ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ

ФГУ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИСЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

 

 

 

 

 

 

 

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ

 ПОЧЕЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА

(регистрационное удостоверение № ФС 2005/029 от 4.06.05)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ

2005

 

 

 

 

АННОТАЦИЯ^Ò

         Технология представляет собой способ лечения диссеминированных и местнораспространенных форм почечноклеточного рака. На первом этапе больным проводится циторедуктивное вмешательство путем нефрэктомии  или эмболизации почечной артерии с одновременным введением интерферона–α в дозе 12 – 15 млн. МЕ и 5-фторурацила в дозе 1,0 гр. На втором этапе проводится вводный курс иммунохимиотерапии по трехкомпонентной схеме, включающей рекомбинантный дрожжевой интерлейкин-2 (Ронколейкин^Ò), интерферон-α и препарат из группы фторпиримидинов (кселода, 5-фторурацил). В дальнейшем при отсутствии клинических признаков прогрессирования заболевания, комбинированная иммунотерапия (рекомбинантный интерлейкин-2 + интерферон-α) или химиоиммунотерапия (рекомбинантный интерлейкин-2 + интерферон-α + 5-фторурацил или кселода).  

Патент: Способ лечения почечноклеточного рака. № 2179859. Выдан 27.02.2002. Патентообладатель — Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт.

Заявитель – ФГУ ЦНИРРИ РОСЗДРАВА. Адрес: 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, Ул. Ленинградская,  70.

Авторы: А.М.Гранов, О.Е.Молчанов, П.Г. Таразов, М.И.Карелин, М.Н.Смирнов.

Рецензенты:

 1. Киселевский М.В. Д.м.н., профессор. Заведующий лабораторией клеточного иммунитета НИИ ЭД и ТО ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина.

 2. Горелов С.И. Д.м.н., профессор кафедры урологии СПБГПА.

Технология предназначена для онкологов, урологов, иммунологов. Технология может быть использована в научно-исследовательских институтах, онкологических больницах и онкологических диспансерах.

 

 

 

ВВЕДЕНИЕ

По статистическим данным различных авторов почечноклеточный рак составляет 2-3 % опухолей среди взрослого населения и встречается с частотой 5-13 человек на 100000 в странах Европы. По распространенности среди урологических опухолей он находится на третьем месте после опухолей предстательной железы и мочевого пузыря и составляет около 85 % всех первичных новообразований почек. В США и скандинавских странах по степени распространенности почечноклеточный рак находится на втором месте и встречается с частотой от 14 до 85 человек на 100 000 (у темнокожих американцев). В России ежегодно регистрируется 12 000 новых случаев заболевания. Наиболее часто опухоли выявляются на шестом и седьмом десятке жизни со средним возрастом 57 лет. Мужчины страдают этим заболеванием в два раза чаще женщин [7, 10].

         Около 30% больных на момент диагностики имеют отдаленные метастазы. Еще у 30% больных с локальными формами после хирургического лечения в течение двух лет отмечается прогрессирование заболевания в виде появление локальных или отдаленных опухолевых очагов. Пятилетняя выживаемость нелеченных больных с отдаленными метастазами составляет около 5 % [2, 10].

Основным методом лечения диссеминированных форм почечноклеточного рака является иммунотерапия в разных вариантах. Почечноклеточный рак – опухоль, резистентная к химио- и лучевой терапии. Эти методы играют лишь вспомогательную роль. В последние десятилетия все большее развитие получают различные варианты таргетной терапии, однако широкого распространения эти методы пока не получили. В большинстве схем иммунотерапии почечноклеточного рака используется рекомбинантный интерлейкин-2 и рекомбинантный интерферон-α.

Цитокинотерапия – один из вариантов биотерапии злокачественных опухолей. В 1997 году S. Rosenberg предложил следующую классификацию методов биотерапии злокачественных опухолей:

I.        Активная иммунотерапия:

1.     активная неспецифическая иммунотерапия: интерфероны и интерлейкины;

2.     активная специфическая иммунотерапия: вакцины.

II. Пассивная иммунотерапия:

1.     моноклональные антитела;

2.     клеточная иммунотерапия: TIL, LAK.

III.   Блокаторы факторов роста и ангиогенеза.

         В настоящее время, в связи с получением новых данных, касающихся механизмов взаимодействия опухоли и иммунной системы, эта классификация не удовлетворяет современным потребностям, так как цитокинотерапия реализует свой эффект не только за счет иммунологических механизмов, но также и за счет неиммунологических механизмов, которые, в ряде случаев, могут оказаться ключевыми [9].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Механизмы цитокинотерапии, реализуемые при лечении злокачественных опухолей.

 

         NK – натуральные киллеры, CTL – цитотоксические лимфоциты, MHC – главный комплекс гистосовместимости, Th – Т-хелперы.

 

Цитокины могут использоваться для системной и локо-регионарной иммунотерапии. При проведении локо-регионарной иммунотерапии в области контактов опухолевых и иммунокомпетентных клеток создаются высокие концентрации эффекторных молекул, что, с одной стороны, способствует активации тумор-инфильтрирующих лимфоцитов, а с другой – реализации неиммунологических механизмов.  Для увеличения эффективности циокинотерапии злокачественных опухолей целесообразно сочетать системное воздействие с циторедукцией, а также выстраивать лечебные программы в соответствии с прогностическими факторами [3, 4, 5, 6, 8, 11].

В настоящее время применяются следующие варианты цитокинотерапии:

1.     Монотерапия (rIL-2, rIFN-α).

2.     Комбинированная иммунотерапия.

3.     Иммунохимиотерапия.

4.     Иммунотерапия рекомбинантными вакцинами с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта.

5.     Комбинация рекомбинантного интерлейкина-2 с противоопухолевыми моноклональными антителами.

6.     Адъювантная и неоадъювантная иммунотерапия.

7.     Цитокиновая генотерапия.

В клинической практике чаще всего используется монотерапия рекомбинантным интерлейкином-2, рекомбинантным интерфероном–α, комбинированная иммунотерапия путем сочетания этих препаратов, а также системная иммунохимиотерапия, где сочетаются иммунопрепараты с химиопрепаратом из группы фторпиримидинов, препаратами для дифференцировочной терапии или ингибиторами ангиогенеза.

Монотерапия

На фармацевтическом рынке присутствуют препараты интерлейкина–2, полученные с использованием бактериального продуцента (Пролейкин, Альдеслейкин, Биолейкин, Тецелейкин) и дрожжевого продуцента (Ронколейкин, Альбулейкин). Наибольшее распространение получили препараты Пролейкин (США и страны Европы) и Ронколейкин (Россия и страны СНГ). Они различаются по активности. В 1 мг лиофилизированного Пролейкин содержится 18 000 000 МЕ интерлейкина-2. При растворении и введении в организм больного активность не меняется. Активность 1 мг лиофилизированного Ронколейкина составляет 1 000 000 МЕ, однако при растворении в 400 мл 0,9 % NaCl c добавлением альбумина активность возрастает примерно в 12 раз. Таким образом, 1 мг Пролейкина по активности соответствует 1,5 мг Ронколейкина, что следует учитывать, когда используются схемы, разработанные для препаратов бактериального происхождения.

  При использовании интерлейкина-2 существует два основных режима: высокодозный и низкодозный. При высокодозной иммунотерапии препарат вводят в виде пятнадцатиминутных внутривенных инфузий в дозе 600 — 700 тысяч ME/кг c 1 по 5 и с 15 по 18 дни месяца. Курс лечения повторяют обычно после двенадцатинедельного интервала. Достоинством указанного метода является сравнительно высокая эффективность по сравнению с любыми вариантами химиотерапии. Лечение эффективно примерно у 20-25 % больных. Недостатком является высокая токсичность, проявляющаяся в виде лихорадки, ознобов, миалгий и поражений печени.

  При низкодозной иммунотерапии чаще всего используют дозы 60-80  тыс. МЕ/кг в  виде подкожных инъекций. При этом эффективность проводимого лечения не снижается: эффективность (частичный + полный ответ) составляет около 30 %, а у более, чем 40 % больных – стабилизация. При этом пятилетняя выживаемость варьирует от 9 до 20 % (Таблица 1.)[12].

Таблица 1. Отдаленные результат лечения больных с диссеминированным почечноклеточным раком.

	Число больных	5-летняя выживаемость
Fisher и соавт. 2000	255	20%
Pantuck и соавт. 2002	89	20%
Atzpodien и соавт. 2002	443	16%

 

Интерферон-α является вторым цитокином, который широко используется в лечении почечноклеточного рака. Это полипептид с плейотропным эффектом, обладающий противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Препарат применяется подкожно, внутримышечно, внутривенно и местно. Оптимальные терапевтические дозы интерферона-α до сих пор не определены. Наиболее часто используются дозировки от 5 до 10 МЕ/м² от трех до пяти дней подкожно. Частота регресса опухолей в режиме монотерапии составляет 5 – 12 %, причем наиболее часто в эту группу входят пациенты с метастазами в лёгкие.

         Комбинированная иммунотерапия. При разработке схем лечения почечноклеточного рака изучалась возможность комбинированного введения цитокинов — интерлейкина-2 и интерферона-a. Масштабных рандомизированных исследований, в которых было бы сравнение результатов использования комбинации rIL-2 и rIFN-a с однокомпонентными режимами этих же цитокинов не поводилось. Эффективность использования этой комбинации – 18 – 20 % [13].

Иммунохимиотерапия. При лечении онкологических заболеваний цитотоксические агенты чаще всего используются в максимально переносимых дозах с целью эрадикации как можно большего количества опухолевых клеток. В настоящее время активно исследуется влияние субпороговых доз химиопрепаратов на процессы ангиогенеза и модификации иммунного ответа. Экспериментами, проведёнными на животных, доказано отрицательное влияние на процессы ангиогенеза адриамицина и циклофосфамида. В качестве модификаторов иммунного ответа известно значительно большее число химиопрепаратов. Наиболее известными из них являются: циклофосфамид, 6-меркаптопурин, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин, винкристин, доксорубицин, блеомицин, митомицин С, цисплатин и нитрозомочевина. В последнее время также широко изучается способность препаратов из относительно новой группы таксанов активировать макрофаги и дендритные клетки.  Установлено, что препараты с иммуномодулирующим эффектом усиливают цитотоксическую активность CD8+ клеток, макрофагов, натуральных киллеров, а также увеличивают продукцию ими IL-1, PG E₂, TNF-α. TNF-α, как известно, является аутокринным регулятором функций макрофагов. Под действием модификаторов биологического ответа его концентрация резко повышается, что сопровождается усилением экспрессии генов других цитокинов, таких как IL-1, 12. Некоторые химиопрепараты,  например, доксорубицин, способствуют также усилению экспрессии IL-2. В деталях, механизм действия препаратов с иммуномодулирующим действием до конца не ясен, однако совершенно очевидно, что на клеточном уровне основные эффекты проявляются в виде активации макрофагов и усилении цитотоксической активности CD8+ лимфоцитов. Введение химиопрепарата до применения рекомбинантного интерлейкина-2 может способствовать: 1) "подготовке" иммунной системы к последующей иммунотерапии, если химиопрепарат обладает иммуномодулирующими свойствами; 2) уменьшению объема опухолевой ткани, что облегчает дальнейшее проведение иммунотерапии [14].

В клинической практике чаще всего используется комбинация rIL-2 + rIFN-α + фторпиримидин (5-фторурацил, Кселода), реже винбластин и 13–цис–ретиноевая кислота. Частота клинических ответов при этом варианте лечения составляет 2 – 39 % (Таблица 2) [1].

 

Таблица 2. Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с диссеминированным почечноклеточным раком.

	Число больных	Полный + Частичный ответ	Медиана выживаемости	3-летняя выживаемость
Ellerhorst и соавт., 1997	52	30,8 %	22,9 мес.	Нет данных
Atzpodien и соавт., 2002	132	31 %	>25 мес.	Нет данных
Atzpodien и соавт., 2004	146	26 %	27 мес.	41 %

 

 

Показания к использованию технологии

·        Местнораспространенная форма почечноклеточного рака (T3-4 N1-2 M0).

·        Диссеминированная форма почечноклеточного рака (T1-4 N0-1 M1).

 

Противопоказания к использованию технологии

Абсолютные противопоказания:

§        Терминальная стадия заболевания.

§        Непереносимость иммунопрепаратов.

§        Метастатическое поражение головного мозга.

§        Беременность.

§        Сердечная  недостаточность III ст.

§        Легочно-сердечная недостаточность III ст.

§        Хроническая почечная недостаточность IIБ — IIIА.

§        Декомпенсированная печеночная недостаточность.

 

Относительные противопоказания:

§        Сердечная недостаточность II ст.

§        Легочно-сердечная недостаточность II ст.

§        Гипертоническая болезнь III ст.

 

 

Материально-техническое обеспечение технологии

1.   Ангиографический комплекс (Рег. № 95/ 323 от 26.10.95).

2.   Препарат химиотерапевтический Фторурацил (Новосибхимфарм) – раствор для внутрисосудистого введения 5 % — 3 мл.  (Рег. № 003301/01 от 12.04.2004).

3.   Препарат химиотерапевтический Кселода (Hoffman La-Roche inc.). Таблетки по 500 мг. (Рег. № 016022/ 01  от  10.11.2004).

4.   Ронколейкин^® — Интерлейкин-2 человеческий рекомбинантный дрожжевой (БИОТЕХ. Рег. № 000122/ 01  от  24.11.2000).

5.   Интерферон-альфа: А) Реаферон-ЕС. Порошок для инъекций сухой 3 млн. МЕ (Вектор-Фарм) (Рег. № 000642/01 от 30.12.2003). Б) Интрон А (Shering Plough). Порошок лиофилизированнный для инъекций 3  млн. МЕ (Рег. № 013072/01  от 18.06.2001). В) Интераль (ГНИИ ОЧБ). Порошок для приготовления раствора для инъекций – 3 млн. МЕ. (Рег. № 000697/01  от 10.10.2001). 

6.   Альбумина раствор для инъекций 10% — 10.0 мл. амп. (Рег. № 001819/01 от 21.10.2002).

7.   Ангиографический комплекс (Рег. № 95/ 323 от 26.10.95).

8.   Водорастворимые рентгеноконтрастные препараты: 76% урографин (Рег. № 011460/01 от 03.11.99), 60 % триоимбраст (Рег. № 015855/01 от 03.08.2004).

9.   Гемостатическая коллагеновая губка (Рег. № 78/860/7).

 

Описание медицинской технологии

Технология представляет собой метод лечения диссеминированных и местнораспространенных форм почечноклеточного рака. Относится к группе методов биотерапии злокачественных опухолей.

Перед началом лечения больному проводятся инструментальные и лабораторные методы обследования с целью определения стадии заболевания. Обследование включает в себя гистологическую верификацию диагноза, компьютерные томограммы, ультразвуковое исследование, магнитно-резонансную томографию головного мозга, изотопные и рентгенологические обследования, в результате чего устанавливают диагноз и степень распространенности процесса.

         На первом этапе больному проводят циторедуктивное вмешательство в виде нефрэктомии или эмболизации почечной артерии.

 Накануне вечером и утром в день эмболизации производят очищение кишечника с помощью клизм. За 30 минут до начала  ангиографии выполняется премедикация: внутримышечно вводится  1,0 мл 2%  раствора промедола , 0,5 мл 0,1% раствора атропина и 1,0 мл 1% раствора димедрола.

         Эндоваскулярное вмешательство проводится в рентгенооперационной  интервенционным радиологом в присутствии лечащего врача. Под местной анестезией 20-30 мл 1% новокаина осуществляют пункцию бедренной артерии по Сельдингеру. Катетер устанавливают в брюшной аорте на уровне  отхождения  почечных артерий. Сериографию проводят в интервале от 10 до 20 сек. Для  изучения артериального русла производится 5 — 7, а для уточнения характера патологии в паренхиматозной фазе — 8 — 10 снимков.

После изучения полученных аортограмм осуществляют смену катетера и селективную катетеризацию артерии пораженного органа с последующей сериографией для более детальной оценки сосудистой сети новообразования.

По окончанию диагностического этапа для составления лечебной программы необходимо иметь следующую информацию:

·        ангиографическое подтверждение наличия злокачественного образования (степень и характер васкуляризации опухолевого узла, наличие патологических сосудов);

·        локализация, размеры опухоли и степень вовлечения в процесс соседних органов;

·        характер венозного оттока, наличие раннего венозного сброса;

·        состояние кровоснабжения и функции контралатеральной почки.

При наличии выраженного внутриопухолевого артериовенозного шунтирования эмболизацию начинают с устранения его введением частиц гемостатической губки. Далее порошок интерферона — α (Интрон А, Интераль) в дозе 12,0 – 18,0 млн. МЕ растворяют в 2,0 мл 0,9 % раствора Натрия хлорида и вводят в почечную артерию шприцом для инъекций. Раствор фторурацила в количестве 1,0 гр также вводят в почечную артерию шприцом для инъекций.

Остаточный кровоток устраняется дополнительной механической эмболизацией просвета функционирующих сосудов частицами гемостатической губки и металлическими спиралями. Плотность эмболизации считается достаточной, если при контрольной ангиографии отсутствует кровоток в артерии, питающей опухолевый узел.

После удаления катетера осуществляют гемостаз пальцевым прижатием места пункции в течение 10 минут, а затем накладывают давящую повязку и назначают постельный режим.

В течение суток после операции пациент должен находиться под наблюдением медицинского персонала. При этом необходимо контролировать состояние пунктированной нижней конечности на предмет кровотечения из места пункции и угрозы развития ишемических расстройств.

Постэмболизационный период продолжается 7 — 10 суток. В этот период часто отмечаются боли в поясничной области на стороне поражения, снижение диуреза, субфебрильная температура в вечерние часы. В первые несколько часов температура тела может повышаться до 38,5 – 39,0 ^° С. В этом случае температурную реакцию необходимо купировать введением ненаркотическими анальгетиками или парентеральным однократным введением низких доз глюкокортикоидов.

Для купирования болей применяют наркотические анальгетики. С целью профилактики гнойно-воспалительных процессов назначается антибактериальная терапия.

  В дальнейшем больному проводят 8-недельный курс иммунохимиотерапии, включающий 5-фторурацил в дозе 0,7 – 0,8 гр/м² в течение 72 часов внутривенно капельно в начале каждой недели четырехнедельного цикла или Кселоду в дозе 1 000 мг/м² два раза в сутки 1 – 14 дни цикла, Ронколейкин^® по 2.0 мг и интерферон-α (Интераль, Реаферон, Интрон А) в дозе 6,0 млн. МЕ/м² через день в течение восьми недель, комбинируя с Ронколейкином^® на первых четырех неделях лечения.

  Через 2 недели больному проводят контрольное обследование, включающее компьютерную томографию брюшной полости и грудной клетки, магнитно-резонансную томографию головного мозга, сцинтиграфию скелета. При наличии признаков прогрессирования заболевания, повторяют курс иммунохимиотерапии по указанной выше схеме. При наличии признаков прогрессирования заболевания после двух последовательных курсов иммунохимиотерапии дальнейшее использование метода нецелесообразно.

 

Эффективность использования технологии

  К настоящему времени по данной методике пролечено 92 больных.  После первых двух курсов лечения полный ответ получен у 3,6 % (4 человека), частичный ответ – у 17, 5 % (19 человек), стабилизация заболевания – 41 % (44 человека) (данные на больных, у которых эффект сохранялся не менее 12 недель). Медиана выживаемости во всей группе больных без разделения по прогностическим факторам составила 28 мес. У 5 больных при исследовании удаленной почки выявлены субтотальные некрозы опухоли.

 

БИБЛИОГРАФИЯ

1.       Atzpodien J., Kirchner H., Jonas U. et all. Interleukin-2 and Interferon – alfa – 2A — based immunochemotherapy in advanced Renal Cell Carcinoma: A Prospective Randomized Trial of the German Cooperative Renal Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN) // J. Clin. Oncol. – 2004. – Vol. 22, № 7. – P. 1 — 7.

2.       Atzpodien J., Royston P., Reitz M. Metastatic Renal Carcinoma Extended Staging System // Brit. J. Cancer. – 2003. – Vol. 88 – P. 348 – 363.

3.       Lopez – Hänninen E.H., Kirchner H., Atzpodien J. Interleukin-2 based therapy of metastatic renal ell carcinoma: risk and benefits in 215 consecutive single institution patients // J. Urol. – 1996. – Vol. 155. – P. 19 – 25.

4.       Motzer R.J., Masumdar M., Bacik J, et all. Survival and Prognostic Stratification of 670 Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma // J. Clin. Oncol. – 1999. – Vol. 14, № 8. – P. 2530 — 2540.

5.       Palmer P.A., Vinke J., Philip T. Prognostic factors for survival inpatients with advanced renal cell carcinoma // Annals of Oncology. – 1992. – Vol. 3. – P. 475 – 480.

6.       Skates S., Iliopoulus O. Molecular markers for early detection of Renal Carcinoma // Clin. Cancer  Res. – 2004. – Vol. 10.(Supl) – P. 6296s – 6301s.

7.       Stewart S.L., King J.B., Thomson T.D. et al. Cancer mortality surveillance: 1990 – 2000 // Surv. Sum. – 2004. – Vol. 53. – P. 1 – 108.

8.       Trasher J.B., Paulson D.F. Prognostic factors in renal cancer // Urol. Clin. N. Am. – 1993. – Vol. 20. – P. 247 — 62.

9.       О.Е. Молчанов. Цитокинотерапия злокачественных опухолей интерлейкином-2. Пособие для врачей. Санкт-Петербург, 2002. 40 с.

10.   Stewart S., King J., Thomson T. et al. Cancer mortality surveillance: United States, 1999-2000. MMWR CDC Surveill Summ 2004; 53:1-108.

11.   Rosenberg S.A. Progress in human immunology and immunotherapy // Nature. ─ 2001. ─ Vol. 411. ─ P. 380─384.

12.   Geertsen P.F., Gore M.E., Negrier S. et all. Safety and efficacy of subcutaneous and continuous intravenous infusion rIL-2 in patients with metastatic renal cell carcinoma // Brit. J. Cancer. – 2004. – Vol. 90. – P. 1156 – 1163.

13.   Bukowski RM. Renal and adrenal tumours biology and management. Oxford University Press, 2002 . – 342 P.

14.   Голвизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии // Иммунология. ─  2001. ─ № 6. ─ С. 4─10.