Сб. «Успехи клинической иммунологии и аллергологии». Том III. Под ред. А.В. Караулова.
М.: изд-во регионального отделения РАЕН, 2002. С. 263-279

Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных

Козлов В.К., Молчанов О.Е., Жаринов Г. М.
Санкт- Петербургская медицинская академия последипломного образования
Центральный научно-исследовательский рентгено-радиологический институт
Санкт-Петербург
Введение

Злокачественные новообразования являются той формой патологии, при которой принципиально извращаются механизмы контроля процессов пролиферации и дифференцировки клеток. Клетки со свойствами злокачественных спонтанно возникают у каждого здорового индивидуума, однако эффективно элиминируются за счет спонтанного апоптоза, свойственного дефектным клеткам, а также благодаря другим механизмам иммунной системы. Онкологическая патология возникает, когда малигнизированная клетка теряет способность к спонтанному апоптозу, несмотря на наличие явных дефектов в ее генетическом аппарате. Процессы пролиферации и дифференцировки окончательно уходят из-под контроля внешних механизмов, и малигнизированная клетка не распознается компонентами иммунной системы из-за того, что она не достигает достаточной степени чужеродности или в результате активного подавления иммунного ответа.

Общее свойство малигнизированных клеток — способность к бесконтрольной пролиферации, инвазии и метастазированию. В пределах опухоли определенная субпопуляция клеток образует клон стволовых клеток опухоли. Эти клетки отличаются способностью подвергаться повторным циклам пролиферации и мигрировать в другие части тела с образованием колоний в различных органах, что определяется как метастазирование. Помимо клоногенных свойств, для стволовых клеток опухоли характерны также нарушения генетического аппарата, выражающиеся в появлении точечных мутаций, а в ряде случаев — хромосомных аберраций. Генетическая нестабильность стволовых клеток приводит к прогрессивной селекции субклонов, которые лучше выживают в мультиклеточном окружении организма носителя опухоли. В дальнейшем развитие неопластического процесса сопровождается нарастанием количественных и качественных нарушений, затрагивающих различные клеточные компоненты и метаболические пути, что в сочетании с инвазивностью и метастазированием формирует окончательную картину онкологического заболевания.

В большинстве случаев для эффективного лечения онкологических заболеваний необходим комплексный подход, подразумевающий оперативное вмешательство, различные варианты лучевой терапии, химиотерапию и биотерапию [3, 8]. Для лечения больных с гормонозависимыми опухолями используют блокаторы рецепторов андрогенов, эстрогенов, а также глюкокортикоиды [3].

Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносупрессию по клеточному типу, что крайне опасно, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения отвечаемости организма на ее наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных опухолях, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK клетки, моноциты/макрофаги, LAК клетки, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты.

Можно выделить три степени иммуносупрессии, ассоциированной с опухолевым ростом [14].

  • Угнетение систем иммунореактивности на тканевом (локальном) уровне при превращении единичной опухолевой клетки в опухолевый зачаток.
  • Иммуносупрессия на системном уровне под действием факторов опухолевых клеток.
  • Общая иммунодепрессия, возникающая вследствие нарушения процессов регуляции.

Несмотря на бурное развитие иммунологии в последние годы, проблема взаимоотношения опухоли и иммунной системы остается актуальной. Специфическая иммунодепрессия, вызываемая опухолевыми клетками, является объектом пристального внимания многих исследователей, так как знание молекулярных механизмов этого процесса позволит увеличить эффективность иммунотерапии опухолей.

Иммунные расстройства при злокачественных опухолях. Обоснование необходимости проведения иммунотерапии

Вторичный иммунодефицит при злокачественных опухолях выражается в снижении количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, в то время как показатели гуморального иммунитета практически соответствуют норме даже на поздних стадиях развития опухоли. Давно известно о наличии в сыворотке опухоленосителей блокирующих факторов, затрудняющих реализацию цитотоксического потенциала эффекторными клетками разного типа. Этими факторами могут быть антитела к опухолевым клеткам. Экранирование опухолевых клеток такими антителами от повреждения цитотоксическими лимфоцитами названо феноменом усиления опухолевого роста. При этом сами антитела также неспособны индуцировать комплемент зависимый цитолиз, так как на опухолевых клетках экспрессируются факторы контроля комплемента, препятствующие реализации цитолиза. Связывание антител с мембранными опухолевыми антигенами приводит к экранированию последних от цитотоксических лимфоцитов. Кроме того, в крови опухоленосителей присутствуют растворимые опухолевые антигены, которые активно секретируются опухолевой клеткой или «слущиваются» (shedding) с поверхности мембраны и связываются с рецепторами соответствующих цитотоксических лимфоцитов, препятствуя реализации их функций.

Иммунный ответ при развитии опухоли нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции. Первыми клетками, которые подвергаются атаке со стороны опухоли, являются дендритные. Дендритные клетки — это высокоспециализированная субпопуляция клеток, основной функцией которых является поглощение, процессинг и презентация антигенов эффекторным клеткам в составе молекул главного комплекса гистосовместимости в комбинации с костимулирующими молекулами. Определенную роль дендритные клетки играют также в индукции и поддержании толерантности к собственным антигенам. В норме для адекватного иммунного ответа необходимо контактное и дистантное взаимодействие дендритной клетки и Т-хелпера. Контактное взаимодействие осуществляется группой молекул на поверхности клеток. В частности, происходит последовательное взаимодействие CD2, MHC II в комплексе с антигеном, CD40, ICAM-I, CD80/86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки с соответствующими им молекулами на поверхности Т-хелпера: CD58, TCR, CD154, CD11a/CD18, CD28, CD152. Передача сигнала внутрь клетки осуществляется группой вторичных мессенджеров, среди которых наиболее изученными являются система инозитол-3-фосфата, кальмодулин-кальциевая система, а также группа киназ, связанных с Т-клеточным рецептором. При онкологических заболеваниях можно выявить нарушения практически на всех описанных выше этапах передачи сигнала. И особенно это касается клеток, которые инфильтрируют опухоль. В частности, обнаружено снижение уровня экспрессии MHC I и II классов, CD80, CD86, CD54 на поверхности антигенпрезентирующих клеток из опухоли, а также снижение уровня экспрессии z-цепи TCR Т-хелперов. Нарушения эффекторной функции проявляются в виде снижения уровня экспрессии гранзима В и киназ, находящихся в комплексе с TCR — p59fyn и ZAP-70. Среди интегральных показателей функционирования иммунной системы наиболее значимы: снижение пролиферативного индекса, экспрессии a и b субъединиц рецептора интерлейкина-2, степень фосфорилирования белка, кодируемого геном Rb. Все эти изменения характерны как для периферических лимфоцитов, так и для клеток, инфильтрирующих опухоль, однако выражены они в разной степени. Уровень экспрессии рецептора IL-2, z-цепи TCR, CD54, а также некоторых других показателей составляет примерно 80 % для периферических лимфоцитов и 30 % (от уровня этих показателей, соответствующих здоровым людям) для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, что лишний раз подтверждает тот факт, что данные изменения носят вторичный характер по отношению к опухоли. В последнее время активно обсуждается концепция, согласно которой в процессе возникновения и развития опухоли происходит, прежде всего, нарушение баланса между секрецией проопухолевых (IL-6, кислотолабильная фракция IFN-a/b), противоопухолевых (IL-2, кислотостабильная фракция IFN-a /b, TNF-a), а также регуляторных (IFN-g) цитокинов.

Перечисленные нарушения функций иммунокомпетентных клеток дают основание предполагать, что включение в программы лечения онкологических больных средств иммунотерапии, воздействующих преимущественно на регляторное и эффекторное звенья иммунореактивности и способных изменять взаимоотношения между опухолью и организмом, является необходимым условием для успешного лечения.

Наибольший эффект получен при проведении терапии рекомбинантными препаратами интерферонов и некоторых интерлейкинов, в частности, IL-2.

В настоящее время IL-2 является одним из основных препаратов, включенных в современные схемы лечения иммуночувствительных опухолей, таких как меланома, почечноклеточный рак, рак мочевого пузыря, некоторые виды опухолей головного мозга. Активно исследуется возможность применения иммунотерапии при лечении лимфопролиферативных заболеваний и миеломной болезни. Использование препаратов интерлейкина-2 при онкологических заболеваниях базируется, прежде всего, на том, что это основной цитокин, запускающий иммунный ответ и активирующй факторы, участвующие именно в противоопухолевой защите. При прогрессировании опухолевого процесса иммунный ответ перестраивается таким образом, что происходит подавление активности факторов клеточного иммунитета и, как следствие, активация гуморального иммунитета, который оказывается абсолютно неэффективным в противоопухолевой защите. На ранних стадиях заболевания основную роль в противоопухолевой защите играют цитотоксические лимфоциты (CTL, CD8). Однако такая ситуация сохраняется лишь до тех пор, пока на поверхности опухолевой клетки в достаточном количестве экспрессируются молекулы главного комплекса гистосовместимости первого класса (МНС I). По мере прогрессирования процесса снижается интенсивность экспрессии этих молекул, вплоть до полной их потери, и тогда основную роль в защите начинают играть натуральные киллеры (NK, CD16), которые осуществляют антигеннезависимый лизис клеток. Однако в большинстве случаев иммунная система организма не способна самостоятельно справиться с опухолью, и связано это, повидимому, с тем, что на ранних этапах развития опухолевая ткань не распознается как чужеродная, а на более поздних — суммарное количество опухолевых клеток значительно превышает количество натуральных киллеров. Кроме того, на более поздних стадиях развития опухоль начинает выделять в большом количестве факторы, подавляющие функции эффекторных лимфоцитов. Результатом этого является накопление в очаге большого количества лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), находящихся в состоянии глубокой анергии. Факторы, выделяемые опухолью, вызывают нарушения проведения сигнала внутрь лимфоцита на всех этапах, включая Т-клеточного рецептора (TCR), костимулирующие молекулы на поверхности дендритных клеток (CD80, CD86), гранзимы, играющие важную роль в осуществлении эффекторных функций Т-лимфоцитов, а также тирозин-киназы, связанные с TCR, участвующие в передаче сигнала внутрь клетки. Аналогичные изменения происходят и в периферических лимфоцитах, но выражены они в значительно меньшей степени (табл. 1).

Таблица 1.
Показатели функционирования лимфоцитов у больных с почечноклеточным раком [14]
ПОКАЗАТЕЛЬ

T-TIL.

Экспрессия молекул

T-PBL.

Экспрессия молекул

ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТК:

МНС I и II КЛАССОВ

CD80

CD86

 

СНИЖЕНА

СНИЖЕНА

СНИЖЕНА

 

НОРМА

НОРМА

НОРМА

m RNA ГРАНЗИМ В СНИЖЕНА ИЛИ ОТСУТСТВУЕТ НОРМА

СТРУКТУРА

TCR:z — ЦЕПЬ

 

СНИЖЕНА ИЛИ ОТСУТСТВУЕТ

НОРМА

ТИРОЗИН-КИНАЗЫ,

СВЯЗАННЫЕ С TCR/CD3:

p561ck

p59fyn

ZAP-70

 

 

СНИЖЕНА ИЛИ ОТСУТСТВУЕТ

СНИЖЕНА

СНИЖЕНА

 

 

НОРМА

НОРМА

НОРМА

ICAM-1( CD54) СНИЖЕНА НОРМА

Примечание: T-PBL — лимфоциты периферической крови. T-TIL — лимфоциты, инфильтрирующие опухоль.

Применение адекватной иммунотерапии позволяет в ряде случаев компенсировать вышеперечисленные изменения. В частности, IL-2, с одной стороны, способствует увеличению экспрессии MHC I класса, что улучшает распознаваемость чужеродных антигенов опухоли, а с другой — стимулирует пролиферацию и активацию натуральных киллеров и цитотоксических лимфоцитов. Интерферон-a, помимо прямого антипролиферативного эффекта, вызываемого индукцией апоптоза, также способен активировать экспрессию молекул MHC I класса на поверхности опухолевой клетки. Все вышесказанное подтверждает целесообразность и необходимость применения иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных опухолей, особенно тогда, когда другие методы лечения неэффективны.

Классификация видов иммунотерапии злокачественных оухолей

Выделяют следующие виды иммунотерапии злокачественных опухолей (табл. 2):

Таблица 2
Классификация видов иммунотерапии злокачественных опухолей [14]
Виды иммунотерапии
Методы иммунотерапии
Активная иммунотерапия

Вакцинотерапия

Использование моноклональных антител

Пассивная иммунотерапия

Клеточная:

LAK — терапия

TIL — терапия

Терапия сенсибилизированными лимфоцитами

Терапия с использованием дендритных клеток

Цитокинотерапия: IL-2, 4, 10, 12; TNF-a ; IFN- a и g

Генная терапия

Введение генов апоптоза (p53, BAX)

Введение интерлейкиновых генов (IL-2, IFN-g)

Введение генов костимулирующих молекул (В7)

Введение генов молекул главного комплекса гистосовместимости

Иммунотерапия в сочетании с химиотерапией или дифференцировочной терапией

IFN-a+ IL-2 + химиопрепарат

IFN-a + IL-2 + производные 13-цис-ретиноевой кислоты (Изотретиноин)

Активная иммунотерапия подразумевает воздействие на иммунную систему организма человека с целью получения эффективного иммунного ответа против опухолевых клеток. К ней относится активная специфическая иммунотерапия с использованием различных противоопухолевых вакцин.

Пассивная иммунотерапия подразумевает введение в организм больного рекомбинантных цитокинов или иммунокомпетентных клеток. В соответствии с основным компонентом, используемым при лечении, пассивная иммунотерапия подразделяется на клеточную и цитокинотерапию.

Методы клеточной иммунотерапии:

LAK терапия- метод иммунотерапии, основанный на использовании пол-ченных от больного лимфокин-активированных киллеров — лимфоцитов, большая часть из которых представлена натуральными киллерами, культивируемыми в присутствии интерлейкина-2.
TIL терапия — метод иммунотерапии, основанный на использовании пол-ченных от больного лимфоцитов, которые инфильтрируют опухоль и содержат в своем составе разные субпопуляции клеток.
Терапия сенсибилизированными лимфоцитами — метод, основанный на использовании полученных от больного лимфоцитов, которые вне организма подвергаются ионизирующему облучению, воздействию ультрафиолетовых лучей или каких-либо других физических факторов, вызывающих активацию клеток.
Терапия дендритными клетками — использование полученных от больного и культивируемых вне организма дендритных клеток.

При цитокинотерапии в лечении онкологических заболеваний используют: IL-2, 4, 10, 12; TNF-a ; IFN-a и g.

Генная терапия — метод лечения, основанный на возможности введения в организм различных генов в составе вирусных, плазмидных или химических векторов. В качестве эффекторных генов чаще всего используют гены апоптоза (p53, Bах), интерлейкинов (IL-2, IFN-g), костимулирующих молекул или гены главного комплекса гистосовместимости (HLA, B7, MHC I и II).

Химиоиммунотерапия и комбинация иммунотерапии с дифференцировочной терапией.
Этот вид иммунотерапии в настоящее время является наиболее эффективным и широко используется в клинической практике.

Опухолями, чувствительными к иммунотерапии, признаны меланома и почечноклеточный рак, причем при метастатических формах этот вид лечения является предпочтительным. В значительно меньшей степени к иммунотерапии чувствительны опухоли мочевого пузыря, прямой кишки и некоторые новообразования головного мозга. При этих опухолях иммунотерапия рассматривается, в основном, как вспомогательное средство и применяется в комбинации с другими видами лечения, такими как лучевая терапия, локорегионарная и системная химиотерапия.

Клинический опыт применения rIL-2 в онкологии
Клинический опыт применения Ронколейкина ® в онкологии основан на мировой практике использования препаратов rIL-2 бактериального происхождения (Альдеслейкин /Пролейкин, USA/). Пролейкин является мутеином и в данном препарате IL-2 находится в окисленной форме. При сопоставлении доз rIL-2, приводимых в американских и европейских схемах клинического применения, по отношению к Ронколейкину® необходимо учитывать разницу в активности препаратов. Один миллиграмм Альдеслейкина в растворе имеет активность 18 000 000 МЕ, а 1,0 мг Ронколейкина® в растворе проявляет активность 12 000 000 МЕ. Следовательно, 1,0 мг Альдеслейкина эквивалентен 1,5 мг Ронколейкина®.

Основная задача иммунотерапии любых опухолей — это стабилизация опухолевого процесса и достижение регрессии опухолевого узла. При проведении иммунотерапии препаратами rIL-2 у больных с иммуночувствительными опухолями стремятся к системной активации тех факторов и механизмов иммунореактивности, которые противодействуют опухолевому росту и ориентированы на формирование целевого ответа на опухоль.

При локализациях опухолей, которые позволяют обеспечить высокие локальные концентрации цитокина или активированных им клеток, возможна так же активация местной и региональной иммунореактивности. Прежде всего, речь идет об общем клеточном цитотоксическом потенциале. Другая цель использования цитокинотерапии rIL-2 — коррекция вторичного иммунодефицита, который сопутствует комбинированному лечению. Наконец, иммуномодулирующие эффекты цитокинотерапии повышают чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, что может способствовать преодолению лекарственной резистентности опухолей.

Диссеминированные формы почечноклеточного рака являются той формой онкологической патологии, при которой системная иммунотерапия Ронколейкином® применяется в составе базисной противоопухолевой терапии. На сегодняшний день клинически апробированы различные схемы введения препаратов rIL-2, включая его комбинации с INF-a в высоких дозах и химиопрепаратами группы фторпиримидинов, монотерапию при метастатических формах, адьювантную и неадьювантную терапию [3, 4, 5, 7, 8, 11]. Наиболее эффективны схемы использования, при которых системная иммунотерапия сочетается с локорегионарной.

При использовании rIL-2 (Пролейкин, USA) в качестве средства монотерапии [4] в дозах 6,0 -7,2×105MЕ/кг массы тела путем болюсных инфузий каждые 8 часов на 1-5 и 11-15 дни лечения с повторением курсов через каждые 6-12 недель, полные и частичные ремиссии были зарегистрированы соответственно в 5% и 9% случаев. Положительные эффекты отмечены как со стороны первичной опухоли, так и пораженных висцеральных органов. Общая эффективность лечения при этом режиме составила 14%, а медиана продолжительности ремиссий — 30,3 месяца. Позднее оценивались сравнительная эффективность болюсных, длительных внутривенных инфузий препарата и подкожного способа введения. Оказалось, что общая эффективность монотерапии практически одинакова (около 13-18%). Однако подкожный способ введения является более предпочтительным из-за лучшей переносимости препарата больными.

Наиболее эффективной у больных с метастатическим раком почки следует считать комбинированную химиоиммунотерапию (rIL-2, IFN-a, 5-фторурацил) [7, 11] и иммунотерапию в комбинации с химио- и дифференцировочной терапией (rIL-2, IFN-a, 5-фторурацил, 13-цис-ретиноевая кислота) [1]. Общая выживаемость пациентов составляла в этих случаях 34%. Наибольшее количество ремиссий (31%) и достоверно более высокие показатели выживаемости были отмечены в последнем случае.

Максимально эффективны схемы лечения, при которых системная иммунотерапия сочетается с локорегионарной. При этом в процессе эмболизации почки в почечную артерию вводят IFN-a и 5-фторурацил, а в постэмболизационном периоде проводят системную иммунотерапию IFN-a и Ронколейкином® под контролем показателей иммунограммы [16]. В ряде случаев системная иммунотерапия сочеталась с длительными внутривенными инфузиями 5-фторурацила. При использовании этих схем лечения удалось достигнуть некроза опухолевой ткани более чем на 90%, а в ряде клинических случаев полной регрессии метастазов в регионарных лимфатических узлах и легких.

На основании вышеизложенного можно заключить, что препараты rIL-2 способствуют достижению ремиссии у больных почечноклеточным раком. Иммунотерапия увеличивает выживаемость больных почечноклеточным раком, а системная иммунохимиотерапия является методом выбора при лечении больных с метастатическим почечноклеточным раком.

Препараты rIL-2 в монорежиме или в комбинации с химиопрепаратами, а также в комбинации с LAK- и TIL-клетками интенсивно используют при лечении метастатической меланомы [6, 9, 10, 12]. Позитивные клинические эффекты комбинированной иммунотерапии отмечены в 13-42% случаев, что существенно не отличалось от эффективности рациональной монохимиотерапии. Однако, применение современных схем иммунохимиотерапии, в которых используют комбинацию химиопрепаратов: дакарбазина, циспластина и биологических препаратов — IL-2 и IFN-a, позволило добиться увеличения частоты объективных ответов при метастатической меланоме с эффективностью комбинированной терапии около 54%. Включение в комбинированную терапию rIL-2 позволяет существенно снизить также количество рецидивов.

В составе комбинированной иммунохимиотерапии rIL-2 вводят внутривенно и подкожно. При подкожном введении максимально эффективными оказались предельно переносимые дозы:
12 000 000 МЕ (Пролейкин, USA), 5 дней в неделю в течение 4 недель с интервалом между курсами — 6 недель.

Препараты rIL-2 использовались при проведении неспецифической иммунотерапии распространенных форм колоректального рака [2, 15], что значительно улучшало отдаленный прогноз у оперированных больных, снижало количество рецидивов и увеличивало продолжительность жизни. При включении препара-тов rIL-2 в адьювантную химиотерапию больных III — IV стадиями колоректального рака, особенно в тех случаях, когда одновременно применяли IFN-a и 5-фторурацил, эффективность комбинированной терапии возрастала и частота положительных ответов составляла 29%. В этих схемах rIL-2 применяли для формирования специфического ответа, а IFN-a и 5-фторурацил как цитостатические агенты.

Считается, что иммунотерапия rIL-2 может быть очень перспективным подходом для лечения лимфом, при условии использования на ранних стадиях заболевания, когда иммунная система подавлена минимально [13].

При поверхностном (переходноклеточном) раке мочевого пузыря применяли монотерапию Ронколейкином®, который вводили непосредственно в мочевой пузырь (суммарная доза на курс 8,0 мг). Оказалось, что для достижения позитивного результата терапии необходимо проводить не менее 5 аналогичных повторных курсов с интервалом в один месяц [14].

Внутриполостное, местное введение Ронколекина® , как способ монотерапии и в сочетании с
LAK-терапией, использовали также при лечении метастатических поражений плевры. Курсовая доза препарата для внутриплеврального использования составляла 2,5-5,0 мг [14].

Ронколейкин® применяли с целью иммунокоррекции при комплексном лечении онкологических больных с неиммуночувствительными опухолями. У этих больных целесообразно назначение разовых доз от 0,5 до 2,5 мг путем медленных внутривенных инфузий. Длительность курсов, в зависимости от выраженности иммунодефицитного состояния пациентов, может составлять от 1-2 недель до 2 месяцев. Препарат вводили с интервалом 48 часов на 5-7 день после оперативного вмешательства или окончания курса противоопухолевой терапии.

В целом, клинический опыт применения Ронколейкина® у онкологических больных свидетельствует о высокой терапевтической эффективности препарата в составе базисного противоопухолевого лечения иммуночувствительных опухолей (почечноклеточный рак, меланома, поверхностный рак мочевого пузыря, некоторые первичные опухоли головного мозга). Препарат эффективен также при лечении осложнений, вызванных базисной противоопухолевой терапией. Комплексная оценка параметров иммунного статуса после проведения цитокинотерапии выявляет повышение функциональной активности регуляторных и эффекторных клеток (CD4, CD8, CD16 позитивных лимфоцитов), а также восстановление факторов неспецифической резистентности.

Тем не менее, для получения положительного результата от иммунотерапии необходимо учитывать ряд факторов, которые в значительной степени определяют успех лечения. Для получения максимального эффекта от иммунотерапии она должна проводиться в условиях максимального уменьшения объема материнской опухоли. При материнской опухоли объемом более 30 см3 иммунотерапия в лучшем случае позволяет лишь стабилизировать процесс. При наличии опухолевой массы меньшего объема возможно достижение регрессии опухоли, особенно при сочетании локорегионарной и системной иммунотерапии. Редуцировать количество опухолевых клеток можно разными способами. Наиболее распространенный способ — хирургический в сочетании с последующей высокодозной терапией препаратами rIL-2 и IFN-a . Данный способ применяется обычно при почечноклеточном или колоректальном раке и при местно распространенных формах опухолевого роста. Однако, успех в лечении может быть достигнут, если соблюдаются следующие условия: возможность удаления более 75% объема опухоли, отсутствие отдаленных метастазов, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний, удовлетворительное общее состояние пациента, нормальная переносимость высоких доз IL-2 и доступность экстренной биопсии. Хирургический метод лечения применим и в случае метастатических форм почечноклеточного рака. В этом варианте, удаление первичной опухоли допускается в случае наличия в легких единичного метастаза диаметром не более 2,0 см. В послеоперационном периоде обязательна интенсивная иммунотерапия Ронколейкином®. Для уменьшения объема первичной опухоли также применяется эмболизация. На урологическом отделении ЦНИРРИ МЗ РФ (Санкт-Петербург) разработан метод иммуноэмболизации почечной артерии, при котором наряду со спиралями и айвалоном непосредственно в почечную артерию вводят IFN-a в дозе 12 млн МЕ. В послеэмболизационном периоде проводится системная иммунотерапия с использованием IFN-a в суммарной до-зе 60 млн МЕ и Ронколейкин® в дозе от 20,0 до 40,0 мг в зависимости от показателей иммунограммы. Метод позволяет достичь до 90% некроза почечной паренхимы и в ряде случаев — регресса метастазов в регионарных лимфатических узлах [16]. При проведении лечения у пациентов с метастазированными опухо-лями обязательна ориентация на максимальное уменьшение объема первичной опухоли. Эта рекомендация логично вытекает из предыдущей и, прежде всего, имеет значение для почечноклеточного рака. Биологической особенностью данной опухоли является определенная зависимость поведения метастазов от первичного очага. Известны случаи, когда после хирургического удаления первичного очага, наблюдался регресс единичного метастаза в легких. Для успешного проведения системной иммунотерапии ее необходимо комбинировать с дополнительным воздействием на первичный очаг. Этого можно достигнуть, применяя эмболизацию (в случае неудаленной первичной опухоли) или используя локальную лучевую терапию.

Очень важен отбор пациентов, которые способны реально ответить на иммунотерапию. Ведущее значение при этом будут иметь адекватные прогностические факторы. Ранее часто использовались клинические прогностические факторы, такие как: длительная лихорадка, быстрая потеря веса, статус по Карновскому. Сегодня обычно ориентируются на факторы, непосредственно относящиеся к элементам систем иммунореактивности. Среди молекулярных факторов, которые возможно использовать для прогноза эффективности лечения онкологических больных, наиболее значимы: IL-6, VEGF, уровень экспрессия CD44 дифференцировочного антигена на клетках и белки острой фазы. В п-цессе проведения иммунотерапии целесообразно проводить мониторинг показателей специфического иммунитета, а также определять интерфероновый профиль. Белки острой фазы и IL-6, вероятно, в наибольшей степени информативны как прогностические факторы, и их концентрация лучше всего коррелирует с исходом лечения иммуночувствительных опухолей.

В процессе лечения онкологических больных целесообразно сочетать специфическую и неспецифическую иммунотерапию. В этом случае вакцинотерапия необходима, прежде всего, для обеспечения возможности появления в организме больного иммунокомпетентных клеток, действие которых будет направлено на опухоль. Однако из-за опухолевой иммуносупрессии очень трудно обеспечить адекватный ответ организма. В связи с этим целесообразно комбинировать вакцинотерапию с неспецифической иммунотерапией, направленной на уменьшение иммунодепрессии любого происхождения.

В процессе проведения иммунотерапии чрезвычайно важна также ориентация лечения на максимальное уменьшение иммуносупрессивных воздействий. Ряд опухолей, особенно в III-IV стадиях развития, требуют применения комбинированного лечения, включающего лучевую терапию, химиотерапию и гормональную терапию. Эти компоненты комплексного лечения и обширные оп-ративные вмешательства, выполняемые для удаления материнской опухоли и регионарных лимфоузлов, оказываются факторами, индуцирующими общую иммунодепрессию. Поэтому курсы лучевой терапии и высокодозную химиотерапию необходимо завершать за 2-3 недели до начала иммунотерапии. Только в этом случае иммунная система способна восстановить функциональные и морфологические резервы и адекватно ответить на иммунотерапию цитокинами. При необходимости длительного применения глюкокортикоидов иммунотерапия Ронколейкином® нецелесообразна. Так как при лечении онкологической патологии применяют высокие дозы цитокинов, то в процессе проведения иммунотерапии обязательна адекватная симптоматическая терапия. Прежде всего, необходимо купировать температурную реакцию, ориентируясь на ощущения больного. Однако, если температура тела превышает порог 38,5-390С, то ее необходимо снижать независимо от самочувствия больного. Это обязательно, в случае подъема температуры после введения цитокина длительностью более 4 ч. Длительная лихорадка приводит к гипокалиемии и гипокалигистии. Поэтому в период курса иммунотерапии необходимо восполнять потери калия. Большинство иммунотропных препаратов в дозах, используемых у онкологических больных, вызывает также нарушение функции печени, что требует применения гепатопротекторов как необходимого компонента комплексного лечения.

Заключение

Иммунотерапия — перспективное направление в комплексном лечении злокачественных новообразований. В настоящее время в онкологии апробированы современные препараты рекомбинантных цитокинов и разработаны схемы их клинического применения. Рекомбинантным препаратам IL-2 в иммунотерапии различных злокачественных новообразований принадлежит ведущая роль, в частности, сегодня данный цитокин является необходимым компонентом системной терапии пациентов с метастатическими опухолями.

Наиболее убедительным доказательством этого утверждения оказываются результаты иммунотерапии диссеминированных форм почечноклеточного рака и метастатической меланомы. Бесспорно перспективны также варианты иммунотерапии, в которых используется адаптивный перенос LAK- и TIL-клеток.

Активно разрабатываются новые направления клинической онкологии: вакцинотерапия и генная терапия. Еще одно перспективное направление лечения онкологической патологии — иммунотерапия опухолей, которые традиционно считаются малочувствительными к этому виду лечения.

Проводятся экспериментальные исследования в онкогематологии, из результатов которых следует, что препараты rIL-2 могут быть использованы как активаторы противоопухолевого ответа без каких-либо осложнений для системы гемопоэза. Особенно важными в этих разработках оказались данные о чувствительности малигнизированных гемопоэтических клеток, резистентных к химиотерапии, к rIL-2. Возможности иммунотерапии rIL-2 в настоящее время изучаются в отношении лимфом и колоректального рака.

Литература
.1. Atzpodien J., Kirchner H., Bergman L. et al. 13-c- retinoic acid, IFN-alfa
and chemotherapy in advanced renal cell carcinoma: results of prospectively randomized trials of the German Coop-erative Renal Carcinoma Immunotherapy Group // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999. Vol. 18. P. 1727.
2. Atzpodien J., Korfer A., Poliwoda H., Kirchner H. Materials of international cancer update focus on intron A. Cannes, 1990. P. 66-67.
3. Bergmann L., Mitron P.S. (eds.). Cytokines in cancer therapy. Contrib. Oncol. Basel, Karger, 1994. Vol. 46. P. 1-10.
4. Bukowski R. Natural history and metastatic RC // Cancer. 1997. Vol. 80. P. 1198-1220.
5. Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A. et al. Results of treatment 255 patients with metastatic RCC who received high dose recombinant interleukin-2 therapy // J. Clin. Oncol. 1995. Vol.13. P. 688-696.
6. Khayat D., Borel C., Tourani J. et al. Highly active chemoimmunotherapy with cisplatin, in-terleukin-2, and interferon alfa-2a for metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. 1993. Vol. 11. P. 2173-2180.
7. Kirchner H., Buer J., Atzpodien J. et al. Risk and long-term outcome in metastatic renal cell carcinoma patients receiving subcutaneous interleukin-2, interferon-alfa2A and iv 5-fluorouracil // Proc. ASCO. 1998. Vol. 17. P. 1195.
8. Kluwer Academic Publishers. Franks C.R., Palmer P.A. Future prospects for Interleukin-2 therapy. The Role of Interleukin-2 in the treatment of cancer patients. Wagstaff J. (ed.). 1995. P. 169-185.
9. Legha S. et al. A phase II study of biochemotherapy using interleukin-2 (IL-2) + interferon alfa-2a (IFN) in combination with cisplatin (C) vinblastine (V) and DTIC (D) in patients with metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 1752-1759.
10. Legha S., Buzaid A., Ring S. et al. Improved results of treatment of metastatic melanoma with combined use of biotherapy and chemotherapy // Proc. ASCO. 1994. Vol. 13. P. 394.
11. Negrier S., Escuide B., Douillard J.Y. et al. Randomized study of interleukin-2 and interferon with or without 5-FU (FUCY study) in metastatic renal cell carcinoma // Proc. ASCO. 1997. Vol. 16. P. 1161.
12. Richards J., Mehta N., Ramming K. et al. Sequential chemoimmunotherapy in the treatment of metastatic melanoma // J. Clin. Oncol. 1992. Vol. 10. P. 1338-1343.
13. Slavin S., Nagler A. Immunotherapy in conjunction with autologous and allogenic blood or marrow transplantation in lymphoma // Ann. Oncol. 1998. Vol. 9. P. 31-39.
14. Молчанов О.Е., Попова И.А., Козлов В.К., Карелин М.И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. // Изд-во СпбГУ. 2001. 88с.
15. Смирнов М.Н., Попович А.М., Симбирцев А.С. и др. Клиническое наблюдение эффективности применения Ронколейкина при ЛАК-терапии у пациента с колоректальным раком. // Тез. докл. V Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство», Москва, 1998. С. 198.
16. Способ лечения почечноклеточного рака. Приоритет. справка Й. П/с N 2001113631/14 от 22.05.2001.

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.