Сб. «Успехи клинической иммунологии и аллергологии». Под ред. А.В. Караулова. М.: изд. регионального отделения РАЕН, 2002. Т.III, с. 242-262.

ЦИТОКИНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ И ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ

ВВЕДЕНИЕ

Коррекция иммунных дисфункций при тяжелой гнойно-септической и инфекционной патологии, а также при персистирующих и склонных к хронизации инфекционных заболеваниях имеет принципиальное значение. Необходимость адекватной иммунокоррекции при тяжело протекающей инфекционной патологии диктуется вкладом факторов и механизмов иммунореактивности в патогенез полиорганных дисфункций [9, 15]. При углублении полиорганных дисфункций развивается полиорганная несостоятельность — жизнеугрожающее состояние с возможным летальным исходом [8]. В комплексном лечении персистирующих и хронических инфекций иммунокоррекция также необходима, так как предупреждает формирование стойких вторичных клеточных иммунодефицитов, уменьшает вероятность возникновения и развития гипер- и аутосенсибилизации. Вторичные клеточные иммунодефициты, гипер- и аутосенсибилизация являются наиболее типичными осложнениями неадекватного течения инфекционного процесса. Их опасность многократно возрастает при нерациональной этиотропной терапии и наблюдаемой в последнее время тенденции к появлению резистентных к терапии штаммов различных этиопатогенов. Это требует обязательного использования эффективных средств иммунокоррекции в составе комплексного этиопатогенетического лечения больных с инфекционной патологией.

Весьма эффективными иммунокорректорами при гнойно-септической и инфекционной патологии оказались цитокиновые препараты такие как: рекомбинантные интерфероны, ростовые и колониестимулирующие факторы, некоторые интерлейкины.

Рекомбинантные цитокины — это современные биотехнологические продукты, генно-инженерные аналоги эндогенных цитокинов [4, 5, 7, 11, 12, 13]. Как средства иммуноориентированной терапии рекомбинантные цитокиновые препараты обладают как замещающими, так и индуктивными (регуляторными) эффектами.

Потенциальные возможности цитокиновых препаратов как мощных иммунокорректоров наиболее значимы при тяжелых иммунных дисфункциях, характерных для генерализованных форм гнойно-септической патологии: хирургического сепсиса, панкреогенного сепсиса, разлитого гнойного перитонита. Подобные дисфункции формируются в условиях массированного эндотоксикоза и антигенемии, сопровождающих генерализацию инфекционного процесса [2, 3, 8]. За активацией систем генерализации воспаления с дисбалансом цитокиновой регуляции и преобладанием провоспалительных цитокинов неизбежно следует общая и специфическая иммунодепрессия.

Иммуносупрессивные реакции различной природы проявляются у трети больных уже на ранних стадиях гнойно-септической патологии, а иммуносупрессорные тенденции у больных с хирургическим сепсисом доминируют в определении структуры вторичной иммунной недостаточности. Общая иммунодепрессия отмечается у 70% септических больных [16]. Иммунотерапия банальными иммунокорректорами у таких больных, как правило, бесполезна.

Рекомбинантные аналоги и мутеиновые препараты интерлейкина-2 человека (rIL-2), в частности, дрожжевой рекомбинантный аналог- препарат Ронколейкин®, зарекомендовали себя эффективными средствами иммунотерапии при гнойно-септической и инфекционной патологии [1, 2, 5, 7, 9, 10, 14]. Их эффективность как иммунокорректоров связана с биологической ролью эндогенного IL-2, рекомбинантным аналогом пептидного фрагмента, которого является Ронколейкин®.

IL-2 — ключевой компонент системы пептидных регуляторов межклеточных взаимодействий различных физиологических систем организма: иммунной, эндокринной, нервной. Данный цитокин сочетает в себе свойства одного из главных ростовых и мобилизационных факторов адаптивной составляющей иммунитета с широкой гаммой регуляторных эффектов и возможностью усиления цитотоксического потенциала иммунокомпетентных клеток [7, 15, 17, 18, 19]. Основное иммунотропное действие Ронколейкина® проявляется при формировании адекватной иммунореактивности в условиях специфической активации антигенами инфекционных этиопатогенов.

При включении иммунотерапии Ронколейкином® в комплексное лечение гнойно-септических и инфекционных больных предотвращается гибель мононуклеаров и нейтрофилов механизмом апоптоза, активизируются процессы переработки и представления антигенов, усиливается цитотоксичность специфических и натуральных киллеров, а также активированных моноцитов, увеличивается способность различных клеток к синтезу цитокинов. Плазматические клетки активнее секретируют иммуноглобулины большинства изотипов, восстанавливается баланс цитокиновой регуляции, и ликвидируются субпопуляционные дисбалансы T- лимфоцитов.

ИММУНОТЕРАПИЯ ДРОЖЖЕВЫМ rIL-2 В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ В ХИРУРГИИ

Основным показанием к проведению иммунотерапии Ронколейкином® является хирургический сепсис любой этиологии (абдоминальный, постравматический, раневой, общехирургический, ожоговый, ангиогенный).

Препарат следует использовать также при урологическом и акушерско-гинекологическом сепсисе.

При наличии очага инфекции с последующим развитием системной воспалительной реакции диагноз может быть поставлен по трем или более признакам SIRS (синдром системного воспалительного ответа). Дополнительным основанием к проведению иммунотерапии Ронколейкином® является лабораторно подтвержденное состояние иммунодепрессии, которое сочетается или следует за SIRS .

Гиперэргическая форма сепсиса (инфекционно-токсический шок) любой степени тяжести требует выведения пациентов из состояния шока, после чего иммунотерапия проводиться также как при сепсисе на протяжении всего постшокового периода.

Тяжелая механическая травма, включая огнестрельные и минно-взрывные ранения, сопровождается тяжелыми иммунными дисфункциями, которые остро развиваются в шоковом периоде. В постшоковых периодах травматической болезни выраженная иммунодепрессия является той основой, на фоне которой возникает гнойно-септическая патология, включая сепсис различной тяжести. Иммунотерапия Ронколейкином® должна проводиться как компонент опережающей интенсивной терапии в раннем постшоковом периоде после восполнения кровопотери и выполнения неотложных и срочных оперативных вмешательств по жизненным показаниям. Иммунотерапию следует также проводить в течение всего периода гнойно-септических осложнений.

Ожоговая болезнь часто осложняется ожоговым сепсисом. Иммунотерапия показана в периоды токсемии и септикотоксемии.

Острый деструктивный панкреатит на стадии формирования перипанкреатического инфильтрата требует включения иммунотерапии в комплекс неотложных мер лечебного воздействия. Это обеспечивает благоприятное асептическое развитие инфильтрата, что предупреждает тяжелую гнойно-септическую патологию такую как парапанкреатит и панкреогенный сепсис. Сегодня иммунотерапия Ронколейкином® в комплексе с панкреотропным антибиотиком и антиоксидантом Олифеном на фоне гиперэнергического питания и нутритивной поддержки является «золотым стандартом » консервативного ведения больных с острым деструктивным панкреатитом на стадии перипанкреатического инфильтрата [14].

Любая гнойно-септическая патология, развивающаяся как осложнение послеоперационного периода в том случае, когда существует вероятность генерализации септического процесса, также является основанием для назначения Ронколейкина® совместно с антибиотиками. В первую очередь речь идет о перитоните при операциях на брюшной полости. В послеоперационном периоде аналогичная тактика может быть использована при операциях по поводу панкреонекроза, перфоративных язв желудка и 12-перстной кишки, обширных эвентраций, абцессов в брюшной полости, абсцидирующей пневмонии, пиопневмоторакса, медиастинита, гнойно-некротических заболеваний мягких тканей. Иммунотерапия Ронколейкином® показана также в составе комплексного лечения длительно незаживающих пролежней и трофических язв. Все перечисленные формы гнойно-септической патологии обычно сопровождаются явлениями эндотоксикоза и развитием прогрессирующей иммунодепрессии.

Особую группу показаний составляют инфекционно-воспалительные послеоперационные осложнения, которые развиваются у иммунокомпроментированных больных. Иммунокомпроментация обычно связана с преклонным возрастом пациентов, сопутствующей тяжелой или хронической соматической патологией. В этих случаях исходно наблюдаются признаки вторичной иммунной недостаточности.

Вторичный послеоперационный иммунодефицит также возникает при выполнении объемных и травматичных оперативных вмешательств, что способствует развитию в послеоперационном периоде септических осложнений. Поэтому сам факт объемного оперативного вмешательства оказывается основанием для проведения цитокинотерапии данным интерлейкином.

Состояние иммунодепрессии, сопутствующее перечисленным клиническим ситуациям и требующее коррекции Ронколейкином®, может быть диагностировано по следующим лабораторным показателям:

— абсолютная лимфопения с содержанием лимфоцитов в периферической крови менее 1.4 х 10⁹/ л;
— относительное содержание в периферической крови HLA-DR позитивных моноцитов менее 30 %;
— содержание апоптотических лимфоцитов более 10 %;
— содержание апоптотических нейтрофилов более 18 %;
— выраженная иммуносупрессивная активность сыворотки крови с индексом супрессорной активности менее 0.8.

При проведении иммунотерапии Ронколейкином® следует учитывать также выраженность эндотоксикоза [3]. Простым, но очень информативным критерием выраженности эндотоксикоза является лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), который в совокупности с клиническими признаками позволяет достаточно точно определить степень тяжести эндотоксикоза: средняя (ЛИИ-менее 3.0), тяжелая (ЛИИ-3.0 — 6.0), крайне тяжелая (ЛИИ — более 6.0).

Необходимо отметить, что наличие у хирургических больных проявлений синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) не является противопоказанием к проведению цитокинотерапии Ронколейкином®. Как правило, больные с проявлением SIRS адекватно отвечают на проводимую терапию. И только у некоторых больных наблюдается кратковременный озноб, непродолжительный подъем температуры до 37,5 — 39,0° С, умеренный акроцианоз и легкая эйфория. Других неблагоприятных явлений обычно не отмечается. Развитие подобных реакций свидетельствует об активации цитокиновой реактивности, что является адекватным ответом иммунной системы на вводимый rIL-2.

Эти проявления обычно не требуют применения симптоматических лекарственных средств. При назначении Ронколейкина® в разовых дозах более 0.5 мг больным с выраженными проявлениями SIRS необходимо проявлять особую осторожность. В этих случаях может быть рекомендовано более медленное введение инфузионного раствора с увеличением общей продолжительности инфузии до 6-8 часов.

В дизайне двойного слепого «плацебо»-контролируемого проспективного клинического исследования иммунотерапия Ронколейкином® применялась у пациентов с тяжелой сочетанной механической травмой в составе интенсивного опережающего лечения, включающего респираторную поддержку, активную инфузионно-трансфузионную терапию, коррекцию метаболических нарушений, энергопластическое обеспечение, антибактериальную терапию и симптоматические средства [9].
Ронколейкин® вводили путем инфузий препарата в 400 мл изотонического раствора NaCl, содержащего 0,2% альбумина. Инфузии осуществляли в течение 4-6 часов с помощью автоматического дозиметра, медленно вводя инфузионный раствор со скоростью 1-2 мл/мин. Внутривенные инфузии проводили после восполнения кровопотери и выполнения неотложных, а также срочных оперативных вмешательств. Препарат вводили дважды в дозе 0,5 мг на 2-3 и 4-5 сутки от поступления пациентов в клинику.

Использование Ронколейкина® в составе интенсивной комплексной терапии пострадавших позволило снизить уровень летальности на 30% (р<0,01 в сравнении с «плацебо»). Ни один из пациентов при применении Ронколейкина® не погиб от сепсиса, тогда как в контрольной группе летальность от сепсиса составила 85,7% (c² = 7.44; р<0,006).

Анализ структуры инфекционных осложнений в сравниваемых группах показал, что удельный вес тяжелых висцеральных воспалительно-инфекционных осложнений, прежде всего пневмоний и сепсиса с полиорганной несостоятельностью, от общего количества инфекционных осложнений у пациентов, получавших препарат, оказался значительно меньшим (35% и 4% случаев), чем у пациентов контрольной группы (51 и 19% случаев соответственно). Включение Ронколейкина® в комплексное лечение пострадавших позволило также на 18 суток сократить срок госпитализации пациентов.

Так как основной причиной смерти раненых и пострадавших является полиорганная несостоятельность, то адекватная коррекция тяжелых иммунных дисфункций при включении в комплексное лечение Ронколейкина® может рассматриваться как необходимый, патогенетически обоснованный компонент предотвращения и экстренной терапии полиорганной несостоятельности. Иммунотерапия Ронколейкином® одновременно обеспечивает профилактику развития гнойно-септической патологии у пациентов с тяжелой травмой.

Лечение Ронколейкином® использовали также в процессе предоперационной подготовки больных с прогрессирующим течением фиброзно-кавернозным туберкулезом легких [10]. Специфический процесс в легких у данной категории больных продолжал развиваться на фоне проводимой комплексной химиотерапии несколькими противотуберкулезными препаратами, что и явилось основанием для оперативного лечения.

Оценку клинической эффективности включения Ронколейкина® в комплексную предоперационную подготовку проводили в процессе двойного слепого «плацебо» контролируемого проспективного исследования на рандомизированных группах пациентов.

Все больные на момент поступления имели массивное бактериовыделение и полирезистентность возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам. У 87% больных на момент поступления отмечалась отрицательная рентгенологическая динамика (инфильтрация, обсеменение), у 13% — относительно стабильная рентгенологическая картина.

До начала предоперационной подготовки у большинства больных был зафиксирован повышенный уровень иммуноглобулинов М, G и А в сыворотке крови. Одновременно, у 60% больных наблюдали абсолютную и относительную лимфопению, а также в 79% случаев — уменьшение CD4 позитивных Т-лимфоцитов и в 86% случаев — уменьшение CD8 позитивных лимфоцитов. Снижалась и функциональная активность мононуклеаров (уменьшение пролиферации в тесте бласттрансформации в ответ на ФГА и ППД). Содержание CD16 и CD25 позитивных лимфоцитов, а также мононуклеаров, экспрессирующих HLA-DR, у большинства больных оказалось или несколько повышенным или в пределах нормальных значений. Наряду с признаками недостаточности клеточного звена иммунитета практически у всех больных гуморальный компонент был усилен. Число В-лимфоцитов оказалось повышенным у 82% больных, у половины больных на фоне высокого уровня иммуноглобулинов М, G и А одновременно определяли высокие титры антител к палочке Коха.

Все больные, кроме иммунотерапии Ронколейкином® (в контроле — «плацебо»), получали одинаковое лечение, которое включало специфическую полихимиотерапию 4-5 препаратами и симптоматическое лечение.

Ронколейкин® в дозе 1,0 мг вводили внутривенно в 400 мл изотонического раствора NaCl, содержащего альбумин. Инфузии осуществляли в течение 4-6 часов. Пациентам инфузионные растворы на протяжении курса иммунотерапии вводили трехкратно с интервалом в 48 часов, и курсовая доза Ронколейкина® составила 3,0 мг.

Включение Ронколейкина® в комплексную предоперационную подготовку больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких способствовало прекращению бактериовыделения (абацилировано 73% больных, получавших Ронколейкин®, в контроле — 40%), что сопровождалось положительной рентгенологической динамикой (закрытие полостей распада, рассасывание инфильтратов): у 80% больных, получавших Ронколейкин®, и лишь у 33% больных в контроле. Достигнутые при иммунотерапии Ронколейкином® позитивные результаты соотносились с послеоперационными инфекционными осложнениями и частотой развития рецидивов туберкулеза. После лечения Ронколейкином® выраженность и частота послеоперационных осложнений были существенно ниже, чем в контрольной группе. Одновременно с прекращением бактериовыделения и положительной рентгенологической динамикой отмечали уменьшение туберкулезной интоксикации (симптомы интоксикации исчезли у 44% больных и у 36% — уменьшились) и нормализацию клинической картины заболевания.

Таким образом, использование иммунотерапии Ронколейкином® на этапе предоперационной подготовки больных тяжелым туберкулезом легких имеет несомненную клиническую эффективность и сказывается на результатах последующего хирургического лечения.

Иммунотерапия Ронколейкином® способствовала также продукции противотуберкулезных антител, неспецифических сывороточных иммуноглобулинов IgM класса, снижению исходно высокого уровня IgA и IgG иммуноглобулинов.

Ронколейкин® влиял также на экспрессию дифференцировочных антигенов лимфоцитов (CD4, CD16, CD20, CD25). Однако, как распределение субпопуляций лимфоцитов по фенотипу, так и изменение их функциональной активности не носило однонаправленного характера. При этом четко прослеживалась лишь тенденция к усилению процессов пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов.

Необходимость включения адекватной иммунотерапии в комплексное лечение больных с хирургическим сепсисом и больных, имеющих другие гнойно-септические осложнения, диктуется частотой развития этой патологии в хирургических стационарах. Послеоперационные гнойно-септические осложнения могут возникать у 30% хирургических больных, а летальность от хирургического сепсиса в некоторых стационарах доходит до 80% и редко бывает ниже 30% даже на фоне использования современных антибиотиков [2].

Очевидно, что развитие сепсиса сопровождается возникновением тяжелых иммунных дисфункций, которые в условиях генерализации инфекции и эндотоксикоза приводят к выраженной иммунодепрессии, прежде всего, клеточного звена систем иммунореактивности. Это относится как к элементам естественной резистентности (врожденного иммунитета), так и антигенспецифического или адаптивного (приобретенного) иммунитета.

При последующем углублении этих иммунных дисфункций неизбежно развивается лимфопения, резко сокращается количество Т-лимфоцитов основных субпопуляций, особенно Т-хелперов. Нарастает функциональная несостоятельность клеток естественной резистентности и антигенпредставляющих клеток. Иммунная система утрачивает способность противостоять как патогенным, так и нозоксомиальным микроорганизмам.

В происхождении и развитии вышеописанных дисфункций систем иммунореактивности существенное значение имеет дефицит продукции эндогенного IL-2. Поэтому применение в качестве адекватного средства иммунотерапии препаратов рекомбинантного IL-2 представляется патогенетически оправданным и клинически целесообразным.

Ретроспективный анализ клинического опыта применения Ронколейкина® позволяет констатировать, что высокая эффективность при его использовании в составе комплексного лечения для уменьшения летальности, изменения клинического течения тяжелой гнойно-септической патологии и коррекции вторичной иммунной недостаточности была продемонстрирована при лечении нескольких тысяч больных хирургическим сепсисом.

Имеется обширный опыт применения препарата при гнойных эндометритах, гнойно-деструктивных заболеваниях бронхолегочного аппарата, при обширных флегмонах и абсцессах различной локализации, при раневой инфекции и остеомиелитах. Применяемая в составе комплексного лечения септических больных иммунотерапия Ронколейкином® уменьшает летальность при сепсисе на 20-30% в сравнении с больными, не получавшими в процессе комплексного лечения Ронколейкин®.

В клинической практике лечения септических больных обычно используют внутривенные инфузии препарата в дозе 0,5 мг при очень медленном введении в 400 мл изотонического раствора NaCl, содержащего 8-10 мл 10% альбумина. На курс назначают 2-3 инфузии с интервалом в 48-72 часа. У больных с явными признаками иммунодепрессии (лимфопения на фоне тяжелого эндотоксикоза) разовая доза препарата может быть увеличена до 1,0 мг, а количество инфузий на курс — до 4-5.

Имеется успешный клинический опыт применения Ронколейкина® в лечении гнойно-септической патологии при подкожном введении препарата. В частности, высокая эффективность применения Ронколейкина® у хирургических больных с гнойно-септической патологией была продемонстрирована при лечении 100 больных хирургического профиля в стационарах Новосибирска [16]. В данном проспективном клиническом исследовании, выполненном в соответствии с требованиями доказательной медицины (двойное слепое «плацебо»- контролируемое исследование на рандомизированных группах пациентов), оценивали клиническую эффективность, детоксикационный и иммунокорригирующий эффекты препарата. Иммунотерапия назначалась оперированным больным старше 16 лет с гнойно-септическими заболеваниями и/или послеоперационными осложнениями. Препарат назначали в лечебных целях на фоне развивающегося септического процесса при локализации очага инфекции в брюшной или грудной полостях, а также в мягких тканях. Все больные, помимо иммунотерапии, получали стандартную антибактериальную, детоксикационную, инфузионную и противовоспалительную терапию.

Курс иммунотерапии включал 2 подкожные инъекции Ронколейкина® по 0,5 мг 1 раз/сут с интервалом в 72 часа либо «плацебо» (идентично ампулированный препарат, содержащий наполнитель и стабилизатор при отсутствии rIL-2).

Эффективность комплексного лечения оценивали по летальности в течение 28 суток после окончания цитокинотерапии. За дополнительные критерии эффективности лечения принимали: позитивную динамику клинического состояния больных, степень коррекции иммунных дисфункций и регрессию клинико-лабораторных проявлений эндоксикоза в течение 3-5 суток после завершения иммунотерапии.

У 42 больных иммунотерапию проводили на ранних этапах инфекционно-воспалительного процесса (в среднем 2,7±0,2 сут.), тогда как в оставшихся 58% случаев иммунотерапию использовали в условиях уже развившейся гнойно-септической патологии на более поздних сроках (в среднем на 15,6±1,8 сут).

Полученные результаты позволили установить, что включение иммунотерапии Ронколейкином® в комплексное лечение хирургических больных с гнойно-септической патологией сопровождалось клиническим улучшением в 74% случаев, что проявлялось двукратных снижением среднего балла тяжести состояния (по шкалам АРАСНЕ-II и SAPS). У 68% больных зарегистрировали также уменьшение тяжести проявлений эндотоксикоза с достоверным снижением лейкоцитоза и лейкоцитарного индекса интоксикации и увеличением относительного и абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови.

В группе больных, получавших «плацебо», позитивный клинический эффект комплексной терапии обнаруживался достоверно реже — в 32% случаев (Рc² = 0,0001). У остальных пациентов либо не отметили заметной клинической динамики, либо динамика была отрицательной.

Иммунотерапия Ронколейкином® позволяла не только добиваться детоксикационного эффекта, но и обладала выраженным иммунокорригирующим действием. У 61,5% больных, получавших препарат, наблюдали улучшение показателей иммунореактивности. Достоверно увеличивалась численность как всей популяции Т-клеток, так и основных субпопуляций Т-лимфоцитов. Восстанавливался пролиферативный ответ мононуклеаров на цитокин. Двукратно снижался уровень как спонтанного, так и активационного апоптоза лимфоцитов in vitro.

Иммунокорригирующее действие было значимым уже на 3-4 сутки после завершения иммунотерапии. В контрольной группе при повторном тестировании параметров иммунного статуса у половины больных зарегистрировали отсутствие какой-либо позитивной динамики показателей, а 42% больных имели прогрессирующее снижение показателей иммунитета.

Иммунокорригирующий эффект цитокинотерапии rIL-2 был максимальным у больных с абсолютной лимфопенией и низкой пролиферативной активностью Т-клеток, что непосредственно связано с дефицитом продукции эндогенного IL-2 и однозначно свидетельствует о направленности корригирующего эффекта препарата. Очевидно, что иммунотерапия Ронколейкином® восстанавливает противоинфекционный потенциал иммунной системы, прежде всего, за счет реставрации Т-клеточного компонента систем иммунореактивности.

В итоге, включение иммунотерапии Ронколейкином® в комплекс лечения хирургических больных с гнойно-септическими осложнениями позволило при прогнозируемой летальности около 15% снизить частоту летальных исходов в целом по группе больных, получавших Ронколейкин®, до 2% (при 28-суточной фактической летальности в контрольной группе 12%, Рc ²=0.05). У больных с сепсисом и тяжелым сепсисом эффективность иммунотерапии Ронколейкином® оказалась еще более высокой. В подгруппе больных с хирургическим сепсисом фактическая 28-суточная летальность уменьшилась на 15%, а у больных с тяжелым сепсисом — на 33,5% (р<0.04).

Летальность при остром деструктивном панкреатите несмотря на все усилия специализированных хирургических стационаров традиционно остается высокой и достигает 20-25%. Основными причинами летальных исходов оказываются: в стадии ферментемии — шок и полиорганная несостоятельность (так называемая «ранняя смерть»); в реактивной стадии — гнойные осложнения перипанкреатического инфильтрата с исходом в панкреогенный сепсис (так называемая «поздняя смерть»). В настоящее время, благодаря совершенствованию тактики ведения больных в остром периоде, поздняя летальность преобладает над ранней, что позволяет считать профилактику гнойных осложнений основным направлением лечения острого деструктивного панкреатита. Риск развития гнойных осложнений напрямую зависит от объема панкреонекроза. При крупноочаговом панкреонекрозе перипанкреатические инфильтраты подвергаются нагноению у 60-80% пациентов, а при субтотальном панкреонекрозе все больные, пережившие ферментативную стадию, обязательно проходят стадию тяжелых гнойных осложнений. Учитывая сопутствующий Т-клеточный иммунодефицит, который формируется с первых часов развития процесса и фактически является маркером тяжести прогноза, очевидна роль адекватной иммунотерапии в комплексном лечении этой тяжелой патологии.

Рандомизированное клиническое исследование двойным слепым «плацебо»-контролируемым методом показало высокую эффективность использования Ронколейкина® в составе комплексного лечения [14]. Летальность на фоне комплексной терапии снизилась у всех больных на 28%, а у больных с тяжелым острым деструктивным панкреатитом на 47%. Частота развития гнойно-септических осложнений на фоне иммунотерапии снизилась в три раза и не было зафиксировано ни одного случая развития панкреогенного сепсиса. Достоверно возрастала также частота асептического течения перипанкреатического инфильтрата с его рассасыванием, в том числе и в группе пациентов с тяжелыми формами острого деструктивного панкреатита.

Иммунотерапию перипанкреатического инфильтрата в составе комплексного лечения проводили путем двукратного внутривенного введения Ронколейкина® в дозах 0,25 мг (при весе больного менее 70 кг) или 0,5 мг (при весе более 70 кг), на 6-7 и 8-9 сутки от начала заболевания то есть в реактивной фазе острого деструктивного панкреатита. У пациентов с гнойными осложнениями требовалась предварительная хирургическая санация забрюшинного нагноения. У этих больных, которые имели проявления SIRS, было достаточно 1-2 введений препарата в дозах 0,25-0,5 мг. При сопутствующей иммунодепрессии использовали однократное предоперационное введение в дозах 0,5-1,0 мг + 1-2 введения Ронколейкина® в дозе 0,5 мг в раннем послеоперационном периоде. Препарат вводили медленно капельно со скоростью 10-15 капель в минуту, предварительно разводя в 400 мл изотонического раствора, содержащего альбумин. После второго введения дополнительно может использоваться курс ежедневных в/м инъекций 12,5% Тактивина по 1,0 мл на введение. Общее количество инъекций Тактивина — 5.

Клиническая эффективность комплексной терапии с включением Ронколейкина® позволяет считать данный вариант лечения действенным способом предотвращения случаев нагноения перипанкреатического инфильтрата и мощным средством коррекции сопутствующих иммунных дисфункций.

Клинический опыт применения иммунотерапии Ронколейкином® у хирургических больных позволяет сделать несколько принципиально важных выводов. Ронколейкин® является действенным средством профилактики и комплексной терапии хирургического сепсиса. Его включение в схему комплексного лечения больных с сепсисом позволяет существенно снизить летальность пациентов от полиорганной несостоятельности в ранние сроки развития септического процесса или от последствий глубокой иммунодепрессии в отдаленные сроки.

Влияние иммунотерапии Ронколейкином® на частоту летального исхода максимально выражено у тяжелых септических больных. В этом случае возможно снижение летальности на 30-35%.

Высокая клиническая эффективность препарата связана с ярко выраженными детоксикационным и иммунокорригирующим действием. Одновременно усиливаются процессы репарации, быстрее заживают раны. Препарат предотвращает развитие у септических больных такого тяжелого инфекционного осложнения, как пневмонии. Очевидно, что клинические эффекты Ронколейкина® связаны с его способностью стимулировать противоинфекционный иммунитет посредством восстановления морфологической и функциональной состоятельности клеточного звена систем иммунореактивности [7]. Доказана способность rIL-2 протектировать развитие апоптоза лимфоцитов и нейтрофилов и предотвращать развитие функциональной анергии Т-лимфоцитов. Рекомбинантный IL-2 усиливает продукцию антител плазматическими клетками и опосредованно, через стимуляцию продукции NK-клетками и Th1-клетками IFN-g, функциональную активность моноцитов и мононуклеарных фагоцитов. Усиливается цитотоксический потенциал специфических и естественных киллерных клеток, а также активированных моноцитов. Уменьшается иммунодепрессия различной природы: как связанная с нарушенным балансом про- и противовоспалительных цитокинов, так и обусловленная анергией специфических лимфоцитов. В итоге, иммунотерапия Ронколейкином® повышает эффективность функционирования элементов и механизмов как естественной резистентности, так и антигенспецифического иммунитета, что в совокупности обеспечивает более быструю элиминацию этиопатогенов, предотвращает углубление иммунных дисфункций и развитие тяжелой вторичной иммунной недостаточности. Основные патогенетические составляющие клинической эффективности адекватной иммунотерапии Ронколейкином® при гнойно-септической патологии иллюстрирует рис. 1.

Рис. 1. Патогенетические составляющие клинического эффекта адекватной иммунотерапии Ронколейкином® при комплексном лечении тяжелой гнойно-септической патологии.

В фазу развития септикопиемии и при появлении клинических признаков гнойно-септической патологии иммунотерапию Ронколейкином® целесообразно использовать как можно раньше, сразу после санации хирургически значимого очага инфекции. При адекватной или гиперэргической реактивности (проявления SIRS) применяют 1-2-кратное введение препарата в дозах 0,125-0,25 мг на инфузию. Препарат в такой дозе оказывается средством профилактики генерализации септического воспаления и предотвращает хронизацию процесса.

Если очевидны признаки гипоэргической реактивности, что обычно сопровождается выраженной иммунодепрессией, то необходимо увеличить разовые дозы на инфузию до 0,5-1,0 мг. В этом случае показано 3-4-кратное введение препарата и интервал между введениями может быть сокращен до 24-48 часов. При подобном варианте использования основной целью является воссоздание Т-клеточного и других звеньев иммунной системы («иммунореставрация») и предотвращение прогрессирования иммунодепрессии. Профилактика и лечение инфекционных осложнений, в большей степени связанных с условно-патогенной флорой, — другая не менее важная задача проводимой иммунотерапии.

Ронколейкин® должен использоваться после санации хирургически значимых очагов инфекции. Применение Ронколейкина® у пациентов с гнойно-септической патологией — необходимый компонент патогенетической терапии. Его следует использовать наряду со средствами детоксикационной терапии, гиперэнергитическим питанием, анаболиками и антиоксидантами, а также всеми необходимыми компонентами симптоматической терапии.

Ронколейкин® хорошо сочетается с антибиотиками, средствами детоксикационной терапии, заместительной терапией иммуноглобулинами и другими применяемыми при лечении гнойно-септической патологии средствами медикаментозного воздействия. В тех случаях, когда в процессе лечения применяют методы эфферентной терапии препарат следует вводить после указанных процедур. Необходимые компоненты современного комплексного лечения тяжелой гнойно-септической патологии в хирургии иллюстрирует рис. 2.

Рис. 2. Необходимые компоненты комплексного лечения тяжелой гнойно-септической патологии.

ИММУНОТЕРАПИЯ ДРОЖЖЕВЫМ rIL-2 У ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЬНЫХ

Клиническая практика применения Ронколейкина® в комплексном лечении инфекционных заболеваний, вызываемых бактериальными этиопатогенами, во многом ориентируется на опыт применения препарата при гнойно-септической патологии с генерализацией инфекционного процесса.

Показанием к включению иммунотерапии Ронколейкином® являются тяжелые бактериальные инфекции (менингит, дифтерия, пневмония, тиф, холера, сальмонелезы, псевдотуберкулез) протекающие с выраженными явлениями интоксикации, которые обусловлены выделением бактериальных экзотоксинов. Обычно вслед за активацией иммунной системы суперантигенами данных этиопатогенов и воздействием других факторов вирулентности, развивается цитокиновый дисбаланс, а затем резко выраженная иммунодепрессия. Иммунодепрессии сопутствует эндотоксикоз. Иммунотерапию необходимо проводить в составе комплексного этиопатогенетического лечения только после выведения пациентов из бактериально-токсического шока. При отсутствии ярко выраженных проявлений иммунодепрессии целесообразно назначение внутривенных инфузий Ронколейкина® в дозах 0,25-0,5 мг двукратно, с интервалом 48-72 часа. При выраженной иммунодепрессии, которая проявляется лимфопенией, уменьшением количества основных субпопуляций Т-лимфоцитов, снижением экспрессии рецептора к IL-2 (CD25 позитивные мононуклеары) показаны повторные инфузии препарата в дозе 1,0 мг, внутривенно капельно. Количество инфузий зависит от отвечаемости на иммунотерапию Ронколейкином®, что отражается в позитивной динамике параметров иммунного статуса, и в тяжелых случаях может достигать 6-8 на курс.

Для бактериальных инфекций, протекающих с внутриклеточной локализацией этиопатогенов, характерна незавершенность фагоцитоза возбудителя (туберкулез, лепра, иерсинеозы, генерализованный хламидиоз), что сопровождается постепенно нарастающим клеточным иммунодефицитом и формированием резистентности патогенов к этиотропной терапии. Включение иммунотерапии цитокинами в комплексное лечение — новое направление патогенетической терапии туберкулеза и других инфекций, при которых развивается специфическое гранулематозное воспаление.

Иммунотерапию Ронколейкином® использовали в комплексном лечении инфильтративного туберкулеза легких преимущественно с экссудативно-некротическим характером тканевой реакции в фазе распада и обсеменения. Ронколейкин® вводили внутривенно капельно в дозе 0,5 мг. На протяжении курса лечения проводили 2-3 инфузии с интервалами 48 часов.

Комплексная терапия с включением Ронколейкина® уже к первому месяцу лечения способствовала исчезновению симптомов интоксикации у 55,2% пациентов, к третьему месяцу — у 80,6%, к шестому — у 100%. Одновременно повышалась эффективность лечения по срокам прекращения бактериовыделения и закрытию полостей распада. Параллельно наблюдали восстановление клеточного звена иммунитета по показателям увеличения количества зрелых Т-лимфоцитов, CD4 и CD8 позитивных Т-лимфоцитов; содержанию клеток, экспрессирующих активационные маркеры (CD25+, HLA-DR+), критериям функциональной активности Т-лимфоцитов и возрастанию уровня индуцированной продукции IL-2.

Восстанавливались нормальные значения иммунорегуляторного индекса, а абсолютное количество Т-хелперов при иммунотерапии Ронколейкином® увеличивалось практически в два раза (p < 0,05). Применение препарата оказывало благоприятное воздействие на переносимость полихимиотерапии. Существенно сокращались сроки госпитализации пациентов.

Персистирующие и склонные к хронизации вирусные инфекции могут с одной стороны являться особым вариантом течения инфекционного процесса, а с другой стороны могут рассматриваться как клинические маркеры предшествующей иммунной недостаточности. Подобный вариант течения вирусной патологии является классическим проявлением инфекционного синдрома, что требует адекватной иммунотерапии. Ронколейкин® действенное средство подобной терапии.

Монотерапия Ронколейкином® была использована при лечении больных хроническим гепатитом С. При данной патологии применяли пролонгированный курс иммунотерапии продолжительностью 8 недель. Препарат в дозе 0,5 мг вводили внутривенно капельно 2-3 раза в неделю. Терапевтический эффект иммунотерапии проявлялся в исчезновении клинической симптоматики, что сопровождалось нормализацией биохимических показателей функциональной активности печени и иммунокорригирующим эффектом. Одновременно отмечалась негативация ПЦР. После двухмесячного курса иммунотерапии полный ответ на лечение наблюдали у 40% пациентов, а через год после окончания лечения — у 80%.

Обострение герпетической инфекции купировали путем назначения коротких курсов иммунотерапии Ронколейкином® (0,5 мг на введение, 2-3 инфузии препарата; режим введения: капельно медленно или подкожно) совместно с противовирусными средствами. Применение Ронколейкина® обеспечивало сокращение сроков лечения и более длительную ремиссию. При персистирующей герпетической инфекции возможно применение препарата в качестве средства монотерапии для профилактики и сокращения числа рецидивов. В этом случае тактика использования цитокинотерапии основана на противодействии факторам, провоцирующим обострение. При этом достаточно 1-2 подкожных введений Ронколейкина® в дозе 0,25 мг.

Подобная тактика также может использоваться при комплексном лечении заболеваний передающихся половым путем, которые вызываются хламидиями, уроплазмой, микоплазмой и другой условно патогенной флорой. При терапии этих заболеваний Ронколейкин® применяют одновременно с проведением этиотропного лечения. Препарат используют ежедневно, системно (подкожно) и местно (инстилляции) в дозах 0,125-0,25 мг в течение 2-3 недель.

Мировая практика применения препаратов rIL-2 [6] позволяет констатировать необходимость иммунотерапии этим цитокином в комплексном лечении ВИЧ-инфекции. Разработано несколько схем применения препаратов rIL-2. Вероятно, наиболее оправдана тактика иммунотерапии на фоне лечения антиретровирусными препаратами. В этом случае Ронколейкин® следует вводить в дозе 0,25 мг подкожно, курсами по 5 дней в течение длительного времени под контролем параметров иммунного статуса.

Таким образом, при инфекционных заболеваниях различной этиологии в зависимости от биологической организации патогена (вирусные, бактериальные с внутриклеточной локализацией, паразитарные), особенностей иммунопатогенеза и течения инфекционного процесса можно ожидать разной по клинической значимости эффективности иммунотерапии Ронколейкином® [10]. Клиническая эффективность цитокинотерапии может оцениваться по следующим показателям:

— сокращение сроков полной санации организма от этиопатогена;
— уменьшение в несколько раз частоты возникновения отдаленных рецидивов, связанных с сохранением возбудителей в условиях in vivo;
— сокращение сроков купирования воспалительных явлений в первичных очагах инфекции;
— восстановление баланса цитокиновой регуляции и субпопуляционного баланса компонентов клеточного иммунитета;
— увеличение функциональной активности иммунокомпетентных клеток.

При адекватной иммунотерапии сокращение сроков выздоровления, а, возможно, и «обрыв» инфекционного процесса на ранней стадии его развития наиболее вероятны для острых респираторных вирусных инфекций и острых кишечных диарейных инфекций. Уменьшение частоты «носительства» патогенных возбудителей, уменьшение частоты отдаленных рецидивов и случаев хронизации инфекционного процесса также могут быть следствием проводимой цитокинотерапии. Очевидно, что цитокинотерапия предупреждает развитие и компенсирует проявления вторичной иммунной недостаточности на ранних этапах ее формирования. В итоге, предотвращаются осложнения инфекционной патологии такие как: стойкие вторичные иммунодефициты, гипер- и аутосенсибилизация.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммунотерапия Ронколейкином® — действенное средство профилактики и комплексной терапии тяжелой гнойно-септической патологии в хирургии. В условиях проведения иммунотерапии в ранние сроки развития септического процесса существенно снижается летальность пациентов от полиорганной несостоятельности и от последствий глубокой иммунодепрессии в отдаленные сроки. Высокая клиническая эффективность препарата при гнойно-септической патологии связана с ярко выраженным детоксикационным и иммунокорригирующим действием, что резко увеличивает возможности противоинфекционной защиты.

При адекватной цитокинотерапии в комплексном лечении инфекционных заболеваний применение rIL-2 в качестве иммунокорректора предупреждает развитие и компенсирует проявления вторичной иммунной недостаточности на ранних этапах ее формирования. В итоге предотвращаются осложнения инфекционной патологии такие как стойкие вторичные иммунодефициты, гипер- и аутосенсибилизация.

Сегодня иммунотерапия препаратами рекомбинантных цитокинов — необходимый компонент комплексной этиопатогенетической терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Гринёв М.В., Громов М.И., Цибин Ю.Н., Тарелкина М.Н., Широков Д.М., Пивоварова Л.П., Разумова Н.К., Масиянская Т.И., Арискина О.Б., Гуйда О.Г. Интерлейкин-2 в комплексной детоксикационной терапии хирургического сепсиса. // Анестезиология и реаниматология, 1994: №6, с.25-28.

2. Гринёв М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. СПб.- М. 2001. 315 с.

3. Ерюхин И. А., Шашков Б. В. Эндотоксикоз в хирургической клинике. — СПб, 1995. — 304 с.

4. Кетлинский С. А. Перспективы клинического применения рекомбинантных цитокинов. // Вестн. РАМН. — 1993. — №2. — С.11-18.

5. Козлов В. К., Лебедев М. Ф., Егорова В. Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина® — рекомбинантного ИЛ-2 человека. // Terra Medica. — 2001. — № 2. — С.12 — 14.

6. Козлов В.К., Калинина Н.М., Егорова В.Н. Патогенез ВИЧ-инфекции. Возможности иммунотерапии цитокинами. // СПб: изд. СПбГУ, 2001, 27 с.

7. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином-2. Пособие для врачей. // СПб: изд. СПбГУ, 2001, 24 с.

8. Костюченко А. Л., Бельских А. Н., Тулупов А. Н. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса. // СПб.: Фолиант, 2000. — 204 с.

9. Лебедев В. Ф., Козлов В. К., Гаврилин С. В., Степанов А. В., Добрынин В. М. Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм. // СПб: изд. СПбГУ, 2001, 72 с.

10. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т., Елькин А.В., Тимченко В.Н., Смирнов М.Н. Ронколейкин®: иммунотерапия инфекционных заболеваний. // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2001: № 2, с.19-35.

11. Масычева В.И., Пустошилова Н.М., Даниленко Е.Д. Разаработка препаратов на основе генно-инженерных цитокинов.// Мед. Иммунол. 2001. Т. 3. № 3. С. 369-378.

12. Смирнов В. С., Малинин В. В., Кетлинский С. А. Терапия вторичных иммунодефицитных состояний пептидными биорегуляторами. // Иммунодефицитные состояния. Под ред. В. С. Смирнова, И. С. Фрейдлин. — СПб.: Фолиант, 2000. — С.477-533.

13. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику // Мед. Иммунол. 2001. Т. 3. № 3. С. 431-438.

14. Толстой А.Д., Андреев М.И., Супаташвили С.Г., Козлов В.К., Медведев Ю.В. Лечение перипанкреатического инфильтрата при остром деструктивном панкреатите. Пособие для врачей. // СПб, изд-во СпбГУ. 2001. 32 с.

15. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления. Роль цитокинов.// Мед. Иммунол. 2001. Т. 3. № 3. С. 361-368.

16. Эффективность цитокинотерапии Ронколейкином® в комплексном лечении хирургических инфекций. Пособие для врачей. // СПб, изд-во СпбГУ. 2002. 28 с.

17. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.:Медицина, 1999. — 608 с.

18. Sedlacek H.-H., Moroy I. Immune reactions. Springer — Verlag, 1995: 581p

19. The Cytokine Handbook / Thompson A. (Ed) — London: Acad Press., 1992. — 418p.