербург, 2002. – 22 с.
9. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Мазурова В.И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: роль иммунологических и иммуногенетических факторов (обзор литературы). // Медицинская иммунология, 2000: том 2, № 3, с. 257-270.
10. Глазанова Т.В., Бубнова Л.Н., Кузмичев А.С., Зубарева Т.С., Павлова И.Е., Розанова О.Е. Фенотипические и функциональные особенности лимфоцитов периферической крови и иммуногенетическая характеристика больных с диффузным токсическим зобом и узловым эутиреоидным зобом. // Медицинская иммунология, 2000: том 2, № 4, с. 385-392.
11. Диел Ф. Цитокины у больных с атопией и без атопии – влияние факторов внешней среды. // Медицинская иммунология, 2001: том 3, № 1, с. 15-19.
12. Карашуров Е.С., Тусинова С.А., Зигинова Т.М. Ронколейкин® в лечении бронхиальной астмы тяжёлого течения. // Матер. междунар. конгр. хирургов «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии», том II. Петрозаводск, 22-24 мая 2002 г.: с. 222-224.
13. Козлов В.К. Ронколейкин®: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. – 81 с.
14. Козлов В.К. Ронколейкин®: биологическая активность, иммунокорригирующая эффективность и клиническое применение. // Справочник по иммунотерапии для практикующего врача. – СПб: изд. «Диалог», 2002. – с. 166-196.
15. Козлов В.К. Классификация дисфункций иммунореактивности. // Матер.3-ей науч.-практ. конф. «Современные методы лечения и диагностики иммунопатологии». г. Самара, 9 октября 2001 г.: с. 13.
16. Козлов В.К. Дисфункции иммунной системы и патогенетическая иммуноориентированная терапия цитокинами. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 34.
17. Козлов В.К., Лебедев М.Ф. Дисфункции иммунореактивности и принципы их коррекции рекомбинанатным интерлейкином-2 (Ронколейкином®). // Актуальные вопросы клинической медицины. М.: изд. Регионального отделения РАЕН , 2001. — с. 23-25.
18. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Коррекция дисфункций иммунной системы Ронколейкином®. // Terra Medica, 2001: №2, с. 12-14.
19. Козлов В.К., Лебедев М.Ф., Егорова В.Н. Дисфункции иммунной системы и принципы их коррекции Ронколейкином®. // Омский научный вестник, 2002: вып. 18, приложение «Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии», с. 79-83.
20. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2. Пособие для врачей. // СПб: изд. СПбГУ, 2001. — 24 с.
21. Красилова Е.В. Клинико-патогенетическое значение носительства стафилококка у часто болеющих респираторными заболеваниями детей. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Астрахань, 2003. — 29 с.
22. Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х. Опыт применения Ронколейкина® у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период. // Медицинская иммунология, 2003: том 5, № 3-4, с. 233.
23. Мешкова Р.Я., Волкова Е.В., Смирнов М.Н. Способ лечения больных с атопическим дерматитом. // Патент на изобретение № 2195314 от 27 декабря 2002 г.
24. Мясников А.Н., Смирнов М.Н., Авот А.Я., Грен Э.Я., Романчикова Н.В.и Циманис А.Ю. Рекомбинантная плазмидная ДНК pJDB(MSIL), обеспечивающая синтез интерлейкина-2 человека в клетках дрожжей Saccharomyces cerevisiae, способ ее получения и штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae — продуцент интерлейкина-2 человека. Патент SU N 1770359 Дата приоритета 24.03.92.
25. Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л., Малышкин К.А., Трофимов В.И., Галкина О.В., Каклюгин А.П., Маслянский А.Л., Лебедев М.Ф., Смирнов М.Н., Тотолян А.А. Иммунологическое обоснование клинического применения Ронколейкина® у больных атопической бронхиальной астмой. // Медицинская иммунология, 2000: том 2. № 3, с. 311-320.
26. Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Галкина О.В., Каклюгин А.П., Смирнов М.Н., Тотолян А.А. Клиническое применение Ронколейкина® в терапии больных бронхиальной астмой. // Terra medica, 2002: № 2 (26), с. 7-9.
27. Рамазанова Ш.Х., Курманова Г.М., Мажитова З.Х. Ронколейкин® при тяжёлой бронхиальной астме у детей. // «Успехи иммунотерапии в клинической практике», матер. городской конф. Алматы, 2003, с. 50-54.
28. Ронколейкин — рекомбинантный интерлейкин-2 человека: фармакология и биологическая активность. Пособие для врачей. Авторы-составители: Николаева З.К., Егорова В.Н., Козлов В.К. // СПб.: изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. – 40 с.
29. Садыгов А.С., Сесь Т.П., Мурыгина Г.Л., Малышев М.Е., Бакланова О.Э. Активность Т-лимфоцитов хелперов 2 типа у больных бронхиальной астмой и туберкулёзом лёгких. // Медицинская иммунология, 2001: том 3, № 4, с. 547-550.
30. Столяров И.Д. Рассеянный склероз. // Мир Медицины, 1999: № 11-12, с. 24-25.
31. Тотолян Н.А. Рассеянный склероз. Диагностика и лечение с позиций доказательной медицины. // Мир Медицины, 2000: № 5-6, с. 34-37.
32. Тотолян А.А. Иммунологические эффекты Ронколейкина® in vitro и in vivo. // Иммунология, 1998: №6, с. 45-46.
33. Фисенко Н.С., Морозов Н.М., Саядова З.С. Возможности фармакологической коррекции Ронколейкином иммунорегуляторных взаимодействий у пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 103.
34. Хайруллина Р.М. Ронколейкин в педиатрической практике — опыт применения и перспективы использования. // Иммунология, 1998: №6, с. 46-47.
35. Хайруллина Р.М. Ронколейкин в педиатрической практике. Опыт применения, перспективы использования. Методические рекомендации. Уфа, 1998. — 26 с.
36. Хайруллина Р.М., Хасанов Р.Ш., Еникеев С.А. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в педиатрической практике. Уфа, 1998. — 101 с.
37. Хацкель С.Б. Аллергология в схемах и таблицах. Справочное руководство. // Санкт-Петербург, 2000: СпецЛит . – 715 с.
38. Цибин Ю.Н., Громов М.И., Пивоварова Л.П., Разумова Н.К., Тарелкина М.Н., Масиянская Т.И., Широков Д.М., Бубнова Н.А., Тонэ Р.В., Шляпников С.А., Смирнов М.Н., Хромов-Борисов Н.Н. Патент на изобретение N95104171/14(008123) Способ лечения иммуносупрессии при сепсисе у человека, дата приоритета 28.03.95.
39. Шапорова Н.Л. Механизмы формирования и методы коррекции кортикозависимости и стероидрезистентности у больных бронхиальной астмой. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. доктора мед. наук. СПб, 2002. –31 с.
40. Шин Е.Ф., Сарвилина И.В. К вопросу об эффективности и безопасности применения Ронколейкина® у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом. // Цитокины и воспаление, 2002: том 1, № 2, с. 105.
41. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // Москва, 1999: «Медицина» — с. 518-534.
42. Balkwill F.R. (editor). Cytokine Cell Biology: A Practical Approach, 3rd edition, Oxford University Press (2001).
43. Brandhubor R.J., Boone T. et. al. Three-dimensional structure of interleukin-2. // Science, 1987: vol. 238, p. 1707.
44. Corrigan C.J., Kay A.B. T cells and eosinophils in the pathogenesis of asthma. // Immunology Today, 1992: vol. 13, p. 501-507.
45. A.G.H.Gearing, R.Thorpe. The international standard for human interleukin-2 calibration by international collaborative study. // J.Immunol.Methods, 1988.-Vol.114.-P. 3-9.
46. Hank J.A., Surfus J., Gan J. et al. Distinct clinical and laboratory activity of two recombinant interleukin-2 preparations. // Clin. Cancer res. 1999: vol. 5(2), p. 281-289.
47. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma. // Nature, 1999: vol. 402 Suppl, B2-4.
48. MussetteP., Benveniste O., Lim A., et al The pattern of production of cytokine mRNAS is markedly altered at the onset of multiple sclerosis. // Res. Immunol. , 1996: vol. 147, N 7, p. 435-441.
49. Northrop J.P., Grabtree G.R., Mattila P.S. Negative regulation of IL-2 transcription by the glucocorticoid receptor. // J. Exp. Medicine, 1992: vol. 175, p. 1235-45.
50. Robb R.J. Interleukin-2: the molecule and its function. // Immunol. Today, 1984: vol. 5, p. 203.
51. Robinson D., Mamid Q., Ying S. Predominant Th2-like bronchoalveolar lymphocyte population in atopic asthma. // N. Engl. J. Med., 1992: vol. 326, p. 298-304.
52. Romagnani S. The Th1/Th2 paradigm in disease. // Springer (NY 1996). – 241 p.
53. Savelkoul H., Neijeus H. Immune responses during allergic sensitization and development of atopy. // Eur. J. Allergy and Clin. Immunol., 2000: vol. 55, p. 989-997.
54. Sedlacek H.-H., Moroy I. Immune reactions: 15 — 21. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 1995.
55. Shaporova N.L., Peradze A.T., Trofimov V.I., Malishkin K.A., Totolian A.A., Galkina O.V., Ivanova O.A., Caclugin A.P. Inflammation indexes and immune status dynamics during interleukin-2 treatment in the patients with bronchial asthma. // Eur. Resp. J., 2000: p.561
56. Shaporova N.L., Trofimov V.I., Ziad A.S., Ses T.P., Stelmakh L.V. Immunological mechanisms of intravenous roncoleukin (IL-2) clinical effect in asthmatic patients. // Abstracts of 12th ERS Annual Congress. – Eur. Respiratory J., 2002: vol. 20, suppl. 38, 512s (absr. No: P3197).
57. Sipe I.C., KnoblerR. L., Brahly S.L., et al. A Neurologic rating Scale (NRS) for use in multiple sclerosis. // Neurology (Clevelend), 1984: vol. 3, N 10, p. 1368-1372.
58. Wandinger K.R., Wesselk, Neustock P., Siekhaus A., Kirchner H. Diminished production of type-1 interferons and interleukin-2 in patients with multiple sclerosis. // J. Neurol. Sci., 1997: vol. 149, N 1, p. 87-93
59. Ziad A.S., Trofimov V.I., Shaporova N.L., Vasiljeva T.A., Peradze A.T. IL-2 intravenous application as one of the new ways of immunomodulative therapy of the asthmatic patients. // Abstracts of 12th ERS Annual Congress. – Eur. Respiratory J., 2002: vol. 20, suppl. 38, 589s, (abstr. No: 3686).