Матер. III съезда онкологов и радиологов СНГ.
Минск, 2004. Часть I, с. 163-165 .
ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ ПО СХЕМЕ М-VАС
НА ФОНЕ ВНУТРИПУЗЫРНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ РОНКОЛЕЙКИНОМ
ПРИ ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Красный С.А., Поляков С.Л., Суконко О.Г., Жавриз 3.А.
ГУ НИИ ОМР им Н.Н. Александрова
Минск, Беларусь

Частота рака мочевого пузыря составляет 3-8% всех злокачественных опухолей. При первичном обращении инвазивная опухоль выявляется у 15-25% больных [1]. Если при поверхностных опухолях мочевого пузыря преобладает органосохраняющий подход (и только при низкой степени дифференцировки опухоли используется цистэктомия), то в отношении инвазивного рака применяется более агрессивная хирургическая тактика [2]. Такой подход связан с поражением мышечного слоя стенки мочевого пузыря, невозможностью выполнения трансуретральной резекции (ТУР) из-за большого объема опухолевой массы и высокой вероятностью регионарного метастазирования.

Наиболее радикальной операцией при инвазивном раке мочевого пузыря является радикальная цистэктомия. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение 2 лет после радикальной цистэктомии по поводу инвазивного рака мочевого пузыря у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% местные рецидивы опухоли в полости малого таза [3, 4, 5, б].

Что касается радикальной цистэктомии, то наиболее сложная проблема после этой калечащей операции — это отведение мочи. После операций уретерокутанеостомии и уретеросигмоанастомоза 50-70% больных умирает от пиелонефрита, кроме того, эти операции не соответствуют современным требованиям качества жизни, приводя к инвалидности больных [7]. Несколько изменить ситуацию могли бы операции по созданию искусственного мочевого пузыря из кишечника. Однако количество серьезных осложнений после этих операций по данным различных авторов довольно велико.

Цистэктомия является травматичным оперативным вмешательством. У значительной части больных наблюдаются послеоперационные осложнения. Периоперационная смертность составляет 2,3-26,9% [2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15].

Осложнения раннего послеоперационного периода имеют место у 11-70% больных [15, 16, 17, 18, 19]. Поздние осложнения наблюдаются у 12-23,4% больных, перенесших цистэктомию [8, 11, 14, 20]. Поэтому в настоящее время растет число сторонников органосохранного подхода в лечении инвазивного рака мочевого пузыря с использованием химио-лучевой терапии.

В последнее время опубликованы результаты нерандомизированных исследований по неоадьювантной химиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря [21, 22, 23, 24, 25]. Эти исследования показали способность химиотерапии приводить к так называемому «снижению стадии опухоли». При этом общий эффект химиотерапии составляет 60-70% (полная регрессия около 30%). Такой эффект химиотерапии позволяет у значительной части больных сохранить мочевой пузырь [26, 27]. Особенно эффективным для этой цели может быть сочетание химио- и лучевой терапии [28,29,30,31,32,33].

Проведенные исследования показали, что неоадьювантная химиотерапия у больных инвазивным раком мочевого пузыря перед цистэктомией существенно не влияет на выживаемость даже в случае достижения полной регрессии опухоли. Неоадьювантная химиотерапия имеет смысл только при использовании органосохранного подхода.

Следует подчеркнуть, что сохранение мочевого пузыря не является главной целью в лечении больных инвазивными опухолями. Основной задачей необходимо считать увеличение продолжительности жизни этих пациентов. Вторая задача — сохранение мочевого пузыря, т.е. обеспечение высокого качества жизни, является несомненно важной, но уступает приоритету выше указанной.

5-летняя выживаемость больных с высоко- и умереннодифференцированным переходноклеточным мышечно-инвазивным раком в стадии Т2 после ТУР составляет только 27% [34], а местные рецидивы возникают у 40-78% больных [35]. Поэтому было предложено, чтобы ТУР использовалась для удаления всех видимых опухолевых образований в стадии Т2-Т4 с последующим проведением химиолучевой терапии. Такое лечение необходимо для полного уничтожения злокачественной опухоли.

Однако эффекта при проведении стандартных схем полихимиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря обычно удается добиться лишь после проведения 3-4 циклов лечения, а это далеко не всегда возможно из-за выраженной токсичности применяемой в таких случаях схемы М-VАС, что отмечается практически всеми исследователями Поэтому сегодня достаточно остро встает вопрос повышения эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря, что позволит снизить количество курсов проводимого лечения, а следовательно, и токсичность.

Основной прогресс в лечении злокачественных опухолей связывается сегодня с иммунотерапией, а одним из наиболее перспективных препаратов является интерлейкин-2 (ИЛ-2). К настоящему времени опыт применения ИЛ-2 исчисляется уже тысячами больных. Определена целесообразность использования ИЛ-2 в лечении больных меланомой и раком почки. Что касается других нозологических форм опухолей, то вопрос о целесообразности использования ИЛ-2 остается открытым, и в этом направлении проводятся исследования практически во всех развитых странах мира. Несколько ограничивает применение интерлейкина-2 большое количество побочных эффектов, в том числе и угрожающих жизни, которых можно избежать при внутрипузырном применении препарата. Не определены также оптимальные лечебные режимы и способ введения препарата.

Поэтому изучение эффективности полихимиотерапии на фоне внутрипузырной иммунотерапии является весьма актуальным, новым и перспективным направлением в лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

Материалы и методы

Объектом настоящего исследования являются больные с впервые выявленным диагнозом инвазивного рака мочевого пузыря без отдаленных и регионарных метастазов сТ2а-4аNОМО, стадии II-IIII. В исследование включаются также больные с рецидивными инвазивными опухолями после хирургического лечения.

В рамках протокола исследования разработана схема печения больных инвазивным раком мочевого пузыря с использованием полихимиотерапии по схеме М-VAC на фоне внутрипузырной иммунотерапии Ронколейкином (интерлейкин-2). Проводится проспективное рандомизированное исследование эффективности разработанного метода лечения.

К настоящему времени в исследовательский протокол включено 38 больных инвазивным раком мочевого пузыря (Т2а-Т4аNОМО) с тотальным или субтотальным поражением органа. Возраст больных колебался от 34 до 69 лет. Мужчин было 35 (92,1%), женщин — три (7,9%).

На первом этапе всем больным выполняется диагностическая трансуретральная резекция мочевого пузыря с целью верификации диагноза, определения глубины инвазии опухолью стенки мочевого пузыря и уменьшения объема опухолевой массы.

По получении гистологического заключения выполняется лапароскопическая тазовая лимфаденэктомия. После рандомизации больные разделяются на две группы:
1) неоадъювантная полихимиотерапия по схеме М-VАС;
2) неоадъювантная полихимиотер.

Рандомизация проводится после стратификации с помощью программы «Statistica», 1999 bу StatSoft Inc.» с использованием метода случайных чисел.

В контрольной группе больные получали 2 курса полихимиотерапии, которая проводилась в стандартном режиме и включала: метотрексат в дозе 30 мг/м2 (1-й, 15-й и 22-й дни), винбластин в дозе 3 мг/м2 (во 2-й, 15-й и 22-й дни), адриамицин в дозе 30 мг/м2 (во второй день) и цисплатин в дозе 70 мг/м2 (во второй день). В исследуемой группе проводилось 2 курса полихимиотерапии по схеме М-VАС на фоне внутрипузырной иммунотерапии Ронколейкином (по 10 млн. ЕД на курс) с последующим оперативным вмешательством в зависимости от полученного эффекта. Для внутрипузырной иммунотерапии использовался препарат Ронколейкин — инъекционная лекарственная форма рекомбинантного интерпейкина-2 человека.

Препарат Ронколейкин вводился в мочевой пузырь на 20 мл физиологического раствора в дозе 1 млн. ЕД два раза в сутки. Время экспозиции после каждого введения — 3 часа. Второе введение производилось через 3 часа после первого. Количество инстилляций на курс одному больному состав-пяло 10. Введение препарата проводилось 5 дней подряд (в промежутке с 15 по 22 день курса полихимиотерапии).

Изучался непосредственный эффект и токсичность лечения. Побочные эффекты химиоиммунотерапии оценивались после каждого лечебного курса в соответствии с рекомендациями ВОЗ (от 0 до 4 степени токсичности).

Для оценки эффекта химиотерапии выполняется ТУР мочевого пузыря. Если невозможно провести радикальную органосохраняющую операцию, выполняется радикальная цистэктомия. В случае полной клинической регрессии проводится ТУР области расположения опухоли.

Результаты

В целом токсичность использованных режимов лечения была умеренной и практически не отличалась в группах (таблица 1). Нефро- и кардиотоксичности отмечено не было. Гепатотоксичность была незначительной. Токсических эффектов 4-й степени отмечено не было. У 3 (15,8%) больных в каждой группе отмечалась лейкопения 3-й степени токсичности и у 4 (21,1%) и 5 (26,3%) больных алопеция 3-й степени. Местных реакций при внутрипузырном введении Ронколейкина не отмечено.

Таблица 1
Токсические эффекты неоадъювантной химио- и химиоиммунотерапии
Побочные эффекты Токсичность 3-я степень токсичности
контрольная группа исследуемая группа контрольная группа исследуемая группа
Лейкоциты
 14 (73,7%)
 13 (68,4%)
 3 (15,8%)
 3 (15,8%)
Тромбоциты
 2 (10,5%)
 2 (10,5%)
 —
Билирубин
— 
— 
— 
— 
АСТ
4 (21,1%) 
4 (21,1%) 
— 
— 
 АЛТ
3 (15,8%) 
4 (21,1%) 
— 
— 
Тошнота/рвота
9 (47,4%) 
10 (52,6%)  
Мочевина
— 
— 
 —
— 
Волосы
17 (89,5%)  
17 (89,5%) 
4 (21.1%) 
5 (26,3%)  
Нарушения ритма сердца
— 
— 
— 
— 
Температура
8 (42,1%) 
7(36,8%) 
— 
— 

Столь хорошая переносимость лечения объясняется тем, что больным проводилось по 2 курса терапии. При использовании стандартной полихимиотерапии по схеме М-VАС проводится обычно 3-4 курса лечения, когда и отмечаются тяжелые токсические реакции.

Что касается непосредственного эффекта терапии, то он был несколько выше в исследуемой группе (таблица 2). Полная регрессия опухоли получена у 3 (15,8%) и у 6 (31,6%) больных, а прогрессирование процесса отмечено у 5 (26,3%; и 2 (10,5%), соответственно.

Таблица 2
Непосредственный эффект лечения
Эффект
Контрольная группа (19 больных)
Исследуемая группа (19 больных)
Полная регрессия
3 (15,8%)
6 (31, 6%)
Частичная регрессия
5 (26,3%)
7 (36,8%)
Стабилизация
6 (31,6%)
4 (21,1%)
Прогрессирование
5 (26,3%)
2 (10,5%)
ВСЕГО
19 (100%)
19 (100%)

В случае полной или частичной регрессии выполнялось органосохраняющее оперативное вмешательство- 8 (42,1%) больных в контрольной и 13 (68,5%) в исследуемой группе. В остальных случаях выполнялась радикальная цистэктомия. Сроки наблюдения от 3 до 33 месяцев. Рецидив опухоли в мочевом пузыре отмечен у 4 больных в каждой группе, однако в контрольной группе у значительно большего количества больных произведена цистэктомия и мочевой пузырь у них отсутствует, следовательно, и не может возникнуть рецидив.
Набор больных в настоящее время продолжается.

Заключение

Таким образом, предложенная схема лечения инвазивного рака мочевого пузыря хорошо переносится больными и позволяет сохранить удовлетворительно функционирующий орган у значительной части пациентов. Окончательное заключение об эффективности предложенного метода лечения можно будет сделать после получения отдаленных результатов терапии.

Литература

1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. Москва, «Вердана». — 2001. — 243 с.
2. Матвеев Б.П., Фигурин К.М. Результаты оперативного лечения больных раком мочевого пузыря. Урол. и нефрол. — 1997, № 2. -С. 25 — 28.
3. Вloom H.J.G., Неndгу W.F., Wаllaсе D.М. еt аl. Тгеаtment of T3 bladder cancer: Controlled trial of preoperative radiotherapy and radical cystectomy versus radical radiotherapy. Br. J. Urol. -1982. -V.54. — P.136-151.
4. Моntie J.E., Staffon R.A., Stewart B.H. Radical cystoctomy without radiation therapy for carcinoma of the bladder. J.Urol. — 1984. -Vol.131. -Р.477-480.
5. Sell A., Jakobsen A., Nerstrom B. Тгеаtment of advanced bladder cancer category T2, T3, T4a. Scand. J. Urol. Nephrol. -1991.- Vol.138 (suppl).- P.193-201.
6. Sternberg C.N.The Тгеаtment of advanced bladder cancer. Ann. Oncol. -1995. -N6. -P.113-126.
7. Мавричев А.С., Красный С.А., Поляков С.Л. и др. Онкоурология. Минск. БелЦНМИ. — 2001. — 255 с.
8. Аль-Шукри С.Х., Комяков Б.К., Горелов А.И., Прохожев А.Ю. Радикальная цистэктомия при раке мочевого пузыря. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Матер. 2-й Всероссийской науч. конф. с участием стран СНГ 21 -22 ноября, Обнинск 1997. -С. 8 — 9.
9. Галеев Р.Х., Гайнетдинов И.М. Функция артифициального кишечного мочевого пузыря. Урол. и нефрол. 1993, № 2. — С. 35 — 37.
10. Галеев Р.Х. Илеоцистопластика при раке мочевого пузыря. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». Матер. 2-й Всероссийской науч. конф. с участием стран СНГ 21 — 22 ноября, Обнинск, 1997. С. 20-21.
11. Митряев Ю.И. Уретеросигмостомия после радикальной цистэктомии в комбинированном лечении рака мочевого пузыря (клинико-экспериментапьное исследование). Автореф. дисс. докт. мед. наук. Москва, 1996.
12. Ткачук В.Н., Комяков Б.К., Новиков А.И. и соавт. Результаты цистэктомии в зависимости от стадии инвазивного рака мочевого пузыря. «Рак мочевого пузыря». Матер. конф. 21 -22 мая 1998 г. Ростов-на-Дону, 1998. -С. 91-92.
13. Тоначева О.Г., Дыхно Ю.А., Медведева Н.В. Комплексное лечение рака мочевого пузыря. «Рак мочевого пузыря». Матер. конф. 21 -22 мая 1998 г. Ростов-на-Дону, 1998. -С. 92- 93.
14. Аmiing С.L., Thrasher J.B., Frazier H.A. et al. Radical cystectomy for stages Ta, Tis, and T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J. Urol. -1994. -Vol.151. — №1. -Р. 31 — 36.
15. Наutmann R.E., De Petriconi F., Gottfried H.W. et al. The neobladder complications and functional results in 363 patients after 11 years of follow up. J.Urol. -1999. -Vol.161. -N 2. — Р. 422-4
16. Морозов А.В., Антонов М.И , Павленко К.А. Замещение мочевого пузыря сегментом кишечника (ортотопическая реконструкция мочевого пузыря). Урол. и нефрол. — 2000. №3. — С. 17-22.
17. Еlmajian D.A., Stain J.R., Esrig D., Freeman J.A. et al. The Kock ileal neobladder: updated expеrience in 295 male patients. J.Urol. — 1996. -\/оl.156. — N 3. — Р.920 — 925.
18. Gburek B.M., Lieber M.M., Blute M.L. Comparison of Studer ileal neobladder of ileal conduit urinary divertion with respect to perioperative outcome and late complications. J.Urol. — 1998. — Vol.160.- № 3 (раrt 1 оf 2). -Р. 721-723.
19. Studer U.E., Danuser H., Merz V.W. et al. Expеrience in 100 patients with ileal low pressure bladder substitute combined with an afferent tubular isoperistatic segment. J.Urol. — 1995. -Vol. 154.- № 1. — Р. 49-56.
20. Stein J.R., Freeman J.A., Esrig D., Еlmajian D.A. et al. Complications of the afferent antireflux valve mechanism in the Kock ileal reservoir. J. Urol. -1996. -Vol.155. -N 5. -P.1579-1584.
21. Donat S.M., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin chemotherapy and cystectomy for unresectable bladder cancer. J.Urol. -1996. -Vol.156. -P.368-371.
22. International collaboration of trialists. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomized controlled trial. Lancet. — 1999. -Vol. 354.- Р. 533-540.
23. Splinter T.A., Scher H.I., Denis L. et al. The prognostic value of the pathological response to combination chemotherapy before cystectomy in patients with invasive bladder cancer. European Organization for Research and Treatment of Genitourinary Group. J. Urol. -1992. -Vol.147. -P.606-608.
24. Sternberg C.N., Pansadovo V., Calabro F. et al. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder. Ann. Oncol. -1999. -Vol.10. -P.1301-1305
25. Sternberg C.N., Raghavan D., Ohi Y. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy in locally advanced disease: What are the effects on survival and prognosis? Int. J. Urol. -1995. -N2. -P.76-88.
26. Неrr Н.W., Bajorin D.F., Scher H.I. Neoadjuvant chemotherapy and bladder sparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J. Clin. Oncol. -1998. -Vol.16. -P.1298-1301.
27. Sternberg C.N., Pansadovo V., Lauretti S. et al. Neo-adjuvant M-VAC (methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin) chemotherapy and bladder preservation for muscle infiltrating transitional cell carcinoma of the bladder. Urol. Oncol. -1995. -N1. -P.127-133.
28. Касhni L.A., Каufman D.S., Heney N.M. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J. Clin. Oncol. -1997. -N 15. — Р. 1022-1029.
29. Моntine J.E., Straffon R.A., Stewart B.H. Radical cystectomy without radiation therapy for carcinoma of the bladder. J. Urol. -1984. — Vоl. 131. — Р.477-480.
30. Sauer R., Birkenhake S., Kuhn R. et al. Muscule invasive bladder cancer. Transurethral resection and radiochemotherapy as an organ-sparing treatment option. In: Carcinoma of the bladder. Petrovich Z., Baert L., Brady L.W. (eds). Springer-Verlag: Berlin, 1998. — Р. 205-214.
31. Shipley W.U., Winter K.A., Kaufman D.S. et al. Phase III trial neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy : initial result of Radiation Therapy Oncology Group 89-03. J. Clin. Oncol. — 1998. — N 16. — Р. 3576-3583.
32. Tester W., Caplan R., Heany J. Neoadjuvant combined modality program with selective organ preservation for invasive bladder cancer : result of Radiation Therapy Oncology Group phase II trial 8802. J. Clin. Oncol. -1996. -N 14. -Р.119-126.
33. Tester W., Porter A., Asbell S. Combined modality program with possible organ preservation for invasive bladder carcinoma: result of RTOG protocol 85-12. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1993. — N 25. -Р. 783.
34. Ваrnes R.W., Dick A.L., Hadley H.L. et al. Survival following transurethral resection of bladder carcinoma. Cancer Res. -1977. — Vol. 37. -Р.2895-2898.
35. Sweeney P., Kursh E.D., Resnick M.I. Partial cystectomy. Urol. Clin. Noth. Am. -1992. -N 19. — Р.10701-10711.

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.