Современные прогностические системы  в оценке эффективности системной
химиоиммунотерапии с использованием Ронколейкина^®
О.Е.Молчанов
Российский Научный Центр Радиологии и Хирургических технологий
Минздравсоцразвития РФ

Почечно-клеточный рак составляет 2-3% среди всех злокачественных опухолей в странах Европы и США. На момент диагностики у 30 % пациентов выявляются диссеминированные формы заболевания, еще у 30 – 50 % больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. Таким образом, более чем половине больных требуется проведение системного лечения [1, 2].

Методы системной и локо-регионарной терапии опухолей почек всегда базировались на господствующих концепциях канцерогенеза в момент их создания. В 80-х годах XX века, когда разрабатывались режимы иммунотерапии с использованием рекомбинантного IL-2, прогрессирование заболевания и появление отдаленных метастазов считались признаками иммунодефицита, что следовало из основных постулатов клонально-селекционной теории. Считалось, что максимального эффекта можно достичь применением больших доз цитокинов, обладающих иммуностимулирующим эффектом. Однако дальнейшие экспериментальные и клинические исследования показали, что иммунная система далеко не всегда способствует регрессу опухолей, а при использовании терапевтических доз IL-2 могут реализовываться как иммуностимулирующие, так и иммуносупрессивные механизмы. В последнее десятилетие в молекулярной иммунологии и онкологии произошел ряд событий, который позволил прояснить участие различных факторов в канцерогенезе и изменить подходы к планированию лечения онкологических больных. Были выявлены детали межклеточного взаимодействия канцерогенеза и воспаления [3, 4]. Изучена роль цитокинов и лимфоцитов в неоангиогенезе и регуляции энергетического метаболизма [5, 6, 7]. Открыты клетки секреторного фенотипа, утратившие способность к делению, и описан связанный с ними феномен «спящего» состояния опухоли [8, 9, 10, 11]. Обобщение экспериментальных и клинических данных позволило создать новую концепцию, предполагающую трехэтапное взаимодействие опухоли и иммунной системы [12].

Еще один важный аспект успешности лечения – коррекция тактики в зависимости от прогноза заболевания.  Прогностические системы для больных почечно-клеточным раком создавались с 90-х годов XX века. Первые шкалы были разработаны с использованием клинических параметров [13, 14]. В дальнейшем к ним были добавлены биохимические компоненты [15, 16]. В настоящее время прогностические системы создаются с использованием молекулярно-биологических факторов [17, 18].

Для почечно-клеточного рака в настоящее время наиболее актуальными задачами являются: 1) разработка эффективных, дешевых и малотоксичных режимов лекарственной терапии; 2) поиск факторов, подавляющих иммуносупрессивные компоненты опухоли; 3) создание прогностических систем, позволяющих индивидуализировать тактику лечения.

Материалы и методы.
Клинико-лабораторная характеристика исследуемой группы.
В исследование включены 248 больных почечно-клеточным раком, находившихся под наблюдением с 1998 по 2012 годы. Из них женщин – 156 (63 %), мужчин – 92 (37 %). Возраст – 57 ± 9,5 лет (от 35 до 84). Всем пациентам проводилось обследование с целью установки диагноза, степени распространенности опухоли и оценки прогноза заболевания по стандартным методикам. Гистологическая структура новообразования устанавливалась в соответствии с классификацией ВОЗ. У 215 больных (86,7%) диагностирован светлоклеточный почечно-клеточный рак.

Исследование проводилось по двум направлениям: создание прогностических систем с включением молекулярных компонентов и разработка методов иммуно- и химиоиммунотерапии больных почечно-клеточным раком. Прогноз заболевания оценивался с использованием критериев MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center),  предложеных Motzer R.J. с соавторами  [19]. 72 (29%) больных относились к группе с благоприятным прогнозом; 139 (56,1 %) – с промежуточным и 37 (14,9 %) – неблагоприятным прогнозом. В группе больных, включенных в исследование, чаще всего выявлялись поражения легких (101 человек, 40,7%), лимфатических узлов (111 человек, 44,8 %) и костей (65 человек, 26,2%). У 82 человек (33%) было выявлено поражение двух и более органов.

Для оценки прогностической значимости иммунологических параметров у больных проводилась оценка уровня субпопуляций лимфоцитов периферической крови (CD3+CD16−, CD3+CD8+, CD3+CD4+, CD4+CD8+, CD3−CD16+CD56+, CD3-CD8+, CD16+CD56+HLADR+, CD3+CD16+CD56+, CD19+, CD25+, CD95+, CD4+CD25+FoxP3, CD3+ HLA DR+, HLA DR+, αβ –Т, γδ – Т), исследование концентрации цитокинов (IL-1, 2, 4, 6, 8, 10, 12; IFN-α, γ; TNF-α) в сыворотке и в культуре.

Методы лечения.
Больным исследуемой группы проводилась системная химиоиммунотерапия, комбинированная иммунотерапия и монотерапия с использованием препарата Ронколейкин^®. Основной вариант лечения включал Ронколейкин^®,  Интерферон–α и Кселоду: Ронколейкин^® по 2 мг внутривенно капельно – 3 раза в неделю; Интерферон–α — 12 млн. МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином^®– 8 недель; Кселода – 1000 мг/м² два раза в сутки – 14 суток. У больных с диссеминированными и местно-распространенными формами с высоким риском прогрессирования или при наличии противопоказаний к оперативному вмешательству проводилась химиоиммуноэмболизация с последующей системной химиоиммунотерапией. В процессе ангиографического вмешательства больному в почечную артерию вводили крупные частицы айвалона (0,5 – 0,6 мм) или гемостатическую губку (кубики 0,1 – 0,5 мм), смоченные в 96% этаноле. Далее — интерферон-α в дозе 12 – 18 млн. МЕ и 5-фторурацил – 1000 мг. После этого осуществлялась механическая окклюзия почечной артерии металлическими спиралями до полной редукции кровотока в артерии, питающей опухолевый узел.

Комбинированная иммунотерапия (Ронколейкин^® по 2 мг внутривенно капельно – 3 раза в неделю; Интерферон–α — 12 млн. МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином^®– 8 недель) проводилась у больных при проявлении токсичности III-IV степени на фоне применения Кселоды. Ронколейкин^® в режиме монотерапии в дозе 2 мг внутривенно капельно – 3 раза в неделю в виде 12 недельных циклов с интервалом 2 – 3 недели использовался у больных с благоприятным прогнозом после индукционной химиоиммунотерапии.

Особенности статистической обработки результатов.
Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с использованием пакетов программ STATISTICA version 7 и SPSS version 14 [20, 21]. Оценка достоверности различий параметров в группах и подгруппах осуществлялась с использованием t-критерия Стьюдента для независимых и связанных выборок при соответствии их параметров критериям нормального распределения. В других случаях использовались непараметрические критерии: Колмогорова – Смирнова и Манна-Уитни – для сравнения средних в независимых выборках, Вилкоксона и критерий знаков – в связанных. Для сравнения средних более, чем в двух независимых выборках использовался медианный тест и критерий Краскела-Уоллеса. Влияние различных параметров на отдаленные результаты лечения оценивалось при помощи логарифмического рангового критерия и критерия Гехана –Вилкоксона. Для выявления совместного влияния нескольких параметров на показатели времени жизни использовалась регрессионная модель пропорциональных интенсивностей Кокса [22].

Результаты лечения.
Больные получали от 2 до 28 курсов. Базовым вариантом лечения являлась четырехкомпонентная схема, включавшая Ронколейкин^®, интерферон, Кселоду и антиметаболит (Циклофосфамид или Эндоксан). Лечение осуществлялось до прогрессирования, появления непреодолимых осложнений или по другим причинам, не связанным с медицинскими показаниями. При прогрессировании изменялся компонентный состав схем или применялись препараты из групп ингибиторов ангиогенеза или тирозин-киназ.

После двух циклов системной химиоиммунотерапии или эмболизации и одного цикла полный ответ (CR) получен у 2 человек (1%), частичный ответ (PR) – у 29 (12%), стабилизация (SD) – у 178 больных (72%) и прогрессирование (PD) – у 39 (16%). Во всех прогностических группах превалирующей формой первичного ответа на лечение явилась стабилизация (благоприятный прогноз: CR – 3,8 %, PR – 30,8 %, SD – 65,4 %; промежуточный прогноз: PR – 2,4 %, SD – 83,8 %, PD – 13,8 %; неблагоприятный прогноз: SD – 51,6 %, PD – 48,4 %). При этом в группе с благоприятным прогнозом отмечено 2 полных ответа на лечение  при отсутствии больных с прогрессированием заболевания, а в группе с неблагоприятным прогнозом отсутствовали полные и частичные ответы. У больных с благоприятным прогнозом при достижении стойкой стабилизации проводилось лечение с использованием Ронколейкина^® в режиме монотерапии.

У больных с частичным ответом на лечение среднее число курсов, проводимых впоследствии до прогрессирования, составило 8, со стабилизацией – 6. Показатели выживаемости у больных с разным прогнозом достоверно отличались во всех подгруппах (БП – 42 мес., ПП – 16 мес., НП – 9 мес.). Медиана выживаемости в исследуемой группе составила 25 месяцев. В группе больных с благоприятным прогнозом по критериям MSKCC и единичными метастазами, где проводилась иммунотерапия  Ронколейкином^® в режиме монотерапии, медиана выживаемости – 46 месяцев.

При сочетании системной химиоммунотерапии с эмболизацией почечной артерии медиана выживаемости составила 29 месяцев. В подгруппе с благоприятным прогнозом (43 месяца) этот показатель достоверно отличался от других подгрупп (ПП – 7 мес. НП – 7 мес.).

Использование модели пропорциональных интенсивностей Кокса позволило выявить, что на отдаленные результаты лечения оказывают влияние  спонтанная и индуцированная продукция IL-6 и IL-8, спонтанная продукция IL-10, индуцированная продукция IFN-γ и концентрация CD4+CD25+Foxp3. Наибольший вклад в регрессионную модель вносят спонтанная продукция IL-8 (14,8 %), IL-6 (12,4 %) и CD4+CD25+Foxp3 (10,6 %). На основе данных, полученных в результате многофакторного анализа, была создана прогностическая модель, включавшая параметры MSKCC и иммунологические факторы риска. Отдаленные результаты лечения в разных подгруппах отражены в таблице 1.

Таблица 1. Отдаленные результаты лечения больных почечно-клеточным раком
с разным числом иммунологических факторов риска.

Me – медиана выживаемости; 
БП – благоприятный прогноз;
ПП – промежуточный прогноз;
НП – неблагоприятный прогноз.

1. Подгруппа с благоприятным прогнозом:

   1. показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (1, 2-3 и более 3);
   2. показатели выживаемости в группе с числом иммунологических факторов риска более 3 (25 месяцев) меньше, чем в подгруппе с промежуточным прогнозом с минимальным числом иммунологических факторов риска (35,5 месяца).
2. Подгруппа с промежуточным прогнозом:

   1. показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (1, 2-3 и более 3);
   2. показатели выживаемости в группе с числом иммунологических факторов риска более 3 (8,5 месяцев) меньше, чем в подгруппе с неблагоприятным прогнозом с минимальным числом иммунологических факторов риска (11,5 месяца) и с 2-3 иммунологическими факторами риска (9 месяцев).
3. Подгруппа с неблагоприятным прогнозом: показатели выживаемости достоверно отличаются у больных с разным числом иммунологических прогностических факторов (1, 2-3 и более 3).

В подгруппе, где системная химиоиммунотерапия сочеталась с эмболизацией почечной артерии при наличии 1 фактора риска медиана выживаемости составляет 36 месяцев, 2-3 факторов – 31 месяц, более 3 – 9,5 месяца. Таким образом, при наличии 2-3 иммунологических факторов риска использование эмболизации почечной артерии улучшает отдаленные результаты лечения по сравнению с группой, где проводилось только системное лечение (31 и 18 месяцев соответственно).

Заключение.

Литература