Учебное пособие
для последипломной подготовки врачей.
Владивосток:
изд-во «Медицина ДВ». 2005. 100 с.

Клинико-морфологические
и иммунологические аспекты парентеральных гепатитов

Каминский Ю.В., Скляр Л.Ф.,
Полушин О.Г., Маркелова Е.В. и др.

СОДЕРЖАНИЕ
Введение
Глава 1. Функциональная морфология печени
Глава 2. Клиническая классификация и основные синдромы хронических гепатитов
Глава 3. Особенности морфологических исследований биопсии печени
Глава 4. Примеры морфологических описаний и диагнозов при исследовании гепатобиоптатов
Глава 5. Лабораторные маркеры парентеральных гепатитов
Глава 6. Особенности локальных иммунных и морфологических изменений печени при хронических гепатитах
Глава 7. Современные подходы к этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов
Глава 8. Пути оптимизации комплексной терапии при хронических вирусных гепатитах
Тестовые задания
Ситуационные задачи
Литература
Приложение: образец биопсийного направления

Глава 8

Пути оптимизации комплексной терапии
при хронических вирусных гепатитах

На современном этапе развития фармакологии цитокинам как лекарственным препаратам для целей иммунотерапии отводится особая роль таблица 6. Эти препараты, восполняя дефицит эндогенных регуляторных и эффекторных молекул иммунной системы, обладают заместительными и универсальными индуктивными эффектами, а их иммунотропная активность многофакторна и не требует для своей реализациии значительного времени. Кроме того, большинство цитокиновых препаратов не имеют противопоказаний для использования, что позволяет применять их в дозах, значительно превышающих физиологические. Метаболизм пиковых концентраций реализуется по естественным путям обмена эндогенных биомолекул, что резко уменьшает вероятность проявления побочных эффектов. При этом целевые эффекторные клетки активизируются даже в условиях устойчивых иммунодефицитных состояний. Это особенно актуально при тяжелой инфекционной патологии и онкологических заболеваниях. При различной соматической патологии, инфекционных заболеваниях и развитии неблагоприятных последствий воздействия на организм факторов внешней среды работа цитокиновой сети нарушается (Ярилин А.А., 1999).

Возникает функциональный дисбаланс системы цитокиновой регуляции, а затем структурно-морфологический дисбаланс всей системы иммунореактивности. Это проявляется в уменьшении количества иммунокомпетентных клеток, развитии их функциональной несостоятельности (анергии), повышении или снижении продукции эффекторных и регуляторных молекул, в аномальной экспрессии молекул клеточной адгезии.
В результате формируются иммунные дисфункции, клинически проявляющиеся различными синдромами. В частности, при неблагоприятном развитии инфекционного процесса нередко наблюдается дисбаланс между функциональными группами цитокинов, и одновременно развивается иммунодепрессия, которая может быть связана в том числе и с нарушением взаимодействия между моноцитами (макрофагами) и Т-лимфоцитами. Из-за избыточной антигенемии, эндотоксикоза, активации экзотоксинами, продуктами распада тканей и компонентами системы комплемента моноциты и другие клетки (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры) начинают вырабатывать мощные эндогенные иммуносупрессорные и иммунодепрессантные факторы (например, РGE 2). Они подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, нарушают клеточную регуляцию выработки ИЛ-2, а также экспрессию его рецептора. В итоге резко снижается продукция эндогенного ИЛ-2 и, как следствие, возникает лимфопения, анергия, а также апоптоз лимфоцитов-хелперов. Нарушается субпопуляционный баланс лимфоцитов различной функциональной специализации ( Oppeheim J ., Feldmen M ., 2000). Персистирующие и склонные к хронизации вирусные инфекции могут, с одной стороны, являться особым вариантом течения инфекционного процесса, а с другой – могут рассматриваться как клинические маркеры предшествующей иммунной недостаточности (табл.7). Подобное течение вирусной патологии считается классическим проявлением инфекционного синдрома и, соответственно, при нем необходимо проводить адекватную иммунотерапию (табл.8).

Выявленные нарушения цитокинового статуса больных ХВГ обусловили интерес к терапевтическому использованию рекомбинантного интерлейкина-2 (Ронколейкин^®, Proleukin , Aldesleukin ). Изучение взаимоотношений между выраженностью оксидативного стресса, продукцией цитокинов, программированной гибелью клеток и фиброгенезом позволит определить современные подходы к поиску более совершенных препаратов антифибротической и антиоксидантной направленности в этиопатогенетической терапии ХВГ.
Препарат Ронколейкин^® – рекомбинантный интерлейкин -2 человека – является одним из представителей семейства лекарственных средств, используемых при проведении цитокинотерапии. Основная цель его использования – это восполнение дефицита и воспроизведение биологической активности в организме эндогенного ИЛ-2, одного из важных компонентов системы полипептидных медиаторов – цитокинов.
Цитокиновые препараты обладают замещающими и регуляторными эффектами, а способность Ронколейкина^® клонально активировать Т- и В-составляющие адаптивного иммунитета позволяет констатировать наличие у него свойств, характерных обычно для средств активной иммунотерапии. Важно и то, что Ронколейкин^® воздействует как на структурную (клеточную), так и на функциональную (регуляторную) составляющие иммунной системы. В организме Ронколейкин^® и подобные ему цитокиновые препараты являются средствами как замещающего (восполняющего), так и индуктивного типа действия. Отмеченная особенность наиболее важна, если препарат назначается при тяжело протекающей острой и хронической патологии, когда использование традиционных иммуномодуляторов или синтетических индукторов синтеза цитокинов не имеет смысла, поскольку истощены компенсаторные возможности иммунной системы (Николаева З.К. с соавт., 2002). В качестве иммунокорректора Ронколейкин^® может считаться универсальным препаратом, поскольку его действие не зависит от природы фактора, вызвавшего иммунную дисфункцию (Егорова В.Н., Попович А.М., 2004). Ронколейкин^® обладает иммунокорригирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета.
" Ронколейкин^® сухой для инъекций" ( Roncoleukin , рег. удостоверение № 000122/01 – 2000) – лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 человека, выделенного и очищенного из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae , в генетический аппарат которых встроен ген человеческого IL -2. Ронколейкин®^® выпускают в сухом виде в ампулах в дозах по 1мг (1 000 000 МЕ), 0,5мг (500 000 МЕ), 0,25мг (250 000 МЕ). Рекомбинантный интерлейкин-2 человека – белок с молекулярной массой 15300±200 Да – структурный и функциональный аналог эндогенного IL -2. В настоящее время наиболее известными аналогами Ронколейкина^® являются два коммерческих препарата на основе ИЛ-2, экспрессированного кишечной палочкой ( E . Coli ): Пролейкин ( Альдеслейкин) производится в США (фирма Cetus ) и в Европе (фирма Chiron ), и рекомбинантный интерлейкина-2 фирмы F . Hoffmann LaRoche LTD (Швейцария).
Клинический опыт демонстрирует более высокую токсичность бактериальных препаратов по сравнению с дрожжевым ронколейкином. Лихорадка, тошнота, рвота, печеночная токсичность, наблюдаемые при их введении, не проявляются при использовании Ронколейкина^®, инфузии которого могут сопровождаться лишь кратковременным подъемом температуры. Ронколейкин^® практически не имеет побочных эффектов в отличие от Пролейкина и легко переносится пациентами. При проведении иммуноориентированной терапии Ронколейкин используют для:
1) стимуляции систем иммунореактивности;
2) коррекции дисбаланса различных звеньев иммунореактивности;
3) компенсации нарушений иммунитета, обусловленных:

4) профилактики развития и предотвращения углубления синдромов иммунной недостаточности.

Цель использования препарата зависит от степени дезорганизации системы иммунореактивности и тяжести проявлений иммунодефицита. Препарат наиболее хорошо действует при декомпенсированных формах вторичной иммунной недостаточности, которые сопровождаются выраженными дисфункциями клеточного иммунитета (Лобзин Ю.В. с соавт., 2001). В этом случае Ронколейкин^® может считаться средством выбора, так как при курсовом применении обеспечивает реставрацию Т-системы иммунного ответа и индуцирует кооперацию Т-клеток с клеточными компонентами системы естественной резистентности.
Ронколейкин^® характеризуется большим разнообразием способов введения. Возможно внутривенное капельное длительное введение, подкожное, ингаляционное, пероральное, внутриполостное, местное введение, эндолимфатическое. Решение о применении тех или иных способов введения Ронколейкина^® должно приниматься лечащим врачом в зависимости от клинической ситуации. Наши рекомендации по введению Ронколейкина исходят из личного опыта его применения.

Схема лечения №1: по 0,5 мг 2 раза в неделю внутривенно капельно в течение 8-12 недель (на курс от 16 до 24 инъекций).

Схема лечения №2: чередовать внутривенное введение Ронколейкина^® 0,5 мг с подкожным его введением по 0,5 мг 2 раза в неделю в течение 12-16 недель (24-32 инъекции).

Схема лечения №3: в течение 5 недель внутривенное введение (медленно, капельно) по 0,5 мг Ронколейкина^® 2 раза в неделю, затем перейти на подкожное введением по 0,5 мг 3 раза в неделю в течение 5 недель (всего 25 инъекций).

В схемы лечения Ронколейкином^® можно включать препараты ИФН и противовирусные средства.
Имеются сообщения о применении отечественного интерлейкина-2 – Ронколейкина у больных хронической HCV -инфекцией (Журкин А.Т. 2004, Журкин А.Т. и др., 1999, Тищенко с соавт., 2003, Скляр Л.Ф.и др., 2003, Мицура В.М. и др., 2004). Лечение Ронколейкином^® больных ХВГ С приводит к активации клеточного звена иммунитета: нормализовалось число CD 3-, CD 4-, CD 8-, CD 25 — позитивных лимфоцитов, восстанавливается иммунорегуляторный индекс, повышается содержание CD 16-позитивных клеток.
Также увеличивается функциональная активность нейтрофилов и моноцитов (бактерицидность, фагоцитоз). Ронколейкин^® у данной категории больных оказывает иммуномодулирующее воздействие на гуморальное звено иммунитета, снижая исходно высокий уровень CD 20-позитивных лимфоцитов и нормализуя содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов основных классов. Было установлено снижение уровня ФНО-a, ИЛ-1a и ИЛ-4, а также увеличение содержания ИФН-g и ИЛ-2 в сыворотке крови и супернатанте гепатобиоптатов при ХВГ, что подтверждает иммуномодулирующий эффект используемого препарата. Результаты цитокиновой терапии, аналогично другим принятым схемам лечения, значительно улучшаются при обследовании в более поздние сроки: через год после лечения Ронколейкином число пациентов с нормализовавшимися показателями АлАТ и негативацией полимеразной цепной реакции во всех исследованиях почти в два раза превышает таковое непосредственно после её окончания. Временное повышение АлАТ в ходе лечения, а также длительное сохранение биохимической активности у ряда пациентов после введения Ронколейкина^® может быть связано с наличием иммунного цитолиза инфицированных клеток. После терапии Ронколейкином^® наблюдается снижение вирусологической нагрузки по результатам тестирования сыворотки и определения РНК в плазме и клетках крови. По данным колдичественной полимеразной цепной реакции в ходе 6-месячного наблюдения за больными в Военно-медицинской академии (Санкт-петербург) отмечено, что при отсутствии РНК в сыворотке крови у 30% больных исчезновение РНК вируса С из моноцитов крови наблюдали у 60% пациентов, а частичный ответ (36% больных) характеризовал снижение вирусной нагрузки не менее, чем в 2300 раз (1000 экв. генома в мл). Исследования проведённые на базе Республиканского центра медленных инфекций (Тищенко М.С. др., 2003), констатировали через год после монотерапии Ронколейкином^® больных ХВГ С нормализацию АлТА у 80% и негативацию полимеразной цепной реакции на РНК HCV у 73% больных.
Существенные положительные результаты использования иммунокорригирующей терапии Ронколейкином больных ХВГ С получены Л.Ф. Скляр и др. (2003). Авторы сообщают, что у больных ХГС через 6 мес после окончания терапии негативация обнаружения РНК вируса С составила 60%, а через год наблюдения его репликативная активность сохранилась лишь у 10% пациентов. Характер влияния лечения Ронколейкином на репликативную активность HCV у больных сравниваемых групп в другом исследовании указывает на сопоставимую динамику у них негативации РНК вируса С и, соответственно, сопоставимую лечебную эффективность препарата (Журкин А.Т., 2004).
Накопленный опыт позволил определить принципы терапии Ронколейкином ХВГ:
1) возможность применения у больных с противопоказаниями к терапии интерферонами;
2) возможность применения у больных с отсутстви
3) возможность сочетания с препаратами интерферона и его индукторов, преодоление развивающейся к ним резистентности;
4) хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов.

Полученные результаты демонстрируют перспективность цитокинотерапии ХВГ.