Методические рекомендации. Чебоксары, 2003. 52 с.Микоплазменные и хламидийные пневмонии(этиопатогенез, клинико-иммунологические особенности, диагностика,
|
Таблица 1 |
||||||
Частота клинических
признаков при пневмониях различной этиологии |
||||||
Признаки | Микоплазменная
пневмония (n=44) |
Хламидийная пневмония (n=16) |
Бактериальные
пневмонии |
|||
абс. число |
% |
абс. число
|
% |
абс. число
|
% |
|
Начало болезни: — острое — постепенное |
19 |
43,2 |
4 |
25 |
29 |
96,7 |
Температура тела: — 37,1 — 37,9 0 C — 38,0 — 38,9 0 C — 39,0 — 39,9 0 C — > 40,0 0 C |
2 |
4,6 47,7 47,7 0 |
11 5 0 0 |
68,7 31,3 0 0 |
0 9 16 5 |
0 30 53,3 16,7 |
Головная боль
|
28 |
63,6 |
8 |
50 |
10 |
33,3 |
Осиплость голоса |
34 |
77,3 |
8 |
50 |
1 |
3,3 |
Ринит |
7 |
15,9 |
12 |
75 |
2 |
6,7 |
Кашель: — сухой — влажный |
29 15 |
65,9 34,1 |
7 9 |
43,7 56,3 |
5 25 |
16,7 83,3 |
Приступообразный кашель |
41 |
93,2 |
9 |
62,5 |
5 |
16,7 |
Боли в грудной клетке | 25 5 |
6,8 |
9 |
56,3 |
29 |
96,7 |
Характер мокроты: — слизистая — слизисто-гнойная — гнойная |
20 5 0 |
45,5 11,4 0 |
3 6 0 |
18,8 37,5 0 |
0 19 6 |
0 63,3 20 |
Внелегочные симптомы: — отит — макуло-папулезная сыпь — артралгия — боли в животе — тошнота — рвота — диарея — миалгия |
5 |
11,4 |
0 |
0 |
0 |
0 |
Перкуторный звук: — легочной — притупление |
14 |
31,8 |
5 |
31,2 |
2 |
6,7 |
Дыхание: — везикулярное -жесткое -ослабленное везикулярное |
1 |
2,3 |
1 |
6,2 |
0 |
0 |
Хрипы: — отсутствие — влажные и/или крепитация — сухие — сухие и влажные |
4 |
9,1 22,7 20,5 47,7 |
2 10 1 3 |
12,5 62,5 6,3 18,8 |
1 25 0 4 |
3,3 |
При физикальном обследовании у пациентов микоплазменной и хламидийной пневмониями изменения в легких, характерные для уплотнения легочной ткани, определялись не всегда (табл. 1). В частности, укорочение перкуторного звука наблюдалось соответственно у 68,2% и 68,8% больных микоплазменной и хламидийной пневмониями, в то время как у больных бактериальной пневмонией — в 93,3% случаях. Оно всегда выявлялось у больных с сегментарной, полисегментарной, долевой пневмонией и лишь у 1/3 пациентов с перибронхиальной инфильтрацией. У больных микоплазменной пневмонией над зоной поражения одинаково часто выслушиваются как жесткое, так и ослабленное дыхание, сухие и разнокалиберные, преимущественно средне- и крупнопузырчатые, влажные хрипы. У больных хламидийной пневмонией чаще аускультируются ослабленное дыхание и влажные хрипы, реже — жесткое дыхание и сухие хрипы.
Большое значение в распознавании пневмоний имеет рентгенологическое исследование. У больных микоплазменной и хламидийной пневмониями при рентгенографии органов грудной клетки выявлялись как типичные пневмонические инфильтрации, так и интерстициальные изменения. При микоплазменных пневмониях чаще наблюдается двустороннее поражение легких с усилением легочного рисунка и перибронхиальной инфильтрацией, при хламидийных пневмониях, наоборот, — чаще полисегментарная инфильтрация и реже интерстициальные изменения (табл. 2).
В общем анализе крови у больных микоплазменной и хламидийной пневмониями чаще отмечается нормальное количество лейкоцитов и умеренное повышение СОЭ: при микоплазменной в среднем 37,1±1,9, при хламидийной — 42,5±2,5 мм/ч.
По нашим наблюдениям, для микоплазменной и хламидийной пневмоний характерно затяжное рецидивирующее течение.
Таки образом, по клинико-рентгенологическим данным с учетом эпидемиологической ситуации из общего потока внебольничных пневмоний в большинстве случаев удается выделить больных с атипичными (микоплазменной и/или хламидийной этиологии) пневмониями. В наших наблюдениях таких больных оказалось 67, из которых у 60 (89,6%) в дальнейшем лабораторным методом установлена микоплазменная или хламидийная этиология пневмонии.
Таблица 2 |
||||||
Рентгенологическая картина легких
у больных пневмонией
микоплазменной, хламидийной и бактериальной этиологии |
||||||
Признаки | Микоплазменная
пневмония (n=44) |
Хламидийная
пневмония (n=16) |
Бактериальные
пневмонии (n=30) |
|||
абс.число |
% |
абс.число |
% |
абс.число |
% |
|
Норма | 2 |
4,5 |
1 |
6,3 |
0 |
0 |
Усиление легочного рисунка -ограниченное -распространенное |
4 6 |
9,1 13,6 |
2 3 |
12,5 18,8 |
0 0 |
0 0 |
Усиление легочного рисунка с перибронхиальной, периваскулярной инфильтрацией | 20 |
45,5 |
2 |
12,5 |
0 |
0 |
Пневмоническая инфильтрация: — сегментарная — полисегментарная — долевая |
2 6 4 |
4,6 13,6 9,1 |
1 5 2 |
6,3 31,2 12,5 |
4 15 11 |
13,3 50 36,7 |
Локализация пневмонической инфильтрации: — правосторонняя — левосторонняя — двусторонняя |
27 5 12 |
61,4 11,4 27,3 |
5 8 3 |
31,3 50 18,8 |
18 8 4 |
60 26,7 13,3 |
Выпот в плевральную полость | 0 |
0 |
1 |
6,3 |
4 |
13,3 |
Сухой плеврит | 4 |
9,1 |
2 |
12,5 |
0 |
0 |
2.2 Этиологическая диагностика микоплазменной и хламидийной пневмоний
Решающую роль в выявлении микоплазменной и хламидийной инфекции отводится лабораторной диагностике. Ни один из современных методов идентификации Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae не обеспечивает выявление возбудителя в 100% случаев [1,13,15,18]. Поэтому лабораторная диагностика микоплазменной и хламидийной инфекций, как правило, должна включать в себя сочетание не менее двух методов (прямых и непрямых) [1,15,18].
1. Методы прямого выявления Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae:
2. Непрямые методы выявления Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila
pneumon:
Самым специфичным и чувствительным методом лабораторной диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции является микробиологическое исследование («золотой стандарт») [1,8,9,15,18]. Однако выделение культуры Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae чрезвычайно трудоемкий и длительный процесс: микроорганизмы растут медленно, требуют 7-14 суток, а часто и гораздо более длительных сроков инкубации, а также специальных сред [1,15,18]. В связи с этим культуральная диагностика внутриклеточных возбудителей доступна только специализированным лабораториям, и поэтому общепринятым методом является серотипирование.
В настоящее время для диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции используют метод иммуноферментного анализа (ИФА) и/или реакцию микроиммунофлюоресценции (МИФ), принцип которых основан на обнаружении специфических IgM-, IgA- и IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae [15,18]. Информация о диагностически значимых титрах для IgM- и IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae представлена в таблице 3.
В основе этих методов лежит выявление специфических антител, которые накапливаются в сыворотке крови и секретах инфицированного организма в процессе иммунного ответа на внедрение возбудителя инфекционного заболевания. Антитела относятся к трем классам иммуноглобулинов: M, G и А. Накопление антител каждого из этих классов происходит через равные промежутки времени от начала иммунного ответа и зависит от характера инфицирования (первичное или вторичное). При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем — G и в последнюю очередь – А (табл. 4). По мере угасания иммунного ответа происходит снижение концентрации (титра) антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A, и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2-3-х кратное снижение антител классов М или G и A, что указывает на ее успешное проведение. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это указывает на хроническую инфекцию или персистирующую формы инфекции [1,13,19].
Таблица 3 |
||
Серологические критерии диагностики
Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia)
pneumoniae – инфекции (по результатам ИФА, МИФ)
|
||
Возбудители |
Острая инфекция |
Перенесенная инфекция |
Mycoplasma pneumoniae |
4-кратное нарастание титра IgA и IgG в парных
сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции или IgM > 1: 32 или IgG > 1: 64 |
IgM > 1: 8, но <
1: 32 или IgG > 1: 32, но < 1: 64 |
Chlamydia pneumoniae |
4-кратное нарастание титра IgA и IgG в парных сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции или IgM > 1: 16 |
IgG > 1: 16,
но < 1: 512 или IgA > 1: 32, но < 1: 256 |
Таблица 4 |
||
Серологическое определение
стадии заболевания |
||
Стадии заболевания |
Определяемые антитела |
Динамика развития заболевания |
Острая | IgM, IgG, IgA | Быстрое изменение титров |
Хроническая | IgG, IgA | Титры постоянные |
Реактивация/реинфекция | IgG, IgA | Быстрое изменение титров |
Для того чтобы оценить динамику изменений титров антител различных классов в клинике используют метод парных образцов. В соответствии с этим методом у одного и того же пациента проводят качественный и количественный анализ специфических антител с интервалом 2-3 недели. На основании сравнения результатов при первом и втором обследовании делают заключение о характере и стадии заболевания (табл. 4).
В настоящее время активно обсуждается перспектива клинического применения ПЦР в диагностике микоплазменных и хламидийных инфекций. ПЦР позволяет осуществить быструю диагностику, что может в части случаев оказаться полезным в плане выбора соответствующей антимикробной химиотерапии, однако для дифференциации активной и персистирующей инфекции необходимо проведение серологических тестов (ИФА) [13,14,15,18].
Следовательно, для достоверной этиологической идентификации микоплазменной и хламидийной пневмоний необходимо проведение серологических тестов в комплексе с методами, основанными на выявлении ДНК микроорганизма.
В нашей клинике этиологическая диагностика микоплазменной и хламидийной пневмоний проводится ИФА-методом (тест-системы рELISA фирмы Medak Diagnostica, Германия). При этом трехкратно (при поступлении, через 8-14 дней и через 3-4 недели) определяются в сыворотке крови специфические IgM-, IgA и IgG-антитела к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Однако в большинстве случаев уже при поступлении больных в стационар (на 5-10-й день от начала заболевания) определяются специфические IgM- и/или IgG-антитела в диагностических титрах, что позволяет надежно судить об этиологии заболевании, не прибегая к методу парных сывороток. У больных атипичными пневмониями, находившихся под нашим наблюдением, в 81,7% случаях обнаруживались специфические IgM-антитела и в 18,3 % случаях специфические IgG-антитела кMycoplasma pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae в диагностически значимых титрах. Полученные нами данные подтверждают высокую специфичность и чувствительность данного метода в рутинной диагностике микоплазменной и хламидийной пневмоний.
Глава 3
ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЯМИ
К настоящему времени достаточно детально изучено состояние клеточного и гуморального иммунитета при типичных бактериальных пневмониях различной тяжести течения [16,17]. Относительно изменений иммунного статуса при микоплазменной и хламидийной пневмониях данные литературы крайне скудные и противоречивые. Лишь в единичных работах встречаются данные об иммуноморфологических реакциях, супрессии иммунного статуса у больных микоплазменной и хламидийной пневмониями, которые в полной мере не решают проблемы понимания патогенеза, диагностики и комплексной терапии этих пневмоний [13,14,18]. Поэтому большой интерес представляет комплексное изучение иммунологических показателей при пневмониях микоплазменной и хламидийной этиологии.
Нами проведено изучение иммунного статуса у 60 больных атипичной пневмонией (44 микоплазменной и 16 хламидийной этиологии) и для сравнения у 30 больных бактериальной пневмонией.
Общими чертами в иммунном статусе у больных атипичной пневмонией и бактериальной, вызванной типичными возбудителями, являются снижение относительного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса, повышение уровня IgM и ЦИК (табл. 5). Однако у больных атипичной пневмонией наблюдается более выраженное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, и, помимо относительных показателей, снижается абсолютное число Т-лимфоцитов (0,81±0,03×109/л, при бактериальной пневмонии — 1,32±0,09×109/л, р<0,001), Т-хелперов (0,48±0,02×109/л против 0,73±0,06×109/л, р<0,001), а также абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов (0,3±0,02×109/л против 0,62±0,05×109/л, р<0,001). Кроме того, резко понижается функциональная активность Т-системы (табл.5), что проявляется снижением плотности рецепторов к IL-2 (3,8±0,3% и 0,059±0,004×109/л против 6,1±0,6% и 0,16±0,02×109/л, р<0,001), способности к пролиферации (0,084±0,008×109/л, в группе сравнения — 0,14±±0,013×109/л, р<0,001) и апоптозу (0,030±0,002×109/л против 0,041±0,004×109/л, р<0,05). Гуморальное же звено у больных атипичной пневмонией реагировал в меньшей степени (табл. 5). Так, уровень IgM и ЦИК у больных атипичной пневмонией достоверно снижен по сравнению с соответствующими показателями больных бактериальной пневмонией (IgM 1,67±0,07 г/л против 2,0±0,1 г/л, р<0,05 и ЦИК 44,2±2,1 у.е против 57,±?2,4 у.е., р<0,001). У больных атипичной пневмонией наблюдается менее выраженное увеличение числа лейкоцитов, чем у больных бактериальной пневмонией (7,3± 0,2х109/л против 12,3±0,9х109/л, р<0,001). Фагоцитарное звено у больных бактериальной пневмонией характеризуется уменьшением фагоцитарного числа и повышением фагоцитарного индекса, а у пациентов микоплазменной и хламидийной пневмониями — лишь снижение фагоцитарного звена.
Таблица 5 |
|||||||
Сравнительная оценка показателей иммунного статуса больных внебольничными пневмониями различной этиологии |
|||||||
Показатели | Здоровые M±m, |
Атипичные
(микоплазменные и хламидийные пневмонии) M±m, n=60 |
Бактериальные
пневмонии M±m, |
Достоверность
различий p < |
|||
1 |
2 |
3 |
1-2 |
1-3 |
2-3 |
||
Лейкоциты, 109/л | 5,4±0,2 |
7,3±0,2 |
12,±0,9 |
0,001 |
0,001 |
0,001 |
|
Лимфоциты | % | 36,45±0,98 |
36,25±0,82 |
34,1±1,4 |
— |
— |
— |
109/л | 1,98±0,09 |
1,65±0,06 |
2,7±0,2 |
0,01 |
0,001 |
0,001 |
|
CD3+ -лимфоциты (Т-лимфоциты) |
% | 2,6±0,7 |
49,0±1,0 |
48,6±1,2 |
0,001 |
0,001 |
— |
109/л | 1,33±0,096 |
0,81±0,03 |
1,32±0,09 |
0,001 |
— |
0,001 |
|
CD4+ — лимфоциты (Т-хелперы) |
% | 40,5±1,2 |
29,1±0,7 |
26,9±1,2 |
0,001 |
0,001 |
— |
109/л | 0,81±0,05 |
0,48±0,02 |
0,73±0,06 |
0,001 |
— |
0,001 |
|
CD8+
-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты) |
% | 24,54±0,87 |
23,15±0,76 |
22,5±0,7 |
— |
— |
— |
109/л | 0,51±0,04 |
0,38±0,02 |
0,62±0,05 |
0,01 |
0,01 |
0,001 |
|
CD4+/CD8+ | 1,77±0,11 |
1,32±0,05 |
1,22±0,06 |
0,001 |
0,001 |
— |
|
CD16+
-лимфоциты (NK) |
% | 17,7±1,2 |
18,5±0,7 |
17,6±0,9 |
— |
— |
— |
109/л | 0,35±0,03 |
0,30±0,02 |
0,47±0,03 |
— |
0,01 |
0,001 |
|
CD25+
-лимфоциты (рецептор к IL-2) |
% | 5,0±0,5 |
3,8±0,3 |
6,1±0,6 |
0,001 |
— |
0,001 |
109/л | 0,096±0,01 |
0,059±0,004 |
0,16±0,02 |
0,001 |
0,01 |
0,001 |
|
CD71+
-лимфоциты (пролиферирующие клетки) |
% | 6,23±0,38 |
5,45±0,56 |
5,3±0,4 |
— |
— |
— |
109/л | 0,122±0,01 |
0,084±0,008 |
0,143±0,013 |
0,01 |
— |
0,001 |
|
CD95+
-лимфоциты (рецептор апоптоза) |
% | 1,4±0,1 |
1,9±0,1 |
1,6±0,2 |
0,05 |
— |
— |
109/л | 0,030±0,006 |
0,030±0,002 |
0,041±0,004 |
— |
— |
0,05 |
|
CD20+ (В-лимфоциты) |
% | 12,6±0,8 |
14,8±0,5 |
13,3±0,8 |
0,05 |
— |
— |
109/л | 0,26±0,02 |
0,24±0,02 |
0,35±0,03 |
— |
0,05 |
0,001 |
|
IgM, г/л | 1,11±0,06 |
1,67±0,07 |
2,0±0,1 |
0,001 |
0,001 |
0,05 |
|
IgG, г/л | 13,5±0,6 |
13,4±0,6 |
13,8±0,6 |
— |
— |
— |
|
IgA, г/л | 2,7±0,1 |
2,7±0,2 |
3,1±0,1 |
— |
— |
0,01w-w |
|
Фагоцитарный индекс, % | 54,2±1,5 |
56,5±1,0 |
62,9±1,7 |
— |
0,001 |
0,001 |
|
Фагоцитарное число | 4,0±0,22 |
3,12±0,07 |
3,24±0,09 |
0,001 |
0,01 |
— |
|
ЦИК, у.е | 14,1±1,6 |
44,2±2,1 |
57,9±2,4 |
0,001 |
0,001 |
0,001 |
Наши исследования показали, что атипичные (микоплазменные, хламидийные) пневмонии в отличие от бактериальных пневмоний развиваются на фоне выраженного угнетения Т-клеточного и в меньшей степени фагоцитарного звена иммунитета. Параллельно с изменениями в Т-клеточном звене происходят сдвиги в гуморальном звене иммунитета, о чем свидетельствуют увеличение В-лимфоцитов (CD20+) и повышение уровней IgM и ЦИК.
При сравнении между собой иммунологических показателей больных микоплазменной и хламидийной пневмониями обращает на себя внимание то, что при той и другой пневмонии наблюдается снижение количественных и функциональных параметров клеточного звена иммунитета (табл. 6), имеющего основное значение в элиминации внутриклеточных микроорганизмов, к которым относятся хламидии и микоплазмы. Однако у больных хламидийной пневмонией в большей степени, чем при микоплазменной пневмонии, уменьшается абсолютное количество Т-лимфоцитов (0,66±10,05±1109/л против 0,86?0,04?109//л, р<0,01), Т-хелперов (0,38?0,04?109//л против 0,51?0,02?109//л, р<0,01) и цитотоксических Т-лимфоцитов (0,29?0,03?109//л против 0,41?0,02?109//л, р<0,01). Все это свидетельствует о более глубоких изменениях в Т-клеточном звене иммунитета при хламидийных пневмониях. Наряду с этим у этих больных отмечается менее выраженная активация гуморального звена иммунитета (табл. 6). В отличие от этого у больных микоплазменной пневмонией, на фоне менее выраженной Т-клеточной депрессии наблюдается более значительное напряженность гуморального звена иммунитета (с повышением относительного сдвига В-лимфоцитов, гиперпродукцией IgM и ЦИК), с чем, по-видимому, связаны внелегочные проявления рассматриваемого заболевания.
ыявленные у обследованных больных изменения в клеточном звене иммунитета можно связать с подавлением активности Th1 и нарушением продукции IL-2, что приводит к нарушению соотношения между клеточной и гуморальной составляющими иммунитета: клеточная супрессируется, а гуморальная активируется.
Таблица 6 |
|||||||
Сравнительная оценка показателей иммунного статуса больных пневмонией микоплазменной и хламидийной этиологии |
|||||||
Показатели | Здоровые M±m, |
Микоплазменная
пневмония M±m, n=44 |
Хламидийная
пневмония M±m, n=16 |
Достоверность
различий p < |
|||
1 |
2 |
3 |
1-2 |
1-3 |
2-3 |
||
Лейкоциты, 109/л | 5,4±0,2 |
7,5±0,3 |
6,9±0,2 |
0,001 |
0,001 |
0,05k-s |
|
Лимфоциты | % | 36,45±0,98 |
37,0±0,9 |
34,2±2,0 |
— |
— |
— |
109/л | 1,98±0,09 |
1,75±0,07 |
1,4±0,1 |
0,05 |
0,001 |
0,01 |
|
CD3+ -лимфоциты (Т-лимфоциты) |
% | 62,6±0,7 |
49,7±1,1 |
47,2±2,1 |
0,001 |
0,001 |
— |
109/л | 1,33±0,096 |
0,86±0,04 |
0,66±0,05 |
0,01 |
0,001 |
0,01 |
|
CD4+ —
лимфоциты (Т-хелперы) |
% | 40,5±1,2 |
29,6±0,8 |
27,5±1,8 |
0,001 |
0,001 |
— |
109/л | 0,81±0,05 |
0,51±0,02 |
0,38±0,04 |
0,001 |
0,001 |
0,01 |
|
CD8+
-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты) |
% | 24,54±10,87 |
23,9±10,8 |
21,2±11,6 |
— |
— |
— |
109/л | 0,51±0,04 |
0,41±0,02 |
0,29±0,03 |
0,05 |
0,001 |
0,01 |
|
CD4+/CD8+ | 1,77±0,11 |
1,31±0,05 |
1,4±0,1 |
0,001 |
0,01 |
— |
|
CD16+
-лимфоциты (NK) |
% | 17,7±1,2 |
18,1±0,8 |
19,6±1,7 |
— |
— |
— |
109/л | 0,35±0,03 |
0,31±0,02 |
0,27±0,03 |
— |
— |
— |
|
CD25+
-лимфоциты (рецептор к IL-2) |
% | 5,0±0,5 |
3,7±0,4 |
4,0±0,6 |
0,05 |
0,05 |
— |
109/л | 0,096±0,01 |
0,062±0,005 |
0,050±0,005 |
0,01 |
0,001 |
— |
|
CD71+
-лимфоциты (пролиферирующие клетки) |
% | 6,23±0,38 |
5,1±0,5 |
6,5±1,5 |
— |
— |
— |
109/л | 0,122±0,01 |
0,087±0,01 |
0,077±0,013 |
0,05 |
0,01 |
— |
|
CD95+
-лимфоциты (рецептор апоптоза) |
% | 1,4±0,1 |
1,8±0,2 |
1,9±0,2 |
— |
— |
— |
109/л | 0,030±0,006 |
0,031±0,003 |
0,027±0,003 |
— |
— |
— |
|
CD20+ (В-лимфоциты) |
% | 12,6±0,8 |
15,1±0,5 |
14,2±1,4 |
0,01 |
0,05 |
— |
109/л | 0,24±0,03 |
0,26±0,01 |
0,20±0,03 |
— |
— |
0,01 |
|
IgM, г/л | 1,11±0,06 |
1,70±0,08 |
1,6±0,1 |
0,001 |
0,001 |
— |
|
IgG, г/л | 13,5±0,6 |
13,1±0,6 |
14,4±1,2 |
— |
— |
— |
|
IgA, г/л | 2,7±0,1 |
2,5±0,2 |
3,2±0,5 |
— |
— |
— |
|
Фагоцитарный индекс, % | 54,2±1,5 |
56,4±1,1 |
56,6±2,4 |
— |
— |
— |
|
Фагоцитарное число | 4,0±0,22 |
3,15±0,08 |
3,0±0,1 |
0,001 |
0,001 |
— |
|
ЦИК, у.е | 14,1±1,6 |
45,5±2,3 |
40,6±4,8 |
0,001 |
0,001 |
0,01w-w |
Глава 4
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПНЕВМОНИЙ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ
Рассмотренные выше микробиологические особенности Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (главным образом, внутриклеточный цикл развития) объясняют неэффективность широко используемых в клинической практике антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда, и обуславливают применение антимикробных препаратов, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всех антимикробных препаратов, имеющихся в арсенале практического врача, данными свойствами обладают макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, которые и являются средствами эрадикационной терапии при Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae-инфекции [8,9,10,15,18]. Но с учетом особенностей спектра антимикробной активности, удачного фармакокинетического профиля макролиды рассматриваются как препараты выбора при микоплазменной и хламидийной инфекциях и отличаются высокой активностью [15,18]. Кроме того, макролиды по сравнению с тетрациклинами, фторхинолонами безопасны при лечении новорожденных, детей и беременных.
Макролиды представляют собой класс антимикробных препаратов, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, медикамицин, спирамицин) макролиды [5]. Азитромицин относят к подклассу азалидов, поскольку один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Макролиды активны в отношении хламидий, микоплазм, легионелл, кампилобактеров, Moraxella catarrhalis, а также эффективно подавляют наиболее частые возбудители внебольничных пневмоний — пневмококки и стрептококки. Азитромицин и кларитромицин действуют и на >Haemophilus influenzae.
Механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Однако для большинства макролидов характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма. Благодаря нему антибактериальное действие усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Кроме того, макролиды обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены несколькими механизмами [5]. Во-первых, макролиды оказывают модулирующее влияние на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. Под влиянием 14-членных макролидов происходит ингибирование окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани [5,21]. Кроме того, взаимодействуя с клетками иммунной системы, макролиды могут ингибировать синтез и/или секрецию таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины -1, -6, -8, фактор некроза опухоли ? (ФНО?), и, наоборот, усиливать секрецию противовоспалительных интерлейкинов -2, -4, -10 [5,21,18]. Установлено, что макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма, а также тормозят экспрессию факторов вирулентности некоторых микробов [5].
В России макролиды представлены широким спектром препаратов (табл. 7). Среди них наиболее активным в отношении Mycoplasma pneumoniae оказался азитромицин, показавший преимущества перед эритромицином и кларитромицином [5,10,18]. В отношении Chlamydophila pneumoniae наиболее активным средством признается кларитромицин [15,18]. Также эффективны в отношении этих внутриклеточных патогенов и некоторые другие представители макролидов: джозамицин, спирамицин [5]. Старый антимикробный препарат из этой группы – эритромицин — также обладает антимикоплазменной и антихламидийной активностью, но, несомненно, уступает в этом отношении вышеперечисленным антибиотикам, имея при этом ряд известных побочных эффектов [5,10].
При лечении микоплазменных и хламидийных пневмоний эффективны и тетрациклины, однако антибиотики этой группы не применяются при беременности и печеночной недостаточности. Побочные эффекты при их применении могут встречаться чаще. Из тетрациклинов активными в отношении атипичных микроорганизмов являются доксициклин и моноциклин (табл.7).
Умеренной активностью по отношению к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae обладают фторхинолоны — офлоксацин, ципрофлоксацин (ципрова, ципробай), в связи, с чем эти антимикробные препараты рассматриваются в качестве альтернативы макролидам при данной инфекции. Высокую активность проявляют новые фторхинолоны — левофлоксацин (таваник) и моксифлоксацин (авелокс). Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии.
Таблица 7 |
|||
Рекомендации по режиму дозирования
антимикробных препаратов, применяемых при микоплазмнной и хламидийной
пневмониях |
|||
Препараты |
Внутрь |
Парентерально |
Примечания |
Макролиды |
|||
Азитромицин | В 1-й день 0,5 г, далее — по 0,25 г/сутки или по 0,5 г каждые 24 часа | За 1 ч до приема пищи |
|
Джозамицин | 0,5 г каждые 8 часов | ||
Кларитромицин | 0,5 г каждые12 часов | 0,5 г каждые 12 часов | Независимо от приема пищи |
Медикамицин | 0,4 г каждые 8 часов | За 1 ч до приема пищи | |
Рокситромицин | 0,15 г каждые 12часов | За 1 ч до приема пищи | |
Спирамицин | 3 млн. МЕ каждые 12 часов | 1,5 млн. МЕ каждые 8 часов | Независимо от приема пищи |
Эритромицин | 0,5 каждые 6 часов | 0,5-1,0 г каждые 6-8 часов | Внутрь за 1 ч до приема пищи |
Тетрациклины |
|||
Вибрамицин (доксициклин) |
0,1 г каждые 12 часов или в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г каждые 24 часа | 0,1 г каждые 12 часов | Независимо от приема пищи |
Юнидокс солютаб (доксициклина моногидрат) |
0,1 г каждые 12 часов или в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г каждые 24 часа | Независимо от приема пищи | |
Новые
фторхинолоны |
|||
Гатифлоксацин | 0,4 г каждые 24 часа | Независимо от приема пищи | |
Левофлоксацин | 0,5 г каждые 24 часа | 0,5 г каждые 24 часа | Независимо от приема пищи |
Моксифлоксацин | 0,4 г каждые 24 часа | 0,4 г каждые 24 часа | Независимо от приема пищи |
Продолжительность антимикробной терапии неосложненных бактериальных внебольничных пневмоний составляет 5-10 дней. Для лечения микоплазменной и хламидийной пневмоний рекомендуется применять антимикробные средства не менее 2-3 недель [8,9,15,18]. Сокращение сроков лечения несет в себе реальный риск рецидива инфекции [9].
При нетяжелом течении микоплазменных и хламидийных пневмоний антимикробные препараты назначаются внутрь в среднетерапевтических дозах. Естественно, при пневмониях тяжелого течения предпочтение следует отдавать внутривенному применению антибиотика. Эритромицин фосфат назначается до 1-2 г в сутки в 2-3 введения (максимально по 1 г каждые 6 часов). Спирамицин используется внутривенно по 1,5 млн. МЕ 3 раза в сутки, а кларитромицин по 250 мг 2 раза в сутки с равными интервалами. Для разведения спирамицина и кларитромицина следует применять 5% раствор глюкозы.
Стоимость внутривенного лечения антибиотиками (в частности, макролидами) весьма
высока, поэтому используют ступенчатую терапию, при которой лечение начинается
с внутривенного применения антибиотиков, а по достижении клинического эффекта
(обычно через 2-3 дня) пациент переводится на пероральную терапию тем же препаратом
или другим макролидом. Ступенчатая монотерапия макролидами может проводиться
эритромицином, кларитромицином, спирамицином, т.е. препаратами, которые выпускаются
в двух формах: для внутривенного введения и для приема внутрь.
В ситуациях, когда у больного диагностируется внебольничная пневмония тяжелого
течения и ее возбудитель не уточнен, целесообразно назначение сочетанной антимикробной
терапии: например, бета-лактамный антибиотик (цефотаксим по 1 г внутримышечно
через каждые 8 часов или цефтриаксон 1-2 г внутривенно или внутримышечно каждые
24 часа) с макролидом.
Таким образом, макролиды являются «золотым стандартом» терапии внебольничных пневмоний, вызванных атипичными микроорганизмами (микоплазмами, хламидиями) [8,9,18]. Это связано с высокой активностью макролидов в отношении атипичных микроорганизмов, благоприятными фармакокинетическими характеристиками (высокие концентрации в мокроте, легочной ткани, аккумуляция в альвеолярных макрофагах), хорошей переносимостью, удобством применения, а также результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих их высокую эффективность.
4.2 Иммунотерапия Ронколейкином (рекомбинантным интерлейкином-2)Общая характеристика препарата
Ронколейкин — рекомбинантный интерлейкин-2 человека (rIL-2) — это современный отечественный биотехнологический продукт, полный структурный и функциональный аналог эндогенного цитокина — интерлейкина-2 (IL-2) человека, обладающий тем же спектром функциональной активности, а именно иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета.
Препарат получают методами современной биотехнологии из клеток продуцента, которым является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого IL-2. Активная субстанция Ронколейкина — рекомбинантный дрожжевой IL-2 человека — является полипептидом, состоящим из 133 аминокислот с молекулярной массой 15,3?0,2 килодальтон.
Ронколейкин сухой для инъекций (Roncoleukin, регистрационное удостоверение № 000122 / 012000) выпускается в ампулах в дозах по 1 мг (1 000 000 МЕ), 0,5 мг (500 000 МЕ), 0,25 мг (250 000 МЕ) и представляет собой лиофилизированный порошок или пористую массу белого цвета с желтоватым оттенком. Препарат в запаянных ампулах хранят при температуре от — 40С до — 200 С в темноте (морозильная камера холодильника).
Ронколейкин используют как средство иммунотерапии при вторичной иммунной недостаточности с целью иммунопротекции и/или иммунокоррекции, и/или иммунореставрации. Беременность; декомпенсированная сердечная, печеночная, почечная недостаточность; метастазы в головной мозг являются противопоказанием для назначения Ронколейкина. Ронколейкин практически не обладает побочными эффектами и легко переносится пациентами.
Спектр иммунотропной активности РонколейкинаОсновная цель использования Ронколейкина в качестве медицинского препарата — это восполнение дефицита и воспроизведение биологической активности в организме эндогенного IL-2, одного из важнейших компонентов системы полипептидных медиаторов — цитокинов.
При инфекционном процессе цитокиновая система резко активируется, реализуя механизмы
естественной резистентности сначала в месте внедрения патогена (местная воспалительная
реакция), а при их неэффективности — на системном уровне (системный острофазный
ответ). Несколько позднее включаются специфические факторы и механизмы иммунореактивности,
в запуске и координации которых решающее значение также имеют цитокины, в частности
IL-2 [6]. Многократно возрастает и нагрузка на цитокиновую сеть, связанная с
обеспечением адекватного гемопоэза и функций интегративных систем [4,6].
IL-2 продуцируется CD4 позитивными лимфоцитами Th0 и Th1 в ответ на антигенную
стимуляцию или под влиянием активационного сигнала со стороны IL-1. IL-2 является
прежде всего Т-клеточным ростовым фактором. Данный цитокин активирует процессы
пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов и естественных киллеров, регулирует
экспрессию на цитоплазматических клеточных мембранах рецептора IL-2R и других
молекул рецепторов клеточной адгезии, а также продукцию самого IL-2, IFN-g и
других цитокинов [4,6]. Он проявляет разнообразные прямые и опосредованные эффекты
в отношении функциональной активности различных клеток: Т-хелперов, цитотоксических
Т-лимфоцитов, естественных киллеров, моноцитов, В-лимфоцитов, гранулоцитов (табл.
8). IL-2 не только восстанавливает количество иммунокомпетентных клеток, но
и увеличивает их функциональную активность, в частности цитотоксичность специфических
и естественных киллеров, а также активированных моноцитов. От этого медиатора
зависит способность различных клеток к синтезу цитокинов и экспрессии молекул
клеточной адгезии, способность активированных плазматических клеток секретировать
иммуноглобулины всех классов и, наконец, IL-2 повышает устойчивость клеток к
программированной клеточной гибели — апоптозу.
В условиях вторичного иммунодефицита (воздействие патогенов с повышенной вирулентностью, генерализация инфекции в ослабленном организме, опасность хронизации процесса или особые варианты биологической организации патогена) продукция эндогенного IL-2 может оказаться недостаточной или же не будет обеспечена необходимая скорость наработки данного цитокина. В этих условиях вводимый с целью заместительной терапии рекомбинантный IL-2 оказывает иммуностимулирующий эффект и компенсирует проявления иммунной недостаточности. Кроме того, очень важна способность IL-2 в качестве регуляторного цитокина восстанавливать нарушенные взаимоотношения между субпопуляциями иммунокомпетентных клеток, в частности между Th1 и Th2 лимфоцитами [4,6], что в итоге регулирует баланс противо- и провоспалительных цитокинов. Результатом будет оптимизация всей системы иммунореактивности, отвечающей на инфекционный патоген, и ограничение таких нежелательных проявлений инфекционного процесса, как гипер — и аутосесибилизация.
Таблица 8 |
|
Спектр иммунотропных эффектов IL-2 |
|
Прямые эффекты |
Опосредованные
эффекты |
Активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов | Коррекция субпопуляционного баланса Th1- и Th-2-хелперных клеток |
Стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов | Коррекция профиля цитокиновой регуляции |
Стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов | Увеличение продукции эндогенных интерферонов |
Увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA ) | Повышение экспрессии молекул адгезии и рецепторов для цитокинов на цитоплазматических мембранах различных клеток |
Увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов | Повышение экспрессии продуктов МНС I и II классов на клеточных мембранах и увеличение эффективности презентации антигенов |
Уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов | Интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофилов и тромбоцитов |
Особое значение иммунокорригирующие эффекты Ронколейкина будут иметь при инфекциях с тропностью патогена к структурам самой иммунной системы, что характерно для иммунотропных вирусов, таких, как вирус иммунодефицита человека, а также при инфекциях, возбудители которых способны длительно переживать в мононуклеарных фагоцитах, к числу которых относятся микоплазма и хламидия. Иммунотропные эффекты Ронколейкина, потенциально значимые в условиях инфекционной патологии, иллюстрирует рисунок 1.
Таким образом, структурный и функциональный аналог человеческого эндогенного
IL-2 — препарат Ронколейкин – имеет широкий спектр иммунотропной активности
(рис. 1), в связи с чем, целесообразно использовать его при инфекционной
патологии.
Рис.1. Спектр иммунотропных эффектов Ронколейкина
4.3 Эффективность Ронколейкина в комплексном лечении
микоплазменной и хламидийной пневмоний (Собственные наблюдения)
Эффективность Ронколейкина нами изучена у 60 больных с атипичной пневмонией: 44 микоплазменной и 16 хламидийной пневмониями. Возраст пациентов варьировал от 15 до 63 лет (средний возраст — 30,85±1,6 лет). Среди больных было 24 мужчины и 36 женщин.
Диагноз микоплазменной и хламидийной пневмоний устанавливали с учетом анамнестических,
клинических, рентгенологических данных и подтверждали обнаружением в сыворотке
крови методом иммуноферментного анализа (тест-системы Medak Diagnostica, Германия)
специфических IgM-антител в диагностически значимых титрах или 4-х кратного
нарастания титра специфических IgM-, IgG-антител к Mycoplasma pneumoniaeи/или
Chlamydophila pneumoniae
Всем больным проводили стандартное лечение: эритромицин по 600 мг в течение
3-х дней внутривенно капельно через каждые 8 часов с последующим переходом на
прием внутрь по 500 мг через каждые 6 часов. Курс лечения составлял 14 дней.
Наряду с этим назначали дезинтоксикационную и антиоксидантную терапию (солевые
растворы до 800-1000 мл/сутки, гемодез 200-400 мл/сутки, 5% глюкоза 400-800
мл/сутки, аскорбиновая кислота 2 г/сутки), 2,4% эуфиллин по 5 мл внутривенно
один раз в сутки, бромгексин 48 мг/сутки. 30 больным основной группы, наряду
со стандартным лечением, проводили иммуномодулирующую терапию Ронколейкином.
Ронколейкин (ООО «Биотех», г. Санкт-Петербург, Россия) вводили по 500 000 МЕ
внутривенно капельно на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение
4-х часов двукратно с интервалом в 72 часа. Переносимость препарата была удовлетворительной.
Лишь у 10% пациентов отмечалось кратковременное повышение температуры до субфебрильных
цифр. Контрольную группу составили 30 больных, в терапию которых не был включен
Ронколейкин.
Результаты исследований в основной группе сравнивали с данными, полученными при лечении больных контрольной группы. Эффективность лечения оценивали по динамике клинических симптомов, рентгенологической картины и иммунологических показателей. В течение 6 месяцев после выписки из стационара больные находились на диспансерном наблюдении, в процессе которого проводили общеклинические исследования и контроль титров специфических антител к Mycoplasma pneumonia и Chlamydophila pneumoniae в сыворотке крови.
Сравнительный анализ результатов показал преимущество комплексного лечения, включающего Ронколейкин перед традиционной терапией. У больных основной группы уже после 1-й инъекции Ронколейкина уменьшались проявления дыхательной недостаточности, кашель становился мягче, количество мокроты уменьшалось, физикальные данные также имели более выраженную положительную динамику. Ко 2-3-му дню у преобладающего большинства больных (80%) симптомы интоксикации не определялись. На фоне же традиционной терапии на 3-й день эти признаки исчезали лишь у 6,7%, на 5-й — у 40% и на 7-й день — у 53,3% пациентов. Кроме того, у пациентов, получавших Ронколейкин, нормализация температуры тела происходило в 2 раза быстрее (в среднем на 2,8±0,2 день, р<0,001), чем у больных на фоне традиционной терапии (на 5,7±0,4 день). Также быстрее регрессировали и острофазовые показатели крови. Положительная рентгенологическая динамика к 12 дню лечения наблюдалась у 86,7% пациентов, получавших комплексное лечение с включением Ронколейкина, и лишь у 26,7% больных на фоне традиционной терапии. Кроме того, включение Ронколейкина в комплексную терапию позволило сократить сроки лечения больных в условиях стационара с 17,93±0,91 (показатель койко/дней контрольной группы) до 14,93±0,48 дней (p<0,001).
Положительная клиническая динамика сопровождалась выраженным иммунологическим эффектом (табл. 9). На фоне комплексной терапии с включением Ронколейкина у 96,7% больных повышалось количество зрелых Т-лимфоцитов. К концу курса лечения относительное и абсолютное число CD3+-лимфоцитов у больных основной группы было достоверно выше (р<0,001), чем у пациентов контрольной группы.
У всех пациентов основной группы относительное содержание Т-хелперов (CD4+) возрастало, и к концу лечения его средний показатель достигал 39,0±00,8% против 24,6±00,9% в контрольной группе (р<0,001). Абсолютное количество Т-хелперов увеличилось почти в два раза и на 12-й день лечения составило 0,80±0,04×109/л против 0,42±0,02×109/л в группе без применения Ронколейкина (р<0,001).
У больных, получавших Ронколейкин, к концу лечения достоверно увеличивалось абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, а в контрольной группе, наоборот, уменьшался показатель как относительного, так и абсолютного значения этих клеток (табл. 9).
После проведенной иммунокоррекции Ронколейкином у всех пациентов наблюдалась нормализация иммунорегуляторного индекса. У этих больных к концу лечения он был достоверно выше, чем в группе больных, не получавших Ронколейкин (р<0,01) (табл. 9).
Таблица 9 |
||||||||
Динамика иммунологических показателей
у больных пневмонией микоплазменной и хламидийной этиологии на фоне
различных методов лечения
|
||||||||
Показатели | Лечение без Ронколейкина M±m, n=30 |
Достоверность различий p< |
Лечение с включением Ронколейкина M±m, n=30 |
Достоверность различий p< |
||||
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
|||||
1 | 2 | 1-2 | 4 | 5 | 4-5 | 2-5 | ||
Лейкоциты, 109/л | 7,5±0,3 | 6,2±0,3 | 0,01 | 7,2±0,3 | 5,7±0,2 | 0,001 | — |
|
Лимфоциты | % | 37,2±0,9 | 39,9±0,8 | 0,05 | 35,3±1,4 | 38,5±1,0 | 0,04pw | — |
109/л | 1,62±0,05 | 1,72±0,03 | — |
1,68±0,11 | 2,07±0,09 | 0,01 | 0,001 | |
CD3+ -лимфоциты (Т-лимфоциты) |
% | 49,0±1,4 | 44,9±0,9 | 0,05 | 49,0±1,4 | 63,3±0 | 0,001 | 0,001 |
109/л | 0,80±0,03 | 0,77±0,02 | — |
0,82±0,06 | 1,31±0,06 | 0,001 | 0,001 | |
CD4+ — лимфоциты (Т-хелперы) |
% | 29,0±1,1 | 24,6±0,9 | 0,01 | 29,1±1,0 | 39,0±0,8 | 0,001 | 0,001 |
109/л | 0,47±0,02 | 0,42±0,02 | 0,001pw | 0,49±0,04 | 0,80±0,04 | 0,001 | 0,001 |
|
CD8+
-лимфоциты (цитотоксические Т-лимфоциты) |
% | 23,2±0,05 | 20,3±0,7 | 1,0 | 23,1±1,2 | 25,0±0,8 | — |
0,001 |
109/л | 0,37±0,02 | 0,35±0,01 | 0,01рw | 0,38±0,03 | 0,51±0,02 | 0,001 | 0,001 |
|
CD4+/CD8+ | 1,30±0,06 | 1,25± 0,005 | 0,01рw | 1,34± 0,07 | 1,6± 0,06 | 0,01 | 0,001m-u |
|
CD16+
-лимфоциты (NK) |
% | 18,5±1,1 | 18,7±0,6 | — |
18,5±1,0 | 19,1±1,3 | — |
0,04pm-u |
109/л | 0,30±0,02 | 0,32±0,01 | 0,05рw | 0,31±0,03 | 0,39±0,03 | 0,05 | 0,03 |
|
CD25+
-лимфоциты (рецептор к IL-2) |
% | 3,7±0,4 | 4,2±0,5 | — |
3,9±0,4 | 8,2±1,3 | 0,01 | 0,01 |
109/л | 0,06±0,006 | 0,07±0,008 | — |
0,06±0,006 | 0,16±0,02 | 0,001 | 0,001 |
|
CD71+
-лимфоциты (пролиферирующие клетки) |
% | 5,6±0,6 | 7,0±0,5 | 0,01рw | 5,3±0,9 | 8,2±0,7 | 0,01 | — |
109/л | 0,09±0,01 | 0,12±0,01 | 0,01рw | 0,08±0,01 | 0,17±0,02 | 0,001 | 0,01 | |
CD95+
-лимфоциты (рецептор апоптоза) |
% | 1,9±0,2 | 1,5±0,1 | — |
1,8±0,2 | 1,1±0,1 | 0,01 | 0,01pw -u |
109/л | 0,031±0,004 | 0,026± 0,002 |
—
|
0,03±0,003 | 0,02± 0,002 | 0,05рw | 0,01 | |
CD20+ (В-лимфоциты) |
% | 15,2±0,7 | 15,0±0,5 | — |
14,5±0,8 | 12,4±0,6 | 0,05 | 0,01 |
109/л | 0,25±0,01 | 0,26±0,01 | — |
0,24±0,02 | 0,26±0,02 | — |
— |
|
IgM, г/л | 1,71±0,08 | 1,71±0,06 | — |
1,6±0,1 | 1,11±0,06 | 0,001 | 0,001 | |
IgG, г/л | 13,1±0,9 | 14,6±0,5 | 0,05рw | 13,7±0,6 | 10,6±0,3 | 0,001 | 0,001 | |
IgA, г/л | 2,6±0,3 | 2,0±0,1 | 0,05 | 2,8±0,3 | 2,2±0,1 | 0,05рw | — |
|
Фагоцитарный индекс, % | 56,5±1,2 | 62,9±0,9 | 0,001 | 56,4±1,6 | 58,8±1,6 | — |
0,05 | |
Фагоцитарное число | 3,11±0,09 | 3,66±0,08 | 0,001 | 3,1±0,1 | 3,7±0,1 | 0,001 | — |
|
ЦИК, у.е | 44,2±3,7 | 31,3±1,2 | 0,01 | 44,2±2,1 | 18,8±1,2 | 0,001 | 0,001 |
В процессе лечения уровень CD71+- лимфоцитов возрастал в обеих группах (табл. 9). Однако в группе пациентов, получавших Ронколейкин, абсолютное значение клеток с этим фенотипом было достоверно выше, чем у больных, получавших обычное лечение (р<0,01).
У больных основной группы достоверно увеличивалось абсолютное количество
натуральных киллеров: к концу курса уровень CD16+ составил 0,39±0,03×109/л
против 0,32±0,01×10
Содержание рецепторов апоптоза (CD95+) имело тенденцию к снижению в обеих группах (табл. 9). Однако на фоне Ронколейкина этот показатель уменьшался в большей степени — с 1,8±0,2% до1,1±0,1%, р<0,001, в контрольной группе — с 1,9±0,2% до 1,5±0,1%.
Весьма примечательно, что положительная динамика клеточного иммунитета у
96,7% больных основной группы сопровождалось повышением плотности к IL-2,
а к 10-му дню лечения среднее значение этого показателя составило 8,2±1,3%
(в группе без Ронколейкина — 4,2±0,5%) (р<0,01). При стандартном лечении
содержание CD25+ оставалось без изменения (рис. 2).
Комплексная терапия с включением Ронколейкина приводила к восстановлению ранее сниженных показателей Т-системы иммунитета: число Т-лимфоцитов повысилось на 29,2% и достигло показателя здоровых лиц, уровень Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов — увеличились соответственно на 34% и 8,2% с параллельным повышением иммунорегуляторного индекса на 19,4%. Особо демонстративно увеличение плотности рецепторов к IL-2. Этот показатель возрос на 100%, превысив значение в группе здоровых.
У больных основной группы наблюдалась положительная динамика показателей не только клеточного, но и гуморального иммунитета. Достоверно уменьшилось исходно повышенное содержание В-лимфоцитов и снизились уровни IgM и ЦИК (табл. 9). Наряду с этим отмечалось снижение уровней IgG и IgA. У пациентов, не получавших Ронколейкин, положительная динамика наблюдалась со стороны меньшего числа показателей (уровень ЦИК и IgA), при этом она была менее выраженной. Кроме того, у больных контрольной группы отмечено достоверное увеличение уровня IgG. У больных основной группы фагоцитарная активность нейтрофилов под влиянием лечения не изменялась, в то время как в контрольной группе наблюдалось достоверное повышение фагоцитарного индекса (табл. 9).
Таким образом, комплексная терапия с включением Ронколейкина приводила к нормализации основных количественных и функциональных параметров Т-клеточного иммунитета. Параллельно снижалась активность гуморальной системы иммунитета. В отличие от этого, у больных контрольной группы происходило усугубление Т-клеточной депрессии, повышались фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень IgG. По-видимому, недостаточность антиинфекционной защиты против хламидии и микоплазмы, связанной с ослаблением Т-клеточного иммунитета, приводит к персистенции инфекции в организме пациентов, а в иммунной системе – к сохранению активности фагоцитоза и гуморального иммунитета в форме усиленной продукции антител IgG.
Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за время диспансерного наблюдения рецидивы заболевания имели место у 8 (26,7%) больных, не получавших Ронколейкин, и лишь у одного (3,3%) переболевшего, получавшего Ронколейкин. У 93,3% (28) обследуемых по истечении трех месяцев после лечения Ронколейкином отсутствовали специфические антитела к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в сыворотке крови, в то время как в контрольной группе у 40% (12) больных в сыворотке крови определялись антитела IgG к изучаемым микроорганизмам в диагностических титрах. Полученные данные можно объяснить тем, что цитокинотерапия Ронколейкином, восстанавливая исходно угнетенное клеточное звено иммунитета, в комбинации с антимикробными препаратами приводит к элиминации возбудителя заболевания, уменьшению частоты возникновения рецидивов и случаев хронизации инфекционного процесса. Традиционная же терапия (без Ронколейкина), напротив, усугубляет недостаточность Т-клеточного иммунитета, что способствует длительной персистенции и репродукции возбудителя, развитию рецидивов и хронизации процесса. Лабораторным подтверждением персистенции инфекции у больных, не получавших иммунотерапию, является сохранение активности гуморального иммунитета (повышение уровня общего IgG, обнаружение специфических антител IgG) и фагоцитоза.
Таким образом, включение Ронколейкина в комплексное лечение микоплазменных и хламидийных пневмоний демонстрирует четкий иммунологический эффект. Последний сочетается с более выраженным клиническим эффектом, проявляющимся сокращением сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии в среднем на 3 койко/дня, уменьшением проявлений дыхательной недостаточности и интоксикационных симптомов уже через 1-3 суток после начала лечения, сокращением лихорадочного периода в два раза, четкой положительной рентгенологической динамикой к 12 дню лечения у 86,7% больных; значительным уменьшением вероятности развития рецидивов и хронизации процесса.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для больных микоплазменной и хламидийной пневмониями характерна депрессия Т-клеточного звена иммунитета со снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а также компенсаторная активация гуморального звена иммунитета с увеличением количества В-лимфоцитов, уровней IgM и ЦИК. На фоне традиционной терапии происходит усугубление Т-клеточной депрессии, что создает условие для персистенции возбудителя и повышает вероятность развития рецидивов и хронизации процесса. Включение Ронколейкина в комплексное лечение больных микоплазменной и хламидийной пневмониями приводит к повышению исходно сниженных показателей клеточного звена иммунитета, стабилизации гуморального иммунитета, сокращению длительности клинических симптомов и сроков лечения, уменьшению вероятности развития рецидивов и хронизации процесса. Полученный нами клинико-иммунологический эффект свидетельствует о целесообразности применения Ронколейкина в комплексной терапии больных микоплазменной и хламидийной пневмониями.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бочкарев Е.Г. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции // Иммунопатология.
Аллергология. Инфектология. – 2000. — № 4. – С. 65-72.
2. Герасимова Н.М., Кунгурова Н.В., Бажин Ю.А. Новая классификация и ее значение
для практики // Инфекции, передаваемые половым путем. – 2001. — №.1. – С. 14-18.
3. Гранитов В.М. Хламидиозы. — Москва, 2000.
4. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.И.
Гордиенко, В.И. Литвинова. – М.: Медицина, 1993. – 306 с.
5. Козлов С.Н., Рачина С.А. Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных
путей // CONSILIUM medicum. — 2003. — T.5, №4. — C. 197-204.
6. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т., Елькин А.В., Тимченко В.Н., Смирнов
М.Н. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний // Иммунопатология,
аллергология, инфектология. — 2001. — №1. — С. 19-35.
7. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия
пневмоний у взрослых // Клиническая фармакологическая терапия. – 1999. – Т.1,
№ 8. — С. 41-50.
8. Новиков Ю.К. Атипичные пневмонии // Русский медицинский журнал. — 2002. —
Т.10, №20. — С. 915-918.
9. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // CONSILIUM medicum.
— 2001. — T.3, №12. — C. 569-574.
10. Проект практических рекомендаций МЗ РФ. Внебольничная пневмония у взрослых:
диагностика, лечение, профилактика. — Москва, 2002. — 51 с.
11. Прозоровский С.В. , Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Микоплазмы и микоплазменные
инфекции человека // Клиническая медицина. – 1992. – Т. 10, № 9. – С. 14-19.
12. Прозоровский С.В. , Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология.
– Москва: Медицина, 1995. – 285 с.
13. Респираторный микоплазмоз: научный обзор. – Москва, 1988. — 78 с
14. Серов В.Н., Краснопольский В.И, Делекторский В.В. Хламидиоз. Клиника, диагностика,
лечение. Методические рекомендации. – Москва, 1997. – 23 с.
15. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Русский медицинский журнал. —
2002. — Т.10, №23. — С. 1080-1085.
16. Справочник по иммунотерапии для практического врача / Под ред. А.С. Симбирцева.
— Санкт-Петербург: Изд-во «Диалог», 2002. — 480 с.
17. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина,
2000. — 432 с.
18. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplazma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae
инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения.
— Казань, 2001. — 64 с.
19. Хламидийные инфекции. Особенности и диагностические возможности / Под ред.
М. А. Гомберга и О.Е. Орловой. – Москва, 1997. – 31с.
20. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций
медицины доказательств // CONSILIUM medicum. – 2001. – Т.4, № 12.
21. Шумская И.Ю., Ловачева О.В. Роль Chlamydophila pneumonia-инфекции в патологии
органов дыхания // Проблемы туберкулеза. – 2002. — № 10. – С. 36-40.
22. Ballin B.J. et al. Identification and localization of Chlamydia pneumoniae
in the Alzheimer’s brain // Med. Microbial Immunol. – 1998. — № 187. – Р. 23-42.
23. Couch R.B., Cate T.R., Chanock K.M. // J.A..M.A. — 1964. — V.187. — P. 442-447.
24. Crayston J.T. et al. Clam. pr. sp. nov. for Chlamydia sp. Strain TWAR. //
Int J Syst. Bacterial. – 1989. — № 39. – P. 88-90.
25. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory
tract infections. European Study in Community-acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee
// Eur Resp. J. — 1998. — № 11. — Р. 986-991.
26. O’ Handley J.G., Gray L.D. The incidence of Mycoplasma pneumoniae // J Am
Board FamPrakt. — 1997. — V. 10. — Suppl. 6. — P. 425-429.
27. Widman-Al-Ahmad M., Schuessier P., Freidank M. // Clin. Diagn. Lab. Immunol.
– 1997. – V. 4. — № 6. – P. 700-704.