Вопросы онкологии. 2002. Т. 48. №2. стр186-192.

Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями крови

Рукавицын О.А.
Главный военный клинический госпиталь им. акад. Н.Н.Бурденко
Министерства обороны РФ, Москва

Наряду с хирургическими методами лечения, химио- и лучевой терапией, для лечения заболевании злокачественной природы все чаще используется иммунотерапия. Однако в связи с тем, что иммунотерапевтические методы сравнительно недавно вошли в арсенал врача-онколога (онкогематолога), в настоящее время отсутствует четкое и общепринятое понимание термина «иммунотерапия».

В современной гематологии понятие «иммунотерапия» включает в себя применение иммунокомпетентных клеток, лимфокинов, моноклональных антител и противоопухолевых вакцин для лечения заболеваний системы крови. При этом особо должна рассматриваться иммуносупрессивная терапия, применяемая при патологических состояниях, связанных с избыточным и аномальным функционированием иммунной системы (например, циклоспорин-А и антитимоцитарный глобулин) и «заместительная» терапия, применяемая при иммунодефицитных состояниях различной природы (например, прим-нение иммуноглобулинов).

Сам факт появления опухоли говорит о том, что возникшие опухолевые клетки вышли из-под контроля иммунной системы организма. Это привело к предположению об отсутствии в опухолевых клетках антигенных структур, вызывающих адекватный иммунный ответ. Однако впоследствии было установлено, что опухолевые клетки экспрессируют аберрантный набор антигенных детерминант, который может распознаваться иммунной системой [9]. Более того, экспериментальными работами были намечены пути, которыми мо-жет быть индуцировано разрушение опухолевых клеток. Попытки развить им-мунотерапевтический подход к лечению рака в основном сфокусировались в следующих направлениях: индукция противоопухолевой активности естественных киллеров, лим-фокинактивированных киллеров, Т-лимфоцитов и антител [18. 19].

Из вышеперечисленных факторов активность естественных киллеров и лимфокинактивированных киллеров достаточно легко индуцируется стимуляцией лимфокинами (интерлейкинами и интерферонами). Основной проблемой является плохая специфичность иммунных эффекторных клеток, а также выраженные побочные эффекты, вызываемые лимфокинами. Антитела и Т-лимфоииты оказались способны распознавать и удалять опухолевые клетки. Однако противоопухолевая активность антител строго зависит от васкуляриза-ции опухолевой ткани, тогда как Т-лимфоциты имеют способность мигрировать сквозь ткани, находя и уничтожая опухолевые клетки вдали от сосудов. Поэтому действие Т-лимфоцитов особенно ценно против солидных и метастатических опухолей. Кроме того, Т-клетки превосходят все известные методы иммунотерапии по своей противоопухолевой эффективности и специфичности, что делает их целью противораковых исследований. Принято считать, что Т-клеточное звено иммунитета может использоваться для активации противоопухолевого иммунного ответа. Подходы, используемые для активации и исправления Т-клеточного иммунного ответа, могут быть разделены на две категории:

  • адоптивная иммунотерапия — получение активных по отношению к опухоли Т-клеток вне пациента (обычно in vitro) и последующий перенос результирующих эффекторных клеток больному;
  • активная иммунотерапия — назначение опухолевонаправленных вакцин и/или лимфокинов с целью репрограммирования иммунной системы.

Одним из преимуществ активной терапии является отсутствие необходимости манипулировать с эффекторными клетками вне организма пациента. Однако обшее состояние онкологического больного (ослабление иммунной системы вследствие химио- и радиотерапии и иммуносупрессия вызванная опухолью) часто не дает возможности применить активную иммунотерапию, так как будет отсутствовать необходимый собственный иммунный ответ [20].

Адоптивная иммунотерапия

Адоптивная иммунотерапия включает в себя применение иммунокомпетентных клеток. Обычно применяется адоптивный перенос донорских лимфоцитов реципиенту после операции трансплантации аллогенных стволовых клеток. Показанием к использованию адоптивной иммунотерапии в онкогематологии (обсуждаются возможности лечения больных острыми и хроническими лейкозами, лимфомами, множественной миеломой) является рецидив после трансплантации аллогенных стволовых клеток или остаточная (резидуальная) болезнь. Данный вид лечения применяется с целью индукции реакции трансплантат против лейкоза (РТПЛ): донорские Т-димфоциты должны уничтожить резидуальные лейкозные клетки. Основная опасность при использовании адоптивной иммунотерапии — возможность развития полномасштабной реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) с непредсказуемыми последствиями.

Режимы применения донорских лимфоцитов отрабатываются. Средняя разовая доза инфузируемых клеток составляет 5х107/кг. Количество введений колеблется от 1 до 11 (в среднем, 4—5). Наилучшие результаты отмечены при применении донорских лимфоцитов в срок до 8 мес после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. По данным А. Какиа и соавт. [21], наличие РТПЛ после введения донорских лимфоцитов (эффект терапии) зависит от нозологической формы. Так, среди больных хроническим миелолейкозом РТПЛ констатируется у 70—80% пациентов, подвергшихся адоптивной иммунотерапии, в то время как у больных с лимфопролиферативными заболеваниями этот показ-тель не превышает 10%. При этом развитие РТПХ различной степени выражен-ности отмечается у 40-70% пациентов; выраженность РТПХ находится в прямой зависимости от количества инфузированных СОЗ+ лимфоцитов [21].

Может быть использована комбинация методов адоптивной и активной иммунотерапии. Например, сочетание инфузии донорских лимфоцитов с использованием альфа-2b-интерферона и интерлейкина-2. К самостоятельным методам иммунотерапии может быть отнесено прекращение иммуносупрессивной терапии у реципиентов после трансплантации аллогенных стволовых клеток.

Активная иммунотерапия

Активная иммунотерапия включает в себя применение интерлейкинов, интерферонов и противоопухолевых вакцин.

Интерлейкин-1 (ИЛ-1, лимфоцитактивирующий фактор, гемопоэтин-1) представляет собой гликопротеин молекулярной массой 14—17 кД и существует в формах — альфа и бета. Основным продуцентом являются моноциты и макрофаги. ИЛ-1 оказывает гемопоэтический и противоопухолевый эффект. Он стимулирует пролиферацию и дифференцировку нейтрофилов, увеличивает чувствительность клеток-предшественников к действию других цитокинов (ко-лониестимулируюшие факторы, ИЛ-3) и обладает способностью индуцировать продукцию ростовых факторов (ИЛ-2, ИЛ-6 и др.). ИЛ-1 получен в рекомбинантной форме. Рекомбинантный ИЛ-1-бета разрешен к использованию в форме лекарственного препарата (Беталейкин). Показаниями к применению Беталейкина являются лейкопении, возникающие после химио- и радиотерапии злокачественных опухолей, иммунодефицитные состояния и инфекционные о-ложнения при хирургических вмешательствах. Препарат обладает выраженным стимулирующим действием на гранулоцитопоэз [7]. Его вводят в дозе 15- 20 нг/кг внутривенно капельно при лейкопениях и в дозе 5 нг/кг при иммунодефицитных состояниях. Курс лечения состоит из 5 ежедневных инфузии. Он обладает выраженной токсичностью. Поскольку ИЛ-1 относится к провоспалительным цитокинам, применение Беталейкина сопровождается гриппоподобным синдромом, лихорадкой, ознобом, дозозависимой гипотензией.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2) стимулирует пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов, натуральных киллеров и лимфокинактивированных киллеров. Опухольинфильтрирующие лимфоциты превращаются в киллерные клетки после активации ИЛ-2. Эти клетки способны распознавать и уничтожать злокачественные клетки. При стимуляции ИЛ-2 Т-лимфоциты стимулируют образование антител В-лимфоцитами. Возможно, образовавшиеся антитела обладают самостоятельным противоопухолевым действием. ИЛ-2 увеличивает обр-зование гамма-интерферонов и фактора некроза опухоли, которые также обладают противоопухолевой активностью.

Существуют рекомбинантные генноинженерные препараты ИЛ-2 (Пролейкин, Аальде-лейкин, Ронколейкин). В качестве показания к применению упоминается метастатический почечно-клеточный рак. Рекомендуется следующий способ применения: 18х106 МЕ/м2— непрерывная инфузия в течение 5 дней, затем перерыв в 2—6 дней и повторный курс. Это составляет один индукционный цикл, который повторяется 4 раза с 3-недельными интервалами. У 40% больных с метастатической неоперабельной почечно-клеточной карциномой в результате применения ИЛ-2 удалось получить полную или частичную ремиссию заболевания. Возможно подкожное введение препарата, а также комбинации с альфа-интерферонами и химиотерапией. Отрабатываются режимы сочетанного применения ИЛ-1 и ИЛ-2 [6].

В гематологии продолжаются попытки использования ИЛ-2 для лечения острых лейкозов, хронического миелолейкоза, множественной миеломы и других онкогематологических заболеваний. Как правило, такое лечение применяется у пациентов с рецидивирующими и резистентными формами заболеваний, когда возможности стандартной терапии уже исчерпаны. Например, сообщается о лечении 25 пациентов с лимфомами. рецидивировавшими после аутологичной ТКМ. Использовались 4 уровня доз в зависимости от переносимости: 12, 16, 20 или 24х1062/сут. Лечение состояло в 5-дневном цикле + 4 дополнительных цикла по 2 дня. Авторы наблюдали умеренную клиническую и гематологическую токсичность, в то время как ожидаемая 4-летняя безрецидивная выживаемость составила 72% [8].

Продолжаются исследования эффективности сочетанного применения ИЛ-2 и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток [13]. Известно о попытках лечения больных с ХМЛ ИЛ-2 в сочетании с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулируюшим фактором. В результате наблюдалось уменьшение числа Рh-позитивных метафаз в костном мозге.

Интерлейкин-3 (ИЛ-3) представляет собой гликопротеин молекулярной массой 25—32 кД и продуцируется активированными Т-лимфоцитами и тучными клетками. Основное действие ИЛ-3 — стимулирующий эффект (индукция пролиферации и дифференцировки) в отношении клеток гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков костного мозга. Кроме того, ИЛ-3 способствует увеличению продукции ИЛ-1, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли.

В настоящее время в России нет зарегистрированного препарата ИЛ-3, однако, в мировой практике такие лекарственные формы применяются для восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов после химио- и лучевой терапии. Обсуждаются возможности использования ИЛ-3 совместно с колониестимулирующими факторами, эритропоэтинами и другими цитокинами с ц-лью усиления гемопоэзстимулирующего и противоопухолевого действия. Режимы применения отрабатываются, однако, наиболее часто применяются дозы в диапазоне 2,5—10 мкг/кг/сут. Возможно использование ИЛ-3 для мобилизации периферических стволовых клеток. При введении ИЛ-3 наблюдаются умеренные токсические реакции — наиболее часто субфебрилитет, гри-поподобный синдром и головная боль.

Другие интерлейкины (кроме ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-3) пока не нашли широкого клинического применения. Исследования, посвященные изучению действия этих лимфокинов, носят преимущественно экспериментальный характер. Определяются возможные точки приложения и уточняются показания к их использованию. Ниже приводятся краткие сведения об интерлейкинах, наиболее перспективных для клинического применения. Интерлейкин-4 (ИЛ-4, В-стимулирующий фактор) представляет собой гликопротеин молекулярной массой 18-20 кД. Основной продуцент ИЛ-4 — активированные Т-лимфоииты. Действие — местная противоопухолевая активность и модуляторная роль в гемопоэзе. В частности, ИЛ-4 переводит покоящиеся В-клетки в 5-фазу клеточного цикла, индуцирует продукцию IgG и IgЕ: под действием ИЛ-4 может наблюдаться ингибиция или стимуляция клеточного роста в зависимости от концентрации и присутствия других цнтокинов. Интерлейкин-7 (ИЛ-7; пре- В-клеточный ростовой фактор) — гликопротенн молекулярной массой 25 кД. Продуцируется стромальными клетками костного мозга и селезёнки. Является одним из регуляторов лимфоцитопоэза. Индуцирует синтез ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО). Возможно, способствует мобилизации периферических стволовых клеток и оказывает противоопухолевый эффект. Интерлейкин-11 (ИЛ-11) является протеином молекулярной массой 19-21 кД, продуцируется фибробластами костного мозга. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников мегакариоцитов и эритроцитов. Производит дозозависимый тромбопоэтический эффект. При использовании ИЛ-11 наблюдается уменьшение летальности от инфекций в ходе цитоаблативной терапии (эксперименты на мышах). Возможная область применения — восстановление тромбоцитов после химио- и лучевой терапии. Интерлейкин-12 поддерживает пролиферацию и активацию цитотоксических клеток и естественных киллеров.

Наиболее часто используемыми средствами активной иммунотерапии являются интерфероны. Интерфероны — это группа низкомолекулярных гликопротеидов, которые образуются клетками животных и человека при вирусной инфекции, а также при контакте с митогенами и сенсибилизированными лимфоцитами после связывания специфического антигена.

Различают три основных типа интерферонов: альфа, бета и гамма. Алъфа-интерфероны вырабатываются в В-лимфоцитах. Бета-интерфероны синтезируются фибробластами кожи, костного мозга и клетками эпителия. Гамма-интерфероны вырабатываются Т-лимфоцитами в присутствии макрофагов. Все интерфероны обладают противовирусным, иммуномодулирующим и противоопухолевым эффектом. Однако у интерферона-бета наиболее выражено противовирусное, а у интерферона-гамма — иммуномодулирующее действие; интерфероны-альфа обладают отчетливым противоопухолевым эффектом.

Самый большой клинический опыт накоплен при использовании альфа-интерферонов. Альфа-интерфероны используются для лечения больных хроническим миелолейкозом, волосатоклеточным лейкозом, множественной миеломой, неходжкинскими лимфомами, острыми лейкозами, миелодиспластическим синдромом.

Наиболее широкое распространение получили альфа-2а-интерферон (Роферон-А), альфа-2b-интерферон (интрон-А), Веллферон и Реаферон. Веллферон — препарат, полученный путём вирусной активации клеток лимфомы Беркитта, представляет собой препарат природного человеческого интерферона (содержит 18 подтипов), другие препараты альфа-интерферона получены генноинженерным путем, т.е. посредством встраивания гена интерферона в культуру Е. coli. после чего генноинженерный штамм продуцирует заданный тип интерферона.

Точный механизм действия альфа-интерферонов при опухолевых заболеваниях пока неизвестен, однако, клинический эффект препаратов альфа-интерферона у больных с онкологическими заболеваниями может быть обусловлен: 1) прямым антипролиферативным действием на опухолевые клетки вследствие ингибиции экспрессии онкогенов, увеличения экспрессии мембранных антигенов опухолевых клеток и рецепторов к гормонам; 2) активированием макрофагов, природных киллеров и цитотоксических эффекторных клеток; 3) усилением регуляторного воздействия костномозгового микроокру-жения — альфа-интерферон восстанавливает нормальное ингибирующее действие стромальных клеток на пролиферацию клеток-предшественников миелоидного ряда и усиливает адгезию последних к стромальным клеткам.

Применение препаратов альфа-интерферона у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) дало возможность получать не только клиникогематологическую, но и цитогенетическую ремиссию заболевания (редукцию злокачественного Рh-позитивного клона), а также позволило существенно увеличить продолжительность жизни этих пациентов.

В настоящее время препараты альфа-интерферона редко используются для индукции ремиссии у впервые выявленных больных ХМЛ. Как правило, сразу после установления диагноза с целью максимально быстрого уменьшения опухолевой массы и улучшения состояния больного проводится терапия гидроксимочевиной в дозе 1,5—2,5 г в сутки в сочетании с лейкоцитаферезом при гиперлейкоцитозе и аллопуринолом. При снижении уровня лейкоцитов ниже 20х109/л начинается введение препаратов альфа-интерферона при постепенной отмене гидроксимочевины. Существуют различные схемы введения препаратов альфа-интерферона, различающиеся интенсивностью наращивания доз. Доза альфа-интерферона уменьшается наполовину при снижении уровня нейтрофилов ниже 1,5×109/л и/или тромбоцитов ниже 100х109/л. Альфа-интерферон следует отменить при уровне нейтрофилов ниже 1х109/л и/или тромбоцитов ниже 50х109/л. Введение препаратов возобновляется при восстановлении количества нейтрофилов и/или тромбоцитов, при этом доза составляет 50% от применявшейся.

Важным вопросом является определение оптимальной дозы препаратов альфа-интерферона для лечения больных ХМЛ. Хотя диапазон применявшихся разными авторами доз весьма широк — от 2х105МЕ / м2 трижды в неделю до 5х106МЕ / м2 ежедневно, большинство считает оправданным назначение больших доз альфа-интерферонов. т. е. 5×106 МЕ/м2 ежедневно [14—16]. Однако при использовании больших доз нередко проявляется побочное действие препаратов. Токсические эффекты разной степени выраженности включают слабость, потерю массы тела, депрессию, нейротоксичность, гемолиз, тромбоцитопению, гипотиреоидизм, патологические изменения соединительной ткани, повреждения сердечно-сосудистой, мочевыделительной и других органов и систем.

Обилие побочных эффектов в ответ на введение препаратов альфа-интерферона в стандартных дозах инициировало проведение исследований их терапевтической эффективности в сниженных дозах. Установлено, что сравнительно низкие дозы препаратов альфа-интерферона (2 млн. МЕ/м2 в день) существенно увеличивают продолжительность хронической фазы ХМЛ и улучшают выживаемость в сравнении с монохимиотерапией [2, 22].

Возможно, прорывом в лечении больных ХМЛ будет сочетание терапии альфа-интерферонами с недавно появившимся принципиально новым препаратом STI-571 (Гливек). На этот препарат, являющийся по механизму действия ингибитором тирозинкиназы, возлагаются большие надежды, связанные, в частности, с перспективами комбинированной терапии. Сочетание STI-571 с другими лекарственными препаратами, в том числе с альфа-интерферонами, будет предметом интенсивных исследований в ближайшие годы [11].

При лечении больных волосатоклеточным лейкозом, множественной миеломой, неходжкинскими лимфомами применяются сравнительно небольшие дозы препаратов альфа-интерферона (от 6 до 24 млн. МЕ в неделю). Как правило, лечение производится в промежутках между курсами полихимиотерапии. Использование альфа-интерферонов позволило несколько улучшить результаты традиционной терапии. Режимы применения альфа-интерферонов у больных острыми лейкозами и миелодиспластическим синдромом отрабатываются.

Моноклональные антитела. Весьма перспективным представляется применение моноклональных антител в лечении заболеваний системы крови. В течение последнего года после предшествующих клинических испытаний в лечебную практику был введен ритуксимаб (мабтера. прозводимая компанией «Хофф-ман-ля-Рош»). Ритуксимаб представляет собой моноклональные антитела, обладающие способностью связываться с трансмембранным антигеном СД-20 нормальных и злокачественных В-лимфоцитов, индуцируя антителозависимую цитотоксичность и запуская апоптоз. Препарат применяется при неходжкинских лнмфомах низкой степени злокачественности, экспрессируюшнх СД-20. Препарат особенно показан при резистентности к химиотерапии. Ритуксимаб вводится в дозе 375 мг/м2 путем внутривенной инфузии 2 раза в неделю — курс лечения составляет 4 нед. Возможно применение препарата в режиме монотерапии и сочетание с курсами полихимиотерапии (как правило, СНОР). Сообщается о результатах применения препарата у больных лимфоцитарной лимфомой, фолликулярной лимфомой, лимфомой мантийной зоны, лимфоплазмоцитоидной лимфомой и макроглобулинемией Вальденстрема. На лечение отвечают (полная и частичная ремиссии) до 48% пациентов из группы больных, резистентных к традиционной химиотерапии. Кроме того, в настоящее время широко обсуждаются возможности применения моноклональных антител к антигенам СD-52 (Campath), СО-22 (Lympho Сide) и другим [5]. Имеются сообщения об успешном проведении первой фазы клинических испытаний биспецифических антител (анти-СD64хСD30) в лечении рези-стентных больных лимфогранулематозом [10].

Применение дендритических клеток для лечения больных гемобластозами. Как один из возможных подходов к иммунотерапии рака в настоящее время рассматривается использование дендритических клеток. Дендритические клетки, обнаруживаемые в кроветворных органах, могут происходить из моноцитов крови, а также непосредственно дифференцироваться из клеток-предшественников гемопоэза. Дендритические клетки относятся к классу антиген-презентирующих клеток, т.е. обладают способностью представлять антигены (в том числе опухолевые) иммунной системе, что, в свою очередь, приводит к уничтожению опухолевых клеток. Предложены два подхода к и-пользованию дендритических клеток: перенос генов, кодирующих опухолевые белки, в дендритические клетки и добавление опухолевых белков в культуру дендритических клеток. Иными словами, происходит вакцинация пациента опухолевыми антигенами при помощи дендритических клеток. В результате этого активируется Т-клеточное звено иммунитета и стимулируется продукция антител В-лимфоцитами. Такой подход привел к терапевтическому эффекту у больных гепатоцеллюлярным раком; из заболеваний системы крови наиболее активно изучается хронический миелолейкоз.

Противоопухолевые вакцины. Наряду с использованием дендритических клеток, продолжаются попытки применить вакцины для лечения опухолей. Это патогенетически близкие методы лечения, так как презентация вакцинального антигена иммунной системе осуществляется с участием дендритических клеток [17]. Суть вакцинотерапии состоит во введении пациенту опухолевого антигена с целью выработки активного системного иммунного ответа у онкологического больного и обеспечения долговременной иммунологической памяти в случае возникновения рецидива заболевания. В.М. Моисеенко и соавт. [4] выделяют следующие этапы развития вакцинотерапии рака.

Конец XIX века
Токсин Со1еу антисыворотки Неricourt Richet
XX век
50-60-е годы
Антисыворотки от иммунизированных
доноров и родственников больных; модель
для изучения вакцинотерапии на животных
70-80-е годы
Аутологичные или аллогенные облученные
опухолевые клетки вместе с неспецифическими
стимуляторами защитных сил организма
(Corinebacterium parvum, BCG и т. д.)
Конец 80-х годов
Генная терапия клеткам, в настоящее время
модифицированными с помощью генов цитокинов
(ИЛ 2, ИНФ, ГМ-КСФ), костимулирующих молекул,
приготовление рекомбинантных и синтетических вакцин на основе клонирования опухолеассоциированных антигенов

Применение вакцин для лечения опухолей находится на этапе экспериментальных исследований, однако, опухолеассоциированные антигены, потенциально пригодные для изготовления вакцин, обнаружены у пациентов с мелано-мой, раком мочевого пузыря, предстательной железы, толстой кишки, молочной железы, яичников, легких, поджелудочной железы, шейки матки, саркомой Юинга, альвеолярной рабдомиосаркомой, а также у больных с хроническим миелолейкозом. Обсуждается применение как аутологичных (из клеток пациен-а), так и аллогенных вакцин (из клеточных линий опухолей других больных). Известно о положительных результатах рандомизированного исследования, посвященного использованию аутологичной вакцины для лечения колоректального рака [23]. С целью повышения эффективности вакцин путем стимуляции Т-клеточного ответа могут использоваться неспецифические адъюванты (например, Cebacterium parvub, BCG). Имеются сообщения о применении туляремийной вакцины в комбинированном лечении больных раком тела матки .

Иммуносупрессивная терапия (ИТ) не является собственно иммунотерапией и рассматривается лишь в связи с аморфностью понятия «иммунотерапия» и необходимостью очертить ассоциированные с иммунотерапией методы лечения. ИТ применяется при заболеваниях, имеющих в своей основе аутоиммунный компонент (или осложнившихся аутоагрессией). К ним относятся системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др), а также такие заболевания крови, как аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоиптопеническая пурпура. Кроме того, принято считать, что одним из важнейших компонентов патогенеза апластической анемии являются нарушения в иммунной системе (иммунный дисбаланс), который может корригироваться ИТ. Традиционно применяемые с целью иммуносупрессии глюкокортикостероиды и цитостатические препараты обладают широким спектром побочных реакций и вызывают большое число осложнений. Поэтому в настоящее время широкое применение нашли имм-носупрессивные средства направленного действия. Наиболее используемым иммуносупрессивным препаратом является циклоспорин-А (лекарственные формы — Сандиммун, Паниммун, Консупрен). Он представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин-А селективно изменяет функцию лимфоцитов, подавляя процессы продукции и секреции лимфокинов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-клеток. В результате комплекса взаимодействий происходит избирательное накопление и сбережение Т-супрессоров. Циклоспорин-А применяется при разнообразных аутоиммунных заболеваниях. В гематологии этот препарат нашел применение при трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (для профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина»), в лечении апластической анемии и в последние годы некоторых форм миелодиспласти-еского синдрома [1, 12]. Для лечения апластической анемии препарат используется в дозе 5-20 мг/кг длительно. Обязательным при назначении препарата является контроль функции почек и печени и мониторинг его концентрации в крови [1]. Другим специфическим иммуносупрессивным средством является антилимфоцитарный (антитимоцитарный) иммуноглобулин (АЛГ). Его получают при иммунизации животных (лошадей, кроликов, коз) лимфоцитами человека. Лекарственные препараты, содержащие АЛГ, представляют собой глобулиновую фракцию антилимфоиитарной сыворотки. При применении АЛГ иммуносупрессивное действие сочетается со стимулирующим влиянием на гранулоитопоэз. Поэтому АЛГ (в качестве средства монотерапии, а также в сочетании с циклоспорином-А и колонпестимулирующими факторами) является препаратом выбора для лечения больных апластической анемией. Для лечения апластической анемии препарат используют в дозе 5—40 мг/кг, длительность курса составляет 5—7 дней. Количество курсов варьирует в зависимости от переносимости и клинико-гематологического эффекта [1].

Кроме того, препарат широко используется для лечения реакции «трансплантат против хозяина» у реципиентов костного мозга, а также продолжаются попытки использования АЛГ в качестве компонента режимов кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтнческих стволовых клеток и для ления больных аутоиммунной гемолитической анемией, иммунной тромбоиитопенической пурпурой.

Заместительная терапия (введение иммуноглобулинов), так же как и иммуносупрессивная терапия, относится к ассоциирующимся с иммунотерапией методам лечения, но не является собственно иммунотерапией. Иммуноглобулины представляют собой очищенные и концентрированные препараты гамма-глобулиновой фракции сывороточных белков, содержащие высокие титры антител. При введении иммуноглобулинов наблюдается выраженный противовоспалительный эффект, а также синергизм в комбинации с антибиотиками (лизис бактериальных клеток, преодоление антмбиотикорезистентности, нейтрализация бактериальных токсинов). Это делает показанным введение иммуноглобулинов при инфекционных осложнениях (в том числе сепсисе) у гематологических больных. Кроме того, при введении иммуноглобулинов отмечается иммуномодулирующее действие, активация Т-супрессорных клеток, снижение продукции аутоантител, элиминация циркулирующих иммунных комплексов, а также диссоциация отложений иммунных комплексов. Иммуноглобулины применяются для профилактики и лечения инфекций при синдромах первичного и вторичного (например, у больных хроническим лимфолейкозом, у реципиентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток) иммунодефицита. В настоящее время терапия иммуноглобулинами в качестве основного метода применяется для лечения пациентов с аутоиммунными заболеваниями системы крови (иммунная тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения). Данный метод лечения может быть использован и у тех больных, у которых течение ос-новного онкогематологического заболевания (например, хронического лимфолейкоза или неходжкинской лимфомы) осложнилось аутоагрессией. Имеющиеся сейчас в распоряжении врача-гематолога препараты иммуноглобулина для внутривенного введения отличаются, в основном, содержанием в них иммуноглобулинов различных классов. Так иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения содержит преимущественно IgG реко-мендуемая средняя доза 0,2—0,8 мг/кг ежедневно 2—5 дней подряд. Интраглобин-Ф содержит IgG, обогащенный IgА: рекомендуемые средние дозы от 2 до 20 мл/кг (т. е. от 100 мг до 1 г/кг) в течение 2—5 дней. Пентаглобин содержит IgG, обогащенный IgМ. Сандоглобулин содержит IgG. Применяется в дозе 0,4—1,0 г/кг 1-5 дней, курс лечения составляет 1—5 дней.

Таким образом, иммунотерапия становится обычным методом лечения заболеваний системы крови. Разумеется, в коротком обзоре невозможно отразить все существующие и вновь появляющиеся иммунотерапевтические подходы. Однако уже сейчас врачи-гематологи имеют большой опыт применения интерферонов и иммуноглобулинов; в отделениях миелотрансплантаии все шире используют методы адоптивной иммунотерапии. При этом все еще отсутствуют о-щепринятые показания к использованию и режимы применения интерлейкинов, неясными остаются перспективы клинического применения противоопухолевых вакцин, не вполне определено место использования дендритических клеток в лечении опухолей гематопоэтической системы. Расширяются показания к использованию интерферонов и иммуноглобулинов, циклоспорина-А и антитимоцитарного глобулина. Масштаб и активность научных исследований позволяют надеяться на то, что иммунотерапевтическое направление в лечении заболеваний системы крови получит дальнейшее впечатляющее развитие.

Литература

1. Абдулкадыров К.М., Бессмелыдев С.С. Апластическая анемия,—СПб.: Наука-КН, 1995.—231 с.
2. Абдулкадыров К.М., Удальева В.Ю., Рукавицын О.А.,Бессмельцев С.С. Малые дозы препаратов альфа-интерферона в лечении больных хроническим миелолейкозом // Тер. арх.—2000.—№ 7,—С. 22-27.
3. Адамян Р.Т., Мовсесян М.А. Влияние туляремийной живой вакцины на ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком тела матки//Вопр. онкол.—1999.—Т. 45.—С. 314-316.
4. Моисеенко В.М., Балдуева И.А., Хансон К.П. Вакцинотерапия злокачественных опухолей // Там же.— С. 327-323.
5. Поддубная И.В., Османов Д.Ш., Пробатова Н.А. и др. Новые возможности в терапии зрелоклеточных неходжкинских лимфом: препарат «Мабтера» — настоящее и будущее // Соврем, онкол.—2001. № 2.-С. 57-60.
6. Попович А.М., Смирнов М.Н., Симбирцев А.С., Карелин М.И. Сочетанное применение ронколейкина и беталейкина в комплексном лечении онкологических заболеваний // «Ронколейкин — новые аспекты клинического применения».—СПб., 1999.—С. 28-34.
7. Филатова Л.Е., Гершанович М.Л.: Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Лейкостимулирующее и протекторное действие человеческого рекомбинантного интерлейкина-1-бета (беталейкина) в химиотерапии злокачественных опухолей.//Вопр. онкол.— 2000.-Т. 45.-С. 273-284.
8. Blaise D., Attal M., Reiffers J et al. Study of interleukm-2 after autologous bone marrow transplantationin 130 patients with acute leukemia in first completeremission: results of a multicentric trial with a 5 year follow up // Combined Haematology Congress (ISH-EHA).—Amsterdam. 1Э98.—Abst. 0295.
9. Boon Т., van Der Bniggen P. Human tumors antigens recognized by T-lymphocytes // J. Exp. Med. —1996.—Vol. 8,—P. 651-657.
10. Borchman P., Schnell R., Fuss I., Engert A. Phase I study of an anti CD64xCD30 bispecific molecule in patients with refractory Hodgkin’s lymphoma // Hematol. J.—2001 .—Vol. 1, Suppl. 1.—P. 150.
11. Goldman M., Druker B. Chronic myeloid leukemia: current treatment options // Blood.—2001 .—Vol. 98.—P.2039-2042.
12. Gritsaev S., Abdulkadyrov K., Rukavitsin 0. et al.Experience of immunosuppressive treatment of myelodysplastic syndromes with cyclosporine A // Leukemia Res.—2001 .—Vol. 25, Suppl. 1. —P. 61.
13. Guillaume Т., Rubinstein D., Siman M. Immune reconstitution and immunotherapy after autologous hematopoietic stem cell transplantation // Blood.—1998.—Vol. 92.-P. 1471-1490.
14. Hehlmann R., Heimpel H., Hasford J. et al.Randomized comparison of interferon-alpha with busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous
leukemia // Ibid, —1994,—Vol. 84.—P. 4064-4077.
15.Kantarjian H., O.Brien S., Anderlini P. Treatment of chronic myelogenous leukemia: current status and investigational options // Ibid, —1996.—Vol 87. —P.3069-3081.
16. Kantarjian H., Smith!., O.Brien S. et al. Prolonged survival in chronic myelogenous leukemia following cytogenetic response to alpha-interferon therapy // Ann.Intern. Med. —1995,—Vol. 122.—P. 254-261.
17. Masucci G. Will modern cancer vaccines reach clinical practice? // Med.Oncol.— Vol. 16.—P. 13-16.
18. Melief C.J.M., Kast W.M. T-cell immunotherapy of tumors by adoptive transfer of cytotoxic T-lymphocytes and by vaccination with minimal essential epitopes // Immunol. Rev.-1995.—Vol. 146,—P. 167-177.
19. Melief C.J.M., Offringa R., Toes R.E.M., Kast W.M. Peptide based cancer vaccination // Curr. Opin. Immunol. — 1996.—Vol. 8.—P. 651-657.
20. Offringa R. et al. T-cell mediated immunotherapy of cancer // Textbook of Malignant Hema-tology / Eds. L.Degos et al.—Martin Dunitz Ltd., 1999.—P. 447-466.
21. Raiola A.M., Van Lint M.T., Lamparelli T. et al. Toxicity and efficacy of 409 donor lymphocyte infusions for treatment of relapse after allogenic bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant,— 2001 .— Vol. 27. Suppl. 1.-P. 404.
22. Schofield J., Robinson W., Murphy J., Rovira D. Low doses of interferon-alpha are as effec-tive as higner doses in inducing remission and prolonging survival in chronic myeloid leukemia // Ann. Intern. Med.—1994.— Vol. 121. —P. 736-744.
23. Verrnorken J. et al. Randomized phase 111 trial of active specific immunotherapy vs control in patients with Duke B2. B3 or colon cancer // Europ. J. Cancer.—1997.-Vol. 33.-P.162.

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.