Цитокины и воспаление, 2002:т.1, №2, с.77

Изучение механизма действия рекомбинантного IL-2
(pIL-2) на развитие метастатического процесса
у пациентов с генерализованной формой увеальной меланомы

Известно, что солидные опухоли являются следствием бесконтрольной пролиферации и глубокого подавления апоптоза опухолевых клеток. Увеальная меланома (УМ) — внутриглазная опухоль, отличающаяся чрезвычайно высокой частотой развития и безудержной скоростью метастатического процесса, а также полирезистентностью к препаратам — индукторам апоптоза. Нами было установлено, что одной из возможных причин дисбаланса пролиферации/апоптоза, приводящих к метастазированию, может быть сочетанный системный и местный дефицит цитокинов — индукторов апоптоза. Исходя из этого, мы предположили, что иммунокоррекция с помощью rIL-2 — потенциального стабилизатора пролиферации/апоптоза через ряд промежуточных и прямых эффектов может восстановить баланс в цитокиновой сети и замедлить метастатический процесс.

Цель — изучение эффективности и механизма действия Ронколейкина^® на развитие метастатического процесса на уровне клеточной регуляции пролиферации/апоптоза при УМ. Ронколейкин^® получали 56 пациентов с поздними и генерализованными стадиями УМ (I группа); лечение начинали в день энуклеации. В 28 случаях это делали с целью профилактики метастазов в группе повышенного риска их развития; в других 28 — с целью замедления прогрессирования уже развившегося метастатического процесса. Группой контроля (II группа) служили 96 пациентов с УМ тех же стадий, не получавших препарат. Парафиновые срезы ткани УМ изучали иммуногистохимически с помощью маркеров апоптоза Bcl-2, Bax, CD95 (Dako, Corp, Дания), а также рецептора к IL-2 (при отработке показаний к лечению). Полученные данные обрабатывали методами Каплан-Мейера, математического моделирования и общую выживаемость. Применение pIL-2 (Ронколейкина^®) в комплексной схеме лечения больных с УМ привело к существенному увеличению медианы выживаемости. Если среднее время до появления метастазов в группе риска без лечения составило 13,0 ± 2,3 мес., а частота метастазирования — 20,6 %, то аналогичные показатели в I группе, получавшей Ронколейкин^®, составили 26 ± 4 мес. и 4,2 % при 5-летней продолжительности наблюдения (р < 0,05, р < 0,05). Медиана выживаемости больных с момента манифестации метастазов увеличилась с 11 мес. (II группа) до 36 мес. (I группа) (р < 0,05). Анализ данных показал, что продолжительность жизни пациентов с УМ, так же, как и частота развития метастазов, тесно связаны с балансом в ткани собственно УМ про - и антипролиферативных факторов, определяемых с помощью индексов Bax/Bcl, а также Bcl/CD95L. Математическое моделирование позволило разработать формулы прогноза смерти больных от метастатической болезни в зависимости от количественных показателей маркеров апоптоза; сопоставление показателей I и II групп выявило, что лечение Ронколейкином^® выравнивает баланс про — и антиапоптотических факторов, в частности, Вах и Вс1-2, почти на 40 % от исходного, а дефицит CD95L устраняет полностью. Клинически это ассоциировалось с замедлением скорости метастатического процесса при генерализованных УМ (р < 0,01) и способствовало уменьшению частоты и отдалению сроков появления метастазов в группе высокого риска их развития. Включение pIL-2 (Ронколейкина^®) в комплексное лечение больных с поздними и генерализованными стадиями УМ восстанавливает баланс про — и антиапоптотических факторов в опухолевых клетках и способствует снижению частоты развития и замедлению скорости метастазирования.