СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПСЕВДОЭРОЗИИ ШЕЙКИ МАТКИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛОКОРЕГИОНАРНОЙ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ

Имя изобретателя: Вишнякова С.В. (RU); Пекарев О.Г. (RU); Ефремов А.В. (RU); Ширинский В.С. (RU); Черных Е.Р. (RU)

Имя патентообладателя: Новосибирская государственная медицинская академия (RU)

Адрес для переписки: 630091, г.Новосибирск, Красный пр-т, 52, НГМА, патентоведу

Дата начала действия патента: 2002.10.07

Изобретение относится к медицине, к гинекологии и может быть использовано для лечения псевдоэрозии шейки матки с использованием локорегионарной цитокинотерапии. Подводят на 3-4 часа ежедневно в течение 10-15 дней к шейке матки больной тампон с комплексом аутологичных эндогенных цитокинов, полученных при стимуляции мононуклеарных клеток пациентки интерлейкином 2, при этом при наличии сопутствующей рубцовой деформации и гипертрофии пациентке предварительно проводят диатермоэксцизию шейки матки. Данное изобретение способствует снижению рецидивов заболевания за счет полной эпителизации эрозий и воздействию на все звенья иммунитета.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ относится к медицине, а именно к гинекологии. Псевдоэрозия шейки матки занимает одно из первых мест в структуре гинекологической заболеваемости и почти у каждой четвертой больной рецидивирует после проведенного лечения, представляя угрозу развития рака шейки матки, рост которого отмечается в настоящее время у молодых женщин. В настоящее время с целью лечения псевдоэрозии шейки матки используют комплексное лечение, предусматривающее противовоспалительную терапию, удаление патологически измененных тканей с применением химио-, крио-, лазеро- или электродеструкции с последующей стимуляцией регенерации многослойного плоского эпителия и стимуляцией функции иммунной системы, которая может проводиться еще и накануне радикального воздействия на очаг псевдоэрозии (Краснопольский В.И., 1999; Прилепская В.Н. и соавт., 2001; Рудакова Е.Б., 2001). Наиболее радикальными и эффективными методами лечения псевдоэрозии являются лазерная терапия, криохирургия, диатермохирургия, термокоагуляция (Прилепская В.Н. и соавт., 2001). Лазерная терапия. В результате сильного поглощения лазерного излучения тканями происходит их мгновенное нагревание до высоких температур, интенсивное испарение межтканевой и внутриклеточной жидкости, коагуляция или испарение клеточных структур с формированием зоны коагуляционного некроза на границе с окружающими тканями. Очищение поверхности шейки матки начинается с 4-5 суток и продолжается 4-5 дней. К 14-15 дню появляются участки регенерирующего эпителия. Заканчивается эпителизация через 3-4 недели (Зуев В.М., 1999). К недостаткам метода относят трудность получения поля некроза нужной и равномерной глубины, необходимость повторного применения при обширном процессе, зависимость эффекта от размеров очага. Эффективность метода в зависимости от размеров очага поражения — 83,3-96%, причем после однократного воздействия — 52,4-94,6%. При лечении возможны осложнения — кровотечение, воспалительные процессы. Частота рецидивов — 29,5% (Русакевич П.С., 2000). Побочные действия — повышение уровня эстрогенов в 1,7, прогестерона — в 2 раза, ЛГ — в 1,5-1,6 раза (Зуев В.М., 1999). Криодеструкция. Механизм действия заключается в образовании внутри — и внеклеточных кристаллов льда, повышении концентрации электролитов и рН и кристаллизации воды в органоидах клетки, механическом повреждении тканей хладагентом, нарушении микроциркуляции с развитием некроза. Крионекроз формируется в течение 1-3 суток, размягчается на 7-10 день. Появляется эксудат, связанный с истечением лимфы. Регенерация заканчивается через 4-8 недель. Эффективность метода — 80-90% (Костава М.Н., 1999 [3]; Русакевич П.С., 2000). Частота рецидивов высока — 20-40% (Костава М.Н., 1999 [3]; Стрижаков А.Н., 2000). Недостатки метода — высокая частота рецидивов, недостаточная глубина воздействия, обильные жидкие выделения с потерей ионов калия при заживлении (Полякова В.А., 2001). Диатермокоагуляция является традиционно наиболее распространенным методом лечения псевдоэрозии шейки матки. Сущность метода заключается в том, что при воздействии высокочастотного тока разрушаются патологически измененные эпителиальные структуры, развиваются реактивные процессы в мышечной и соединительной ткани. Заживление происходит медленно. Отторжение струпа происходит на 8-10-12-16 день и заканчивается на 3-4 неделе после операции. Полная эпителизация дефекта ткани заканчивается к 1,5-3, а иногда к 4 месяцам. Морфологически процесс восстановления структуры шейки матки происходит только к 9-12 месяцам. Эффективность метода — 76-94% (Русакевич П.С., 2000). Частота рецидивов достигает 55% (Костава М.Н., 1999) [3], осложнений — 30-47,2% (Костава М.Н., 1999 [3]; Русакевич П.С., 2000; Прилепская В.Н. и соавт., 2001). Основные осложнения: кровотечения, стриктуры и стенозы канала шейки матки, экстравазаты, субэпителиальные гематомы, эндометриоз, образование грубых рубцов, нарушение трофики тканей, нарушение репродуктивной функции, дистоция шейки матки в родах, обострение воспалительных процессов, нарушение менструальной функции, болевой синдром, длительное течение репаративных процессов, лейкоплакия, термические ожоги, рак шейки матки. Учитывая развитие рубцовых процессов, не рекомендуется молодым нерожавшим женщинам. Диатермоэлектроэксцизия шейки матки проводится при сочетании псевдоэрозии шейки матки с ее рубцовой деформацией и гипертрофией. Этот метод представляет собой электрохирургическое конусовидное иссечение патологически измененных тканей с вершиной конуса, направленной к внутреннему зеву. Обычно производится в стационаре под общим обезболиванием. Отторжение струпа и заживление происходит примерно так же, как и при диатермоэлектрокоагуляции. Осложнения аналогичны. Эффективность — 93-97% (Краснопольский В.И., 1999). Термокоагуляция. Метод заключается в наружной аппликации тепла с нагреванием термокаутера до 90-240С. Струп отторгается через 3 недели, полная эпителизация наступает через 4-5 недель. Эффективность метода — 95,8%. При данном виде коагуляции недостаточна глубина некроза. Кроме физиохирургических методов у молодых женщин используется химическая коагуляция шейки матки солковагином. Струп отторгается на 3-5 день. Эпителизация наступает к 9 дню от момента эпителизации и завершается через 3-4 недели. Эффективность при неосложненной псевдоэрозии у молодых нерожавших женщин — 74,3% (Костава М.Н., 1999) [4]. Недостатками метода являются: недостаточная глубина воздействия, что приводит к частым рецидивам, метод не показан при большой распространенности процесса. Таким образом, основными недостатками вышеописанных методов лечения псевдоэрозии шейки матки являются следующие:

1. Недостаточная эффективность с высокой частотой рецидивов наиболее часто используемых методов лечения. Наиболее эффективный на сегодняшний день метод лазерной коагуляции шейки матки относительно мало доступен для большинства гинекологических учреждений, требует специальной аппаратуры, площадей, небезвреден для персонала и требует его специального обучения.
2. Физиохирургические методы лечения вызывают деструкцию тканей, не воздействуя на основные этиопатогенетические механизмы, что требует комплексной терапии с включением иммунотерапии, стимуляции регенерации.
3. Длительный период заживления, часто с этапом обильных выделений.
4. Развитие эндометриоза.
5. Воспалительные осложнения.

Иммунотерапия при заболеваниях шейки матки.

С учетом роли иммунного статуса в генезе и прогрессировании заболеваний шейки матки, роли местного иммунитета в цервикальной регенерации разработаны методы иммунокорригирующей терапии при заболеваниях шейки матки. Известно системное и местное применение препаратов интерферона перед хирургическим лечением (ДЭЭ, крио- или лазерной коагуляцией) при цервикальной интраэпителиальной неоплазии с целью повышения эффективности лечения и снижения частоты рецидивов (Реnnа С. et al., 1994; Baske J. et al., 1995), что связывают с улучшением некоторых иммунологических параметров (Vitale G. et al., 1994). Известно использование комплекса аутологичных эндогенных цитокинов в лечении патологии шейки матки. Так, А.Н. Иванян и соавт. (1999) использовали лазер-вапоризацию пораженных участков шейки матки, обусловленных папилломавирусной инфекцией, с последующим местным применением естественных иммуномодуляторов в виде комплекса аутологичных эндогенных цитокинов (КАЭЦ), в состав которых входили ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ФНО и гамма-интерферон. КАЭЦ получали, стимулируя фитогемагглютинином выделенные из крови пациентки мононуклеарные клетки. Лечение позволило уменьшить сроки эпителизации лазерных ран и воздействовать на различные звенья иммунитета, что выражалось в увеличении количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров и сывороточного IgA. Однако ФГА обладает канцерогенным действием, что может быть небезопасным при использовании его для получения комплекса эндогенных цитокинов.

Сущность изобретения

Сущность предлагаемого способа состоит в том, что к шейке матки больной подводят тампон с кондиционной средой, представляющей собой комплекс аутологичных эндогенных цитокинов (КАЭЦ), на 3-4 часа. КАЭЦ получают стимуляцией интерлейкином 2 (препаратом ронколейкин) выделенных из крови пациентки мононуклеарных клеток. Курс лечения составляет 10-15 процедур ежедневно. При наличии сопутствующей псевдоэрозии рубцовой деформации и гипертрофии пациентке предварительно проводят диатермоэксцизию шейки матки. КАЭЦ обладает выраженным противовоспалительным и стимулирующим процессы регенерации тканей действием. Получение его описано в патенте РФ № 2098125. КАЭЦ изготавливают из аутокрови пациентки накануне лечения и расфасовывают во флаконы по 5 мл, флаконы завальцовывают и хранят в морозильной камере до момента использования. Под наблюдением находилось 120 больных с псевдоэрозией шейки матки в возрасте от 16 до 40 лет. Все больные были разделены на 4 группы. В первую вошли 30 женщин, для лечения псевдоэрозии у которых применяли локорегионарную цитокинотерапию с использованием КАЭЦ в течение 10-15 дней, длительность аппликации — 3-4 часа ежедневно. Во вторую группу вошли 30 больных, которым была проведена диатермоэлектроэксцизия (ДЭЭ) по поводу псевдоэрозии шейки матки с сопутствующей рубцовой деформацией и гипертрофией; в послеоперационном периоде пациенткам местно назначалась КАЭЦ в том же режиме. Третью группу (контрольную к первой группе) составили 30 больных с псевдоэрозией шейки матки, которым назначались тампоны с дистиллированной водой. Четвертую (контрольную ко второй группе) — 30 больных с псевдоэрозией и рубцовой деформацией и гипертрофией шейки матки, которым после ДЭЭ шейку матки обрабатывали через день только 5% раствором перманганата калия в течение 7 дней. Лечение назначали местно в виде тампонов, пропитанных 5 мл КАЭЦ после ее размораживания при комнатной температуре. Тампоны прикладывали непосредственно к шейке матки, и больная их удаляла самостоятельно через 3-4 часа. Всего назначалось 10-15 тампонов. Тампоны с дистиллированной водой назначали больным 3-й группы в течение такого же срока. Больным 2-й группы тампоны с КАЭЦ вводили сразу после ДЭЭ шейки матки, и затем с 5-7 дня послеоперационного периода, всего на курс лечения используя 10-15 тампонов. Эффективность лечения оценивали по жалобам больной и данным комплексного обследования, включающего осмотр шейки матки при помощи зеркал, кольпоскопию, цитологическое исследование. Больным 1 и 3 групп кольпоскопию проводили на 5, 10 дни лечения, через 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 мес. после лечения. Цитологическое исследование — в те же сроки, начиная через 1 месяц после лечения. Больным 2 и 4 групп кольпоскопию проводили через день в течение первых двух недель, затем — каждые 5 дней до полного заживления, после чего через месяц, а затем через каждые 3 месяца в течение первого года и через 6 месяцев в течение 2 и 3 года после операции. Первое контрольное цитологическое исследование проводили после полного заживления, затем через месяц и в последующем одновременно с кольпоскопическим исследованием. В течение проводимой терапии КАЭЦ и после терапии ни одна больная 1 группы жалоб не предъявляла. Через 5 дней полное заживление псевдоэрозии произошло у 5 больных. У остальных пациенток 1 группы отмечалось уменьшение площади патологически измененного участка шейки матки на 30-55% (42,75,8%). Через 10-15 дней после лечения полное заживление в виде доброкачественной зоны трансформации наблюдалось у 16 женщин из 25, у остальных девяти — зона поражения экзоцервикса уменьшилась на 75-90%. После обследования через 1-1,5 мес. после проведенного лечения полное заживление не достигнуто только у 2 пациенток. При этом зона поражения экзоцервикса осталась незначительной, уменьшившись более чем на 85-90%, причем наблюдалась типичная зона трансформации. Отмечалось практически полное перекрытие очага цилиндрического эпителия многослойным плоским, определялись открытые протоки желез. У женщин 3 группы, получавших плацебо, характер кольпоскопических картин не изменялся, площадь поражения не уменьшалась. С целью количественной оценки эффективности использования комплекса аутологичных эндогенных цитокинов в лечении псевдоэрозии шейки матки нами использовался показатель ЧБНЛ, который отражает число больных, которых необходимо лечить определенным способом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одной больной. Этот показатель позволяет дать научно обоснованную оценку истинного клинического эффекта (McQuay J., R.Andrew, 1997). Риск рецидива составил 0,06, снижение относительного риска — 0,04, снижение абсолютного риска — 0,94. Показатель ЧБНЛ составил 1,1, что подтверждает клинически значимый эффект. Осложнений и рецидивов после лечения не отмечалось. Эффективность лечения составила 94%. У больных 2-й группы уже в первые дни лечения отмечалось положительное влияние КАЭЦ на течение послеоперационного периода. Выделения из половых путей были скудными, светлыми, не вызывающими чувства дискомфорта. В 4-й (контрольной) группе каждая третья больная отмечала наличие значительных выделений из половых путей с примесью крови и неприятным запахом. У больных 2-й группы струп был тоньше и эластичнее по сравнению с больными 4-й группы. Явления перифокального воспаления у больных 2-й группы отсутствовали, у больных 4-й группы — отсутствовали только у каждой четвертой. Струп отторгался на 6-8 сутки (в среднем, 6,80,5 сут.) у женщин 2-й группы и на 8-12 (в среднем, 9,40,8 сут.) — у больных 4-й группы (р<0,05). Отторжение струпа не сопровождалось появлением кровянистых выделений при использовании КАЭЦ, тогда как у 19 пациенток 4-й группы отмечалось значительное усиление выделений с примесью крови. Активная краевая эпителизация во 2-й группе отмечалась на 5-7 сутки (в среднем, 5,90,4), в 4-й - на 8-12 (в среднем, 10,50,8) сутки (р<0,05). Полная эпителизация раневой поверхности у пациенток, получавших местно КАЭЦ, происходила на 4-5 (4,20,9) неделе, тогда как в контрольной группе (4) - на 6-8 (7,10,8) неделе после операции (р<0,05).

ВО 2-й группе эффективным во всех случаях, 4 в 2 случаях лечение оказалось неэффективным с наличием небольших участков эктопии. Рецидивов в течение 2,5 лет наблюдения во 2-й группе не было, цитологически и кольпоскопически аномальных картин не было. В контрольной (4) — у одной больной отмечен рецидив псевдоэрозии, у двух — признаки цервицита. Осложнений и побочных действий у женщин второй группы не наблюдалось. С целью количественной оценки эффективности использования комплекса аутологичных эндогенных цитокинов в послеоперационном периоде после ДЭЭ шейки матки нами также использовался показатель ЧБНЛ. Риск рецидива в 3-й и 4-й группах составил соответственно 0,05 и 0,3, относительный риск — 0,17. Снижение относительного риска по отношению к больным, не получавшим КАЭЦ, — 83,3%, снижение абсолютного риска 0,25. Показатель ЧБНЛ составил 4,0, что подтверждает клинически значимый результат. Клинический пример 1. Больная О. 26 лет обратилась с жалобами на периодические значительные выделения из половых путей, дискомфорт в области наружных половых органов, вторичное бесплодие трубного генеза (первая беременность закончилась медицинским абортом, осложнившимся метроэндометритом). При обследовании выявлена псевдоэрозия, кольпоскопически — эктопия в сочетании с диффузным кольпитом, усилением сосудистого рисунка и наличием йод-негативного участка. Методом ДНК-ПЦР выявлен хламидиоз. Проведено лечение хламидиоза, после чего уменьшились явления диффузного кольпита, но окончательно не исчезли, остался и йод-негативный участок. После лечения хламидиоза была произведена ножевая биопсия шейки матки, которая подтвердила диагноз псевдоэрозии. Назначены тампоны с КАЭЦ в течение 10 дней на 3-4 часа ежедневно. При этом после третьего тампона зона эктопии осталась совсем незначительной и после 5 — совсем исчезла, йод-негативный участок не определялся, признаков воспаления не было. При контрольных обследованиях рецидивов не отмечалось. Больная А. 38 лет обратилась с целью профилактического осмотра. При обследовании выявлены жалобы на бели. Установлена кольпоскопически псевдоэрозия шейки матки, выраженная рубцовая деформация и гипертрофия шейки матки с наличием атипичных картин в виде ацетобелого эпителия. Методом ПЦР обнаружена папилломавирусная инфекция (16 и 18 тип), цитологически — признаки дисплазии слабой степени, что подтвердили данные ножевой биопсии. Больной проведена ДЭЭ шейки матки с последующим назначением локорегионарной цитокинотерапии по описанной выше методике. Отмечалось образование тонкого эластичного струпа, выделения очень скудные, светлые, без примеси крови. Признаков перифокального воспаления не отмечалось. Отторжение струпа с признаками активной краевой эпителизации и без появления кровянистых выделений произошло на 6 сутки; полное заживление — на 5 неделе. В течение 2,5 лет рецидивов не отмечено. Таким образом, локорегионарная цитокинотерапия с использованием КАЭЦ при лечении псевдоэрозии шейки матки эффективна, нетравматична (последнее особенно важно для молодых нерожавших женщин), не приводит к развитию осложнений, не связана со значительными материальными затратами.

Источники информации

1. Зуев В.М. Применение лазерного излучения для лечения патологии шейки матки //В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы //Под ред. В.Н. Прилепской. — М., 1999. — С.183-200.
2. Иванян А.Н. и соавт. Комплексное лечение патологии шейки матки, обусловленное вирусом папилломы человека, с применением СО2-лазерной вапоризации и комплекса аутологичных эндогенных цитокинов //Вестник Рос. ассоциации акушеров и гинекологов. — 1999. — № 2. — С.114-118.
3. Костава М.Н. Криодеструкция, диатермокоагуляция в лечении доброкачественных заболеваний шейки матки //В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы // Под ред. В.Н. Прилепской. — М., 1999. — С.170-177.
4. Костава М.Н. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки препаратом солковагин //В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы // Под ред. В.Н. Прилепской. — М., 1999. — С.178-183.
5. Патология влагалища и шейки матки /Под ред. Краснопольского В.И. — М.: Медицина, 1999. — С.146-192.
6. Полякова В.А. Онкогинекология. — Москва, 2001. — С.67-92.
7. Прилепская В.Н. и соавт. Патология шейки матки // В кн.: Практическая гинекология //Под ред. В.И.Кулакова, В.Н.Прилепской. — М., 2001. — С.9-39.
8. Рудакова Е.Б. Псевдоэрозия шейки матки // В кн.: Практическая гинекология //Под ред. Кулакова В.И., Прилепской В.Н. — М., 2001. — С.40-48.
9. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. — Минск, 2000, — 367 с.
10. Стрижаков А.Н. и соавт. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. — М., 2000. — С.390-409.
11. Baske J. et al. Local therapie und adjuvante interferjn therapie bei genitalen Papillomavirus infectionen //Gynacol. Geburtshilfliche Rundsch. — 1995. — V.35, № 2. — P.79-84.
12. McQuay Henry J., Moore R. Andrew. Using numerical resalts from systematic revievs in clinical practice // Ann. Intern Med. — 1997. — V.126. — P.712-720.
13. Penna С. et al. Intralesions beta-interferon treatment of cervical intraepithelial neoplasma associatied with human papillomavirus infection //Tumori — 1994. — V.80, №2. — Р.146-150.
14. Vitale G. et al. Infezioni genitali da HPV+CIN. Patterns immunologici, eletroablazione con ansa e betainterferone. //Minerva Gynacol. — 1995. — V.117, № 9. — P.472-475

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения псевдоэрозии шейки матки путем подведения на 3-4 ч ежедневно в течение 10-15 дней к шейке матки больной тампона с комплексом аутологичных эндогенных цитокинов, полученных при стимуляции мононуклеарных клеток пациентки интерлейкином
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при наличии сопутствующей рубцовой деформации и гипертрофии пациентке предварительно проводят диатермоэксцизию шейки матки