Вопросы онкологии. 2002. Т. 48. №2. стр186-192.Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями кровиРукавицын О.А.
|
Конец XIX века |
Токсин Со1еу антисыворотки Неricourt
Richet |
XX век 50-60-е годы |
Антисыворотки от иммунизированных доноров и родственников больных; модель для изучения вакцинотерапии на животных |
70-80-е годы |
Аутологичные или аллогенные облученные
опухолевые клетки вместе с неспецифическими стимуляторами защитных сил организма (Corinebacterium parvum, BCG и т. д.) |
Конец 80-х годов |
Генная терапия клеткам, в настоящее
время модифицированными с помощью генов цитокинов (ИЛ 2, ИНФ, ГМ-КСФ), костимулирующих молекул, приготовление рекомбинантных и синтетических вакцин на основе клонирования опухолеассоциированных антигенов |
Применение вакцин для лечения опухолей находится на этапе экспериментальных исследований, однако, опухолеассоциированные антигены, потенциально пригодные для изготовления вакцин, обнаружены у пациентов с мелано-мой, раком мочевого пузыря, предстательной железы, толстой кишки, молочной железы, яичников, легких, поджелудочной железы, шейки матки, саркомой Юинга, альвеолярной рабдомиосаркомой, а также у больных с хроническим миелолейкозом. Обсуждается применение как аутологичных (из клеток пациен-а), так и аллогенных вакцин (из клеточных линий опухолей других больных). Известно о положительных результатах рандомизированного исследования, посвященного использованию аутологичной вакцины для лечения колоректального рака [23]. С целью повышения эффективности вакцин путем стимуляции Т-клеточного ответа могут использоваться неспецифические адъюванты (например, Cebacterium parvub, BCG). Имеются сообщения о применении туляремийной вакцины в комбинированном лечении больных раком тела матки .
Иммуносупрессивная терапия (ИТ) не является собственно иммунотерапией и рассматривается лишь в связи с аморфностью понятия «иммунотерапия» и необходимостью очертить ассоциированные с иммунотерапией методы лечения. ИТ применяется при заболеваниях, имеющих в своей основе аутоиммунный компонент (или осложнившихся аутоагрессией). К ним относятся системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др), а также такие заболевания крови, как аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоиптопеническая пурпура. Кроме того, принято считать, что одним из важнейших компонентов патогенеза апластической анемии являются нарушения в иммунной системе (иммунный дисбаланс), который может корригироваться ИТ. Традиционно применяемые с целью иммуносупрессии глюкокортикостероиды и цитостатические препараты обладают широким спектром побочных реакций и вызывают большое число осложнений. Поэтому в настоящее время широкое применение нашли имм-носупрессивные средства направленного действия. Наиболее используемым иммуносупрессивным препаратом является циклоспорин-А (лекарственные формы — Сандиммун, Паниммун, Консупрен). Он представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин-А селективно изменяет функцию лимфоцитов, подавляя процессы продукции и секреции лимфокинов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-клеток. В результате комплекса взаимодействий происходит избирательное накопление и сбережение Т-супрессоров. Циклоспорин-А применяется при разнообразных аутоиммунных заболеваниях. В гематологии этот препарат нашел применение при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина»), в лечении апластической анемии и в последние годы некоторых форм миелодиспласти-еского синдрома [1, 12]. Для лечения апластической анемии препарат используется в дозе 5-20 мг/кг длительно. Обязательным при назначении препарата является контроль функции почек и печени и мониторинг его концентрации в крови [1]. Другим специфическим иммуносупрессивным средством является антилимфоцитарный (антитимоцитарный) иммуноглобулин (АЛГ). Его получают при иммунизации животных (лошадей, кроликов, коз) лимфоцитами человека. Лекарственные препараты, содержащие АЛГ, представляют собой глобулиновую фракцию антилимфоиитарной сыворотки. При применении АЛГ иммуносупрессивное действие сочетается со стимулирующим влиянием на гранулоитопоэз. Поэтому АЛГ (в качестве средства монотерапии, а также в сочетании с циклоспорином-А и колонпестимулирующими факторами) является препаратом выбора для лечения больных апластической анемией. Для лечения апластической анемии препарат используют в дозе 5—40 мг/кг, длительность курса составляет 5—7 дней. Количество курсов варьирует в зависимости от переносимости и клинико-гематологического эффекта [1].
Кроме того, препарат широко используется для лечения реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов костного мозга, а также продолжаются попытки использования АЛГ в качестве компонента режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтнческих стволовых клеток и для ления больных аутоиммунной гемолитической анемией, иммунной тромбоиитопенической пурпурой.
Заместительная терапия (введение иммуноглобулинов), так же как и иммуносупрессивная терапия, относится к ассоциирующимся с иммунотерапией методам лечения, но не является собственно иммунотерапией. Иммуноглобулины представляют собой очищенные и концентрированные препараты гамма-глобулиновой фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. При введении иммуноглобулинов наблюдается выраженный противовоспалительный эффект, а также синергизм в комбинации с антибиотиками (лизис бактериальных клеток, преодоление антмбиотикорезистентности, нейтрализация бактериальных токсинов). Это делает показанным введение иммуноглобулинов при инфекционных осложнениях (в том числе сепсисе) у гематологических больных. Кроме того, при введении иммуноглобулинов отмечается иммуномодулирующее действие, активация Т-супрессорных клеток, снижение продукции аутоантител, элиминация циркулирующих иммунных комплексов, а также диссоциация отложений иммунных комплексов. Иммуноглобулины применяются для профилактики и лечения инфекций при синдромах первичного и вторичного (например, у больных хроническим лимфолейкозом, у реципиентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) иммунодефицита. В настоящее время терапия иммуноглобулинами в качестве основного метода применяется для лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями системы крови (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения). Данный метод лечения может быть использован и у тех больных, у которых течение ос-новного онкогематологического заболевания (например, хронического лимфолейкоза или неходжкинской лимфомы) осложнилось аутоагрессией. Имеющиеся сейчас в распоряжении врача-гематолога препараты иммуноглобулина для внутривенного введения отличаются, в основном, содержанием в них иммуноглобулинов различных классов. Так иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения содержит преимущественно IgG реко-мендуемая средняя доза 0,2—0,8 мг/кг ежедневно 2—5 дней подряд. Интраглобин-Ф содержит IgG, обогащенный IgА: рекомендуемые средние дозы от 2 до 20 мл/кг (т. е. от 100 мг до 1 г/кг) в течение 2—5 дней. Пентаглобин содержит IgG, обогащенный IgМ. Сандоглобулин содержит IgG. Применяется в дозе 0,4—1,0 г/кг 1-5 дней, курс лечения составляет 1—5 дней.Таким образом, иммунотерапия становится обычным методом лечения заболеваний системы крови. Разумеется, в коротком обзоре невозможно отразить все существующие и вновь появляющиеся иммунотерапевтические подходы. Однако уже сейчас врачи-гематологи имеют большой опыт применения интерферонов и иммуноглобулинов; в отделениях миелотрансплантаии все шире используют методы адоптивной иммунотерапии. При этом все еще отсутствуют о-щепринятые показания к использованию и режимы применения интерлейкинов, неясными остаются перспективы клинического применения противоопухолевых вакцин, не вполне определено место использования дендритических клеток в лечении опухолей гематопоэтической системы. Расширяются показания к использованию интерферонов и иммуноглобулинов, циклоспорина-А и антитимоцитарного глобулина. Масштаб и активность научных исследований позволяют надеяться на то, что иммунотерапевтическое направление в лечении заболеваний системы крови получит дальнейшее впечатляющее развитие.
Литература
1. Абдулкадыров К.М., Бессмелыдев С.С. Апластическая анемия,—СПб.: Наука-КН,
1995.—231 с.
2. Абдулкадыров К.М., Удальева В.Ю., Рукавицын О.А.,Бессмельцев С.С. Малые
дозы препаратов альфа-интерферона в лечении больных хроническим миелолейкозом
// Тер. арх.—2000.—№ 7,—С. 22-27.
3. Адамян Р.Т., Мовсесян М.А. Влияние туляремийной живой вакцины на ближайшие
и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки//Вопр.
онкол.—1999.—Т. 45.—С. 314-316.
4. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных
опухолей // Там же.— С. 327-323.
5. Поддубная И.В., Османов Д.Ш., Пробатова Н.А. и др. Новые возможности
в терапии зрелоклеточных неходжкинских лимфом: препарат «Мабтера» — настоящее
и будущее // Соврем, онкол.—2001. № 2.-С. 57-60.
6. Попович А.М., Смирнов М.Н., Симбирцев А.С., Карелин М.И. Сочетанное
применение ронколейкина и беталейкина в комплексном лечении онкологических
заболеваний // «Ронколейкин — новые аспекты клинического применения».—СПб.,
1999.—С. 28-34.
7. Филатова Л.Е., Гершанович М.Л.: Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Лейкостимулирующее
и протекторное действие человеческого рекомбинантного интерлейкина-1-бета
(беталейкина) в химиотерапии злокачественных опухолей.//Вопр. онкол.—
2000.-Т. 45.-С. 273-284.
8. Blaise D., Attal M., Reiffers J et al. Study of interleukm-2 after
autologous bone marrow transplantationin 130 patients with acute leukemia
in first completeremission: results of a multicentric trial with a 5 year
follow up // Combined Haematology Congress (ISH-EHA).—Amsterdam. 1Э98.—Abst.
0295.
9. Boon Т., van Der Bniggen P. Human tumors antigens recognized by T-lymphocytes
// J. Exp. Med. —1996.—Vol. 8,—P. 651-657.
10. Borchman P., Schnell R., Fuss I., Engert A. Phase I study of an anti CD64xCD30
bispecific molecule in patients with refractory Hodgkin’s lymphoma // Hematol.
J.—2001 .—Vol. 1, Suppl. 1.—P. 150.
11. Goldman M., Druker B. Chronic myeloid leukemia: current treatment options
// Blood.—2001 .—Vol. 98.—P.2039-2042.
12. Gritsaev S., Abdulkadyrov K., Rukavitsin 0. et al.Experience of immunosuppressive
treatment of myelodysplastic syndromes with cyclosporine A // Leukemia
Res.—2001 .—Vol. 25, Suppl. 1. —P. 61.
13. Guillaume Т., Rubinstein D., Siman M. Immune reconstitution and immunotherapy
after autologous hematopoietic stem cell transplantation // Blood.—1998.—Vol.
92.-P. 1471-1490.
14. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al.Randomized comparison of interferon-alpha
with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous
leukemia // Ibid, —1994,—Vol. 84.—P. 4064-4077.
15.Kantarjian H., O.Brien S., Anderlini P. Treatment of chronic myelogenous
leukemia: current status and investigational options // Ibid, —1996.—Vol 87.
—P.3069-3081.
16. Kantarjian H., Smith!., O.Brien S. et al. Prolonged survival in chronic
myelogenous leukemia following cytogenetic response to alpha-interferon
therapy // Ann.Intern. Med. —1995,—Vol. 122.—P. 254-261.
17. Masucci G. Will modern cancer vaccines reach clinical practice? // Med.Oncol.—
Vol. 16.—P. 13-16.
18. Melief C.J.M., Kast W.M. T-cell immunotherapy of tumors by adoptive transfer
of cytotoxic T-lymphocytes and by vaccination with minimal essential epitopes
// Immunol. Rev.-1995.—Vol. 146,—P. 167-177.
19. Melief C.J.M., Offringa R., Toes R.E.M., Kast W.M. Peptide based cancer
vaccination // Curr. Opin. Immunol. — 1996.—Vol. 8.—P. 651-657.
20. Offringa R. et al. T-cell mediated immunotherapy of cancer // Textbook of
Malignant Hema-tology / Eds. L.Degos et al.—Martin Dunitz Ltd., 1999.—P. 447-466.
21. Raiola A.M., Van Lint M.T., Lamparelli T. et al. Toxicity and efficacy
of 409 donor lymphocyte infusions for treatment of relapse after allogenic
bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant,— 2001 .— Vol. 27.
Suppl. 1.-P. 404.
22. Schofield J., Robinson W., Murphy J., Rovira D. Low doses of interferon-alpha
are as effec-tive as higner doses in inducing remission and prolonging survival
in chronic myeloid leukemia // Ann. Intern. Med.—1994.— Vol. 121. —P. 736-744.
23. Verrnorken J. et al. Randomized phase 111 trial of active specific immunotherapy
vs control in patients with Duke B2. B3 or colon cancer // Europ. J. Cancer.—1997.-Vol.
33.-P.162.