Справочник по иммунотерапии для практического врача.
СПб: изд-во «Диалог», 2002. С. 335-352.

Иммунотерапия в онкологии

Попович А.М.
МАПО, Санкт-Петербург

Ежегодно на земном шаре от злокачественных опухолей умирает около 7 млн. человек. По данным ВОЗ, на земном шаре онкологические заболевания по частоте заболеваемости стоят на 2 месте, а в некоторых промышленно развитых регионах — на первом месте. Онкология — молодая наука, ей сейчас не более 100 лет, активное ее развитие началось только в ХХ веке. Основными методами лечения в онкологии до определенного исторического момента являлись: хирургический, цитотоксическая химиотерапия и лучевая терапия. В настоящее время четко определена эффективность и сфера применения каждого из этих методов лечения при конкретных онкозаболеваниях. К сожалению, изолированное использование только этих традиционных методов лечения имеет конечный предел эффективности и не решает проблему в целом лечения раковых заболеваний. В частности, ни один из этих методов не воздействует на первопричину заболевания, ряд опухолей не подлежит лечению ни одним из этих методов, с внедрением современных методов химиотерапии и лучевой терапии резко возрастает количество миелотоксических и инфекционных осложнений, которые можно лечить только с применением иммуномодуляторов и т.д.

Фундаментальные достижения иммунологической науки за последние 30 лет привели к созданию и неожиданно быстрому внедрению в клиническую практику принципиально новых подходов и методов терапии онкологических заболеваний, которые позволили преодолеть вышеуказанные проблемы. Результаты клинической практики, подтвержденные убедительными статистическими данными, уже дали полное право на существование в онкологии таким иммунологическим методам лечения, как интерферонотерапия, вакцинотерапия, лечение ИЛ-2, применение колонийстимулирующих факторов при коррекции токсической миелосупрессии.

В настоящее время ни у кого не возникает сомнений, что заболевание раком связано с нарушением работы иммунной системы, точнее, иммунологического надзора против онкогенных вирусов или аномальных клеток. В современной онкологии роль иммунологии велика не только потому, что она дает новые методы диагностики, мониторинга и лечения рака или коррекции осложнений традиционного лечения. Сейчас в онкологии в основе стратегии лечения рака заложен принцип «комплементарной онкотерапии» [F. Klaschka, 1996], который подразумевает взаимоусиливающее лечебное действие существующих традиционных и иммунологических методов лечения с учетом этиопатогенетической значимости каждого метода. Иммунологические методы лечения, в таком случае, присутствуют на всех этапах проводимого противоопухолевого лечения, но на каждом этапе выполняют различные задачи.

Задачи иммунотерапии в онкологии

• Базисная иммунотерапия опухолей с целью получения непосредственного противоопухолевого эффекта.
• Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии:

— лечение миелосупрессии
— лечение иммуносупрессии
— коррекция общетоксического действия
— антиоксидантный эффект

• Профилактика рецидивов опухоли и возникновения новых других опухолей.
• Профилактика и лечение сопуствующих инфекционных осложнений (вирусные, бактериальные и грибковые инфекции).

С нашей точки зрения и на основании нашего клинического опыта иммунотерапия при лечении онкологических заболеваний должна назначаться и проводиться квалифицированным врачом — клиническим иммунологом — в кооперации с другими врачами-специалистами, занимающимися лечением онкологического пациента. Эта позиция основана на том, что врач — клинический иммунолог, в отличие от других врачей-специалистов, назначает иммунотропные препараты осознанно, понимая и прогнозируя различные последствия иммунотерапии. Современные иммуннотропные препараты и методы иммунотерапии можно назвать сильнодействующими, так как они могут вызывать возникновение у пациента выраженных системных реакций организма (гипертермия, сердечно-сосудистые нарушения, нарушения функции печени и почек, гематологические сдвиги, тошноту, рвоту и т.д.). Только врач-иммунолог может правильно оценить вероятные осложнения иммунотерапии и принять правильное решение в случае возникновения нестандартной ситуации. Также для определения показаний и противопоказаний к назначению иммунотерапии часто требуется правильная иммунодиагностика, объем которой может только определить врач-иммунолог и интерпретировать результаты иммунологического обследования.

История иммунотерапии рака обращается к 1891 году, когда Д-р W.Coley в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (США, Нью-Йорк) впервые предпринял попытки лечения больных раком вытяжками из культур стрептококка. В результате, у некоторых больных рост опухолей подавлялся, другие же погибали от кахексии, не связанной с онкологическим заболеванием. Именно тогда и возникло предположение о губительном воздействии на опухоль каких-то факторов, появляющихся в ответ на введение бактериальных вытяжек. В 1962 году O`Malley с соавторами в опытах на мышах доказали, что геморрагические некрозы в опухолях после введения бактериального липополисахарида (ЛПС) обусловлены действием не самого ЛПС, а какого-то промежуточного фактора, который появляется в сыворотке крови в ответ на инъекцию ЛПС. Эта сыворотка обладала способностью убивать опухолевые клетки при введении другим мышам, которые не получали инъекций ЛПС. И, наконец, в 1975 году, опять же в Memorial Sloan-Kettering Cancer Institute, E.Carswell с соавторами открыли и описали медиатор, обладающий цитотоксическим действием на различные опухолевые клетки, появляющийся в крови мышей в ответ на введение ЛПС от Bacillus Calmette-Guerin и назвали его «Tumor necrosis factor» — фактором некроза опухоли.

В начале XX века о вирусной природе злокачественных опухолей высказывались И. И. Мечников и Н. Ф. Гамалея. В 50-е годы ХХ века Л. А. Зильбер создал вирусогенетическую концепцию опухолей. Его работы по иммунологии опухолей привели к исследованию опухолевых антигенов и, в конце концов, — к открытию специфического печеночного альфа-фетопротеина, что позволило разработать ценную диагностическую реакцию на рак печени. В апреле 1981 года Национальный Институт по Изучению Рака (США) начал широкомасштабную научную программу по исследованию биологических методов в лечении рака. В течение 10 лет работы над этой программой ученые института разработали 3-х ступенчатую методику оценки эффективности методов биотерапии рака. На основании этой методики была подробно изучена эффективность существующих на тот момент времени способов биотерапии рака (интерферонов альфа, бета, гамма, ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, КСФ, ЛАК и ТИЛ терапии, моноклональных антител, ростовых факторов) и определены основные направления для создания новых методов лечения этого заболевания.

Основные виды противоопухолевой защиты организма человека

Точка зрения о сущности противоопухолевого иммунитета в настоящее время изменилась. Ранее за основу противоопухолевого иммунитета была взята теория Т-клеточного надзора (по типу отторжения трансплантата). Сейчас большинство иммунологов придерживается концепции иммунного надзора Ф.М. Бернета, согласно которой противоопухолевый иммунитет формируется за счет механизмов естественного и адаптивного иммунитета (по типу защиты от вирусов и микробов). Иммунная система осуществляет контроль за генетической целостностью организма, за его соматическими клетками, в случае появления измененных клеток они элиминируются из организма.

В настоящей главе мы не приводим подробного описания иммунных механизмов противоопухолевого иммунитета по причине их сложности и многофакторности взаимодействия участников. Для практических врачей, занимающихся противоопухолевой терапией необходимо четко понимать главное: на какой вид противоопухолевого иммунитета они хотят повлиять своим лечением — антигензависимый или антигеннезависимый противоопухолевый ответ. На этих принципах основана классификация методов иммунотерапии в онкологии (см. ниже). Для правильной работы механизмов распознавания измененных или чужеродных клеток в механизмах распознавания и передачи иммунной информации необходимо взаимодействие нескольких видов иммунных клеток: макрофагов, Т-лимфоцитов, NK клеток.

Виды базисной иммунотерапии опухолей

В зависимости от метода и механизма иммунологического действия иммунотерапию опухолей разделяют на: активную, пассивную, неспецифическую, специфическую, комбинированную (табл. 1).

В литературе, посвященной вопросам иммунотерапии опухолей, часто можно встретить термин «противораковая вакцина». К сожалению, в некоторых случаях авторами это понятие используется ошибочно или некорректно. Хочется внести терминологическую ясность. Вакцинация — способ создания активного иммунитета с помощью вакцин. Необходимое условие при этом — способность к правильной иммунной реакции у пациента на вакцину (отсутствие иммунодефицита, правильное распознование и презентация клетками иммунной системы антигена). Другой термин — «иммунизация» — имеет более широкое понятие, подразумевает возможность создания не только активного, но и пассивного иммунитета. Это может быть достигнуто различными способами, в том числе путем введения в организм готовых факторов иммунной защиты (антител, иммунокомпетентных клеток и др.). Пассивная иммунизация часто проводиться на фоне имеющегося у пациента иммунодефицита.

В связи с этим к противоопухолевым вакцинам относятся только те методы иммунотерапии, которые приводят к созданию у пациента специфического активного противоопухолевого иммунитета или противовирусного иммунитета к онкогенным вирусам (табл. 1).

В плане практического использования методов противоопухолевой иммунотерапии из-за многообразия иммунологических эффектов и неспецифичности действия большинства иммунотропных препаратов, на самом деле, трудно их точно классифицировать по вышеприведенной классификации. Например, даже применение специфических противоопухолевых вакцин в некоторых ситуациях, в силу нарушения презентации антигена или иных иммунологических нарушений, может не вызвать специфического иммунного противоопухолевого ответа, но закончиться неспецифической иммуностимуляцией или даже развитием другого аутоиммунного процесса. Кроме этого, в настоящее время для лечения того или иного опухолевого заболевания могут применяться несколько различных методов иммунотерапии, сопоставимых по своей эффективности. Выбор метода зависит не только от характера заболевания, но и от индивидуальных особенностей организма пациента и состояния его иммунной системы. Поэтому описание того или иного метода или препарата иммунотерапии в рамках вышеприведенной классификации приводится больше с целью выделения ведущего иммунологического механизма и лучшего понимания основных направлений применения иммунотерапии в онкологии.

Специфическая активная иммунотерапия

Суть этого метода иммунотерапии заключается в стимуляции формирования антигензависимой Т-клеточной цитотоксичности, за счет которой происходит уничтожение конкретного вида опухолевых клеток. Ключевым моментом этого метода является иммуногенность опухолевых клеток или их антигенов, идиотипов — от этого зависит будет ли презентирован необходимый опухолевый антиген и, соответственно, выработан специфический иммунный ответ против клеток конкретной опухоли.

Для увеличения иммуногенности опухолевых клеток используют трансфекцию генов B7 или цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, гамма ИФН, ГМ-КСФ) в опухолевые клетки. Перспективным направлением повышения иммуногенности является иммунизация определенными опухолевыми пептидными эпитопами с применением современных адъювантов. Специфическая иммунотерапия является одним из перспективных методов противоопухолевого лечения при следующих заболеваниях: меланоме, раке предстательной железы, некоторых видах опухолей головного мозга, раке молочной железы, при онкогематологических заболеваниях.

Неспецифическая активная иммунотерапия

Механизм действия направлен на стимуляцию антигеннезависимой цитотоксичности, опосредованной NK клетками и макрофагами, которые уничтожают измененные и опухолевые клетки. Данный метод лечения применяется при следующих видах заболеваний: почечно-клеточном раке, раке мочевого пузыря, некоторых видах рака легкого, колоректальном раке, раке желудка и других аденокарциномах.

Рак мочевого пузыря. Во многих странах, в том числе и в России, применяется БЦЖ-вакцина для терапии рака мочевого пузыря. В данном случае, как упоминалось выше, она не соответствует классическому понятию «вакцина», а является всего лишь иммуномодулятором, активирующим неспецифическое звено имунитета. Отечественный препарат «Имурон» содержит в разовой дозе 100-120 мг микобактерий БЦЖ, предназначен для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после оперативного трансуретрального удаления опухолей, а также для лечения рака in situ и поверхностных опухолей мочевого пузыря, размером менее 1 см, оперативное удаление которых невозможно. Вакцину вводят внутипузырно через 3 недели после удаления опухоли. Лечение проводят 1 раз в неделю в течение 6 недель. При недостаточной эффективности лечения проводят 2-й курс иммунотерапии через 3-4 недели после первого курса. Почти у всех пациентов в процессе лечения «Имуроном» появляются симптомы цистита, у 15-20% больных наблюдается микрогематурия, у 30-40 % — повышение температуры тела выше 38 С, у 5-6% артралгия, у 0,4% — БЦЖ-сепсис, который связан с повреждением слизистой и массовым поступлением микобактерий в кровь.

Комбинированная активная иммунотерапия

Комбинированная активная иммунотерапия сочетает преимущества специфической и неспецифической активной иммунотерапии. Ее иммунологический эффект рассчитан на потенциирование антигензависимого противоопухолевого иммунного ответа за счет применения неспецифических иммуностимуляторов посредством дополнительной активации неспецифического звена иммунитета. Этот вариант иммунотерапии становиться более популярным, чем изолированное применение противоопухолевых вакцин.

Неспецифическая пассивная иммунотерапия

Иммунологическая сущность этого метода заключается в введении в организм извне недостающих иммунологических факторов (цитокинов, иммунных клеток, иммуноглобулинов), необходимых для нормальной работы иммунной системы или для непосредственного воздействия этих факторов на опухоль на основе механизмов антигеннезависимой цитотоксичности. Наиболее распространенными препаратами для проведения этого способа иммунотерапии являются рекомбинантные альфа, бета, гамма интерфероны, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ФНО, препараты на основе лектинов.

Интерфероны. Система интерферонов относится к филогенетически наиболее древней и быстро реагирующей системе противоопухолевой и противовирусной защиты. Сейчас открыто и изучено несколько десятков ИФН, подразделяемых на 3 основных класса, имеющих разные индукторы, клетки-продуценты и иммунологически различающихся функционально: альфа, бета, гамма интерфероны (см. табл. 2).

Интерлейкин-12. Принцип метода основан на способности рекомбинантного ИЛ-12 индуцировать эндогенную продукцию ИФН гамма, ИЛ-15 и ИЛ-18, необходимых для активации противоопухолевого иммунитета. Использование рИЛ-12 проводилось в рамках 1 фазы клинических испытаний при лечении пациентов с почечно-клеточным раком и меланомой [J. Gollob, et al., 2000]. Курс лечения: рИЛ-12 вводился болюсно внутривенно в дозе 30-700 нг/кг с интервалом 2 раза в неделю в течение 6 недель. Было выявлено, что максимально переносимая доза составляет 500 нг/кг. Факторами ограничения переносимости являются повышение печеночных трансаминаз и цитопения. Предварительные испытания рИЛ-12 показали хорошие результаты в плане достижения опухолевой регрессии.

Леакадин (Leacadinum). Препарат оказывает иммунокорригирующее действие, способствуя повышению цитотоксичности натуральных киллеров и моноцитов, торможению роста опухолей. Применяют леакадин у взрослых в качестве иммуностимулирующего средства в комбинированной терапии при онкологических заболеваниях, в частности саркоме Капоши. Вводят внутривенно из расчета 100 — 300 мг/м ежедневно в течение 10-15 дней. Непосредственно перед применением растворяют содержимое флакона в 20-40 мл изотонического раствора натрия хлорида. При необходимости курсы лечения леакадином повторяют с 3-недельными интервалами. При применении леакадина возможны тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, повышение АД. В этом случае следует снизить дозу или отменить препарат. Леакадин противопоказан при лейкопении (ниже 3х10⁹/л), тромбоцитопении (ниже 12х10⁹/л), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертонической болезни II-III стадии, тромбофлебите в фазе обострения.

Иммунотерапия при меланоме

Злокачественная меланома остается одним из самых неблагоприятных в прогностическом отношении опухолевых образований человека. С начала ХХ века из-за ухудшения экологической обстановки в мире и массового увлечения загаром риск развития меланомы в течение жизни прогрессивно увеличивается. С 1930 года по 1991 год заболеваемость меланомой возросла в 14,3 раза. В настоящее время заболеваемость меланомой составляет в среднем 1 случай на 80 человек. При этом медиана выживаемости составляет 6-8 месяцев, а показатель 5 летней выживаемости — менее 5%. Применение современных схем комбинированной химиотерапии позволило добиться повышения эффективности лечения, но показатели выживаемости при этом остались без изменений. Внедрение методов иммунотерапии в составе комбинированного лечения способствует увеличению продолжительности ремиссий без необходимости поддерживающей терапии. Комбинация иммунотерапии с химиотерапией более эффективна по сравнению с монотерапией, особенно при последовательном использовании препаратов цисплатина перед ИЛ-2.

В результате многолетних исследований и их анализа эффективности в настоящее время предпочтение при лечении меланомы отдается следующим схемам противоопухолевой терапии:

• монотерапия дакарбазином, фотемустином, кармустином
• комбинированная химиотерапия
комбинированная химиоиммунотерапия (дакарбазин+ ИФН-альфа, цисплатин+ИФН-альфа, дакарбазин+ИЛ-2, цисплатин+ИЛ-2).

Применение трехкомпонентной схемы цисплатин+ИЛ-2+ИФН альфа не выявило преимуществ по сравнению с двухкомпонентной схемой (цисплатин+ ИЛ-2), т.к. медиана продолжительности эффекта не отличалась в использованных схемах. Также изучалась эффективность добавления тамоксифена к схемам химиоиммунотерапии. В результате анализа результатов исследования сделан вывод об отсутствии преимуществ использования тамоксифена в схемах химиоиммунотерапии.

При изучении схем применения рекомбинантного ИЛ-2 при лечении меланомы и почечно-клеточного рака в конце 80-х годов неоднократно возникали дискуссии: 1) по поводу дозозависимой эффективности препарата ИЛ-2; 2) различия эффективности монотерапии ИЛ-2 и комбинированной терапии ИЛ-2 + ЛАК; 3) эффективности различных методов введения ИЛ-2 (болюсом или длительно капельно, подкожным введением). К настоящему времени большинство авторов придерживается следующего мнения по этим вопросам: отсутствуют достоверные различия при сравнении высокодозных и среднедозовых схем лечения ИЛ-2, не выявлено достоверной статистической разницы между монотерапией ИЛ-2 и комбинацией ИЛ-2 и ЛАК. Болюсное введение не имеет иммуномодулирующих преимуществ по сравнению с медленным внутривенным введением или подкожным введением, но вызывает больше токсических эффектов и осложнений. Достоверной разницы в эффективности внутривенного и подкожного введения также не выявлено. Подкожное введение более удобно в условиях амбулаторного лечения пациентов. Выбор конкретной стандартной схемы лечения у больного меланомой зависит от стадии заболевания, характера метастазирования, предшествующей терапии, состояния пациента.

Весьма перспективными считаются исследования, направленные на создание специфических противоопухолевых вакцин к опухольассоциированным антигенам, распознаваемым цитотоксическими Т-лимфоцитами: MAGE-1, MAGE-3, MART-1, gp100, tyrosinase, gp75, p15. Получены первые обнадеживающие результаты генной терапии метастатической меланомы. В модели на животных выполнялась иммунизация опухолевыми клетками после трансфекции генов цитокинов или Т-клеточных костимуляторных молекул (ГМ-КСФ или В7-1), в результате которой наблюдалась регрессия опухоли. Имеется одно клиническое сообщение об успешной иммунизации больных меланомой (HLA-A1 и HLA-A2) облученными аутологичными опухолевыми клетками и аллогенными клетками меланомы, генетически модифицированными к продукции ИЛ-6 и растворимого рецептора sIL-6R.

Методика ЛАК-терапии

Сущность получения ЛАК клеток заключается в необходимости длительного (2-6 суток) культивирования мононуклеаров с высокими дозами ИЛ-2, при этом важно, чтобы ИФН-ы не влияли на индукцию ЛАК. Получить подобные условия можно только in vitro, т.к. длительное системное введение ИЛ-2 вызывает большое количество побочных эффектов у пациента и не часто не имеет желаемого эффекта. Получение мононуклеаров в достаточном количестве выполняется на специальных проточных клеточных сепараторах из периферической крови пациента. Затем in vivo выполняется тонкая очистка мононуклеаров, культивирование в специальных стерильных условиях в течение 3-5 суток с добавлением рекомбинантного ИЛ-2. На всех этапах приготовления ЛАК производится контроль жизнеспособности, активности клеток, стерильность. После получения ЛАК они вводяться пациенту внутривенно капельно с одновременной инфузией ИЛ-2. Курс лечения состоит из нескольких процедур, которые чаще всего выполняются в непрерывном режиме.

Почечно-клеточный рак

По статистическим данным почечно-клеточный рак составляет 2-3% от общего числа опухолей у взрослого населения и встречается с частотой в среднем 5-13 человек на 100 000 населения. В структуре опухолей мочеполовой сферы стоит на 3 месте после новообразований простаты и мочевого пузыря и составляет около 90% всех первичных опухолей почек. Чаще заболевание встречается в возрасте 40-70 лет. Особенностью данного вида опухоли является ее медленный рост, но при этом она характеризуется агрессивностью и непредсказуемостью течения. При первичном выявлении этой опухоли 30-40 пациентов уже имеют отдаленные метастазы. При начале заболевания опухоль никак не проявляется, за исключением субфебрилитета, который имеет место у 50% пациентов. Пятилетняя выживаемость при почечно-клеточном раке менее 10%. Опухоль высокорезистентна к химио- и лучевой терапии. Традиционным методом лечения является хирургическая операция. Сейчас в ряде случаев предпринимается селективная эмболизация. Эти методы лечения, к сожалению, дают временный эффект и не влияют на метастазы. Использование современных методов иммунотерапии дает обнадеживающие результаты: полная ремиссия наблюдается в 6-22%, частичная ремиссия в 15-31%, стабилизация заболевания в 44-54%.

В 90-е годы в мире проводились широкомасштабные исследования с целью оценки эффективности различных методов иммунотерапии и химиоиммунотерапии при почечно-клеточном раке. Изучались не только различные комбинации препаратов, дозировки, длительность применения, но и влияние способов их введения на результаты лечения. Анализ этих клинических данных показал, что комбинированное лечение, включающее применение рекомбинантного ИЛ-2, ИФН альфа и химиопрепарата 5-фторурацила было более эффективным по сравнению с монотерапией этими препаратами или двухкомпонентными схемами. Эффективность лечения не зависела от способа введения ИЛ-2 и ИФН альфа. ЛАК терапия также не показала преимуществ при лечении почечно-клеточного рака по сравнению с комбинированной химиоиммунотерапией.

Ретроспективные исследования выявили интересную особенность: эффект иммунотерапии почечно-клеточного рака зависел от некоторых особенностей состояния иммунной системы в момент начала лечения. В частности, замечено, что иммунотерапия была малоэффективной у пациентов с исходно высокими уровня эндогенного ИЛ-6 и повышенным уровнем С-реактивного белка в сыворотке крови. Прогностически благоприятным признаком было повышение эозинофилов на 1-3 неделе и лимфоцитов на 2-3 недели от момента начала иммунотерапии ИЛ-2. При этом наблюдалась прямая корреляция между уровнем эозинофилии и эффектом от лечения.

Учитывая, что в нашей стране зарубежные препараты рекомбинантных ИЛ-2 (Пролейкин, Альдеслейкин) и ИФН альфа (Интрон А, Роферон и др.) являются дорогостоящими в объеме, необходимом на полноценный курс противоопухолевой терапии пациентам с почечно-клеточным раком, мы разработали собственную схему лечения с использованием отечественных препаратов, идеологически повторяющую зарубежные аналоги с учетом переносимости, эффективности, удобства выполнения.

Перед началом лечения по этой схеме необходимо провести у пациента обследование (клинический и биохимический анализы крови), чтобы определить возможные противопоказания и оценить переносимость. Эти анализы целесообразно повторять и на фоне всего курса лечения с интервалом 2 раза в месяц. Пациент должен в течение курса лечения находиться под наблюдением врача. В течение всего курса лечения рекомендуется назначать гепатопротекторы. Ронколейкин, в отличие от зарубежных препаратов ИЛ-2 (Пролейкина и Альдеслейкина) необходимо вводить только внутривенно, недопустимо дозы более 250 000 ЕД вводить подкожно, т.к. в месте введения возникают труднорассасывающиеся инфильтраты, обусловленные действием консерванта, содержащегося в препарате.

* Реальдирон вводиться на 1 и 4 неделе однократно, за 2 дня до введения Ронколейкина.

Рак желудка

В Японии для лечения рака желудка применяются иммуномодуляторы микробного и грибкового происхождения: Пенибанил — экстракт S.pyogenes, Крестин и Лентинан — грибковые полисахариды.

Глиальные опухоли. Зарубежные и отечественные исследования показали эффективность противоопухолевой иммунотерапии ИЛ-2 и ЛАК-терапии в составе комбинированного лечения пациентов при продолженном росте глиальных опухолей: иммунотерапия позволяет значимо продлить жизнь после операции (8,6 месяца против 4,5 месяцев).

Применение иммуномодуляторов для снижения побочных эффектов традиционной противоопухолевой терапии

Лечение миелосупрессии после лучевой и химиотерапии

Проведение современных схем высокодозной лучевой и химиотерапии при лечении онкологических заболеваний позволило увеличить количество ремиссий, но часто лимитируется развитием пострадиационной и токсической миелосупрессии. Инфекционные осложнения остаются самой распространенной причиной заболеваемости и смертности онкологических больных, получающих режимы высокодозной противоопухолевой терапии. Чаще всего миелосупрессия проявляется нейтропенией или тромбоцитопенией. Хорошо известна связь между тяжестью нейтропении и риском развития системных вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Кроме того, существенную роль в развитии этих осложнений играет не только выраженность, но и продолжительность гранулоцитопении. Нейтропения классифицируется на 4 степени тяжести в зависимости от абсолютного количества гранулоцитов в периферической крови:

1 степень: количество гранулоцитов более 1,0 х 10⁹/л
2 степень : 0,5 — 1,0 х 10⁹/л
3 степень: 0,1 — 0, 5 х 10⁹/л
4 степень: менее 0,1 х 10⁹/л.

Частота развития серьезных системных инфекций наиболее высока (80-100%) при 3 и 4 степени нейтропении или ее длительности более 10 дней, а также наличия тканевой инфекции.

Существует несколько различных способов профилактики инфекций при проведении высокодозной противоопухолевой терапии. Во-первых, это режимные мероприятия: строгая личная гигиена больных, соблюдение барьерного режима медперсоналом, фильтрация воздуха, санация скрытых очагов инфекции у пациента. Во-вторых, это профилактическое назначение антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов. И, наконец, результаты современных исследований показали, что коррекция иммунного статуса, а также дисбактериоза ЖКТ (вероятный очаг инфекции) перед проведением лучевой и химиотерапии является высокоэффективным и простым способом профилактики указанных осложнений. В частности, за 3 дня перед началом проведения лучевой или химиотерапии назначаются внутрь пробиотики (Витафлор, Линекс, Бифиформ и др.), прием которых продолжается уже на фоне противоопухолевой терапии.

Кроме этого, также за 3 дня до начала лучевой или химиотерапии целесообразно провести курс цитокиновой терапии препаратами рекомбинантного ИЛ-2 (Ронколейкин, Пролейкин, Альдеслейкин) в виде ежедневных (в течение 3 дней) длительных капельных внутривенных инфузий (3-6 часов) в среднедозовом режиме (Ронколейкин 500 000 ЕД/сут, Пролейкин и Альдеслейкин 3 х 10⁶ ЕД/м²/сут). Улучшение переносимости противоопухолевой терапии после проведения цитокиновой терапии препаратами рИЛ-2 объясняется способностью данного иммунного медиатора улучшать дифференцировку иммунных клеток, которые становятся более устойчивыми к действию повреждающих факторов лучевой и химиотерапии и защищают организм от инфекционной агрессии.

Наши собственные клинические данные, подтвержденные более ранними экспериментальными данными [13], свидетельствуют также об эффективности применения Беталейкина (рекомбинантный ИЛ-1 бета) для профилактики инфекционных осложнений и нейтропении при лучевой и химиотерапии. Курс профилактического лечения Беталейкином начинается также за 3 дня до старта противоопухолевой терапии и проводиться в виде подкожных инъекций или внутривенных инфузий в дозе 1-4 нг/кг/сут. Следует отметить, что подкожные инъекции Беталейкина являются удобным способом проведения профилактической иммунотерапии, хорошо переносятся и могут выполнятся амбулаторно пациентом. Лечебный эффект Беталейкина объясняется способностью активировать неспецифические механизмы иммунной защиты, костномозговое кроветворение, оказывать положительное системное воздействие на адаптационные процессы в различных органах и системах организма в условиях стресса.

Цитокиновая терапия уже получила общее признание как обязательный метод лечения при комплексной терапии развившейся миелосупрессии. В частности, проведенные контролируемые исследования показали, что при глубоком падении нейтрофилов (менее 100 клеток в мкл) назначение Г-КСФ почти вдвое сокращает продолжительность нейтропении, госпитализации и антибиотикотерапии. Потребность в проведении противогрибковой терапии также снижается в 2 раза. Последний факт достаточно важен, если принять во внимание токсичность некоторых противогрибковых препаратов. Применение ГМ-КСФ в аналогичной ситуации совместно с антибиотиками показало значительно лучший эффект антибиотикотерапии в группе цитокина при лечении тканевой верифицированной инфекции (100% эффективности против 59% в группе плацебо).

В зарубежной практике для лечения постлучевой и токсической миелосупрессии чаще всего используют колонийстимулирующие факторы макрофагов и гранулоцитов. Препараты Нейпоген и Граноцит являются лекарственными формами рекомбинантных колониестимулирующих факторов для гранулоцитов (Г-КСФ) и Лейкомакс для макрофагов и гранулоцитов (ГМ-КСФ). Эти препараты зарегистрированы в РФ и имеют практически те же показания к применению как средства стимуляции лейкопоэза для восстановления нормального числа лейкоцитов, сниженного в результате применения цитостатиков при химиотерапии опухолей. В России для лечения онкологических пациентов с миелосупрессией большое признание получил препарат рекомбинантного ИЛ-1 бета — Беталейкин.

Рекомендуемые нами схемы применения Беталейкина при постлучевой или токсической нейтропении:

1 — 2 степень нейтропении: Беталейкин вводиться подкожно или внутривенно в дозе 5-10 нг/кг/сут в течение 5 дней (или до достижения уровня нейтрофилов 2 х 10⁹/л);
3-4 степень нейтропении: Беталейкин вволиться внутривенно в дозе 7- 20 нг/кг/сут до достижения уровня нейтрофилов 1,5- 2 х 10⁹/л.

Следует также отметить, что по данным зарубежных исследований применение рекомбинантного ИЛ-1 бета в сочетании с химиотерапией снижает резистентность опухоли к противоопухолевым препаратам. Доказано положительное влияние препаратов рекомбинантного ИЛ-1 на снижение кардиотоксичности при проведении химиотерапии. В связи с этим допустимо при проведении сочетанной химиоиммунотерапии разведение в 1 инфузионном растворе Беталейкина с доксорубицином или цисплатина. Таким образом сравнение перечисленных препаратов показывает, что Беталейкин является более эффективным и дешевым средством для восстановления кроветворения, подавленного в результате химиотерапии опухолей.

Мелатонин (Мелаксен, Мелатон, Мелапур). По данным зарубежных и отечественных исследований препараты на основе гормона шишковидной железы (эпифиза) — мелатонина эффективны в комплексном лечении онкологических заболеваний. Установлено, что применение этого гормона приводит к активации Т-хелперов 1 типа и стимуляции продукции этими клетками гамма ИФН и ИЛ-2. Также выявлено, что применение мелатонина приводит к повышению эндогенной продукции моноцитами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, которые играют важную роль в механизмах неспецифической и противоопухолевой защиты. Кроме этого получены доказательства адаптогенной и антистрессовой активности этого гормона. Рекомендуемая лечебная дозировка 0,003-0,009 г перед сном.

В исследовании, посвященном иммунотерапии почечно-клеточного рака, пациенты получали комбинированную терапию: мелатонин 10 мг/сут перорально+ИЛ-2 3х10⁶ МЕ/сут подкожно. В результате было выявлено достоверное увеличение уровня эозинофилов и лимфоцитов по сравнению с контрольной группой (монотерапия мелатонином), что является признанным благоприятным прогностическим признаком при почечно-клеточном раке.

Литература