Terra Medica, 1999. № 2, с. 15-17

Новые возможности иммунотерапии с использованием Ронколейкина^® — рекомбинантного интерлейкина-2 человека.

ООО "БИОТЕХ", Санкт-Петербургский государственный университет
Санкт-Петербург, Россия

Во все времена борьба за здоровье человека неразрывно связана с поиском новых эффективных лекарственных препаратов. Существенно расширить сферу поиска позволили достижения современной молекулярной биологии и генетики, а также нейрофизиологии и эндокринологии. Особо следует отметить возросший интерес к иммунотерапии, что, несомненно, обусловлено развитием новых молекулярных подходов в изучении механизмов иммунитета, а также возникновением генной инженерии и биотехнологии.

Расшифровка процесса клеточного и гуморального иммунитета позволила выявить и охарактеризовать значительное количество цитокинов, которые оказались неотъемлемыми модуляторами иммунного ответа [1]. Цитокины регулируют разнообразные функции лимфоидной и миелоидной линий клеток. Связываясь со специфическими рецепторами на мембране клеток-мишеней, они влияют на гемопоэз, пролиферацию, дифференцировку, активацию и хемотаксис клеток, а также их гибель. Цитокины представляют собой семейство пептидов, к которым относятся интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, трансформирующие факторы роста, факторы некроза опухолей и ростовые факторы. Цитокины начинают продуцироваться клетками только при наличии антигена в организме. Это способствует развитию иммунной реакции, охраняющей постоянство внутренней среды организма от всего генетически чужеродного. Поэтому не удивительно, что использование цитокинов в качестве иммунных препаратов открывает большие перспективы для клиницистов [2, 3].
Благодаря технологии рекомбинантных ДНК, т.е. генной инженерии, стали доступны некоторые цитокины в количествах, достаточных для их клинического изучения и последующего медицинского применения. Было показано, что многие из них обладают лечебными эффектами, в том числе интерлейкин-2 (ИЛ-2), который находит широкое применение в качестве иммуномодулятора.

ИЛ-2 — это полипептид с молекулярным весом 15300 Да, состоящий из 133 аминокислот. Синтезируется хелперными Т-лимфоцитами (CD4+) — Тх0 и Тх1. Являясь основными продуцентами ИЛ-2, Тх1 образуются в результате дифференцировки Тх0 под влиянием ИФНg и ИЛ-12. Особо следует отметить, что содержание ИЛ-2 в крови непосредственно зависит от числа продуцирующих его хелперных лимфоцитов.

ИЛ-2 относится к ключевым цитокинам, определяющим инициацию и развитие специфического иммунного ответа. В организме человека ИЛ-2 проявляет множественное иммуностимулирующее действие. Прежде всего, ИЛ-2 является основным Т-клеточным ростовым фактором, определяющим пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, что приводит к появлению субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов памяти и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию натуральных киллеров и В-лимфоцитов. Он необходим для экспрессии ИЛ-2 -рецептора на Т- и В-лимфоцитах и аутокринно регулирует синтез ИЛ-2. Он ускоряет продукцию и секрецию не менее десятка других цитокинов: интерлейкинов, интерферонов, колониестимулирующих факторов и т.д. — Т-лимфоцитами, натуральными киллерами, моноцитами, а также продукцию и секрецию В-лимфоцитами иммуноглобулинов всех изотипов. От наличия ИЛ-2 зависит развитие цитотоксичности натуральных киллеров, моноцитов, он активирует цитолитическую способность ЦТЛ, повышая продукцию и секрецию ими цитолитических молекул (перфоринов и гранзимов), усиливает способность этих клеток к миграции, хемотаксису и адгезии с другими клетками. ИЛ-2 вызывает образование лимфокин-активированных клеток и опухоль (тумор)-инфильтрирующих лимфоцитов.

ИЛ-2, вырабатывающийся клетками гипоталамуса и гипофиза, обладает анальгетическим действием на периферическую нервную систему, а также ноотропным эффектом.

Способность ИЛ-2 влиять на функциональную активность различных эффекторных клеток указывает на перспективность его использования в качестве иммунотерапевтического агента, эффективного в борьбе не только со злокачественными клетками, но и экстрацеллюлярными и внутриклеточными патогенами.

Таким образом, ИЛ-2 является значимым компонентом иммунной системы человека. Ему принадлежит решающая роль в активации этой системы, развитии адекватного иммунного ответа и координированном функционировании основных её элементов.

На сегодняшний день известно, что большинство распространённых заболеваний и функциональных расстройств сопровождается иммунодефицитами. Иммуносупрессия сопутствует не только СПИДу, но и многим инфекционным и онкологическим заболеваниям, травмам, ожогам, ранениям. Её наблюдают при септических состояниях различной этиологии, старении, родах, недоношенности новорождённых, при хирургических вмешательствах.

Перечисленные иммунодефициты сопряжены с недостатком ИЛ-2 в периферической крови и могут быть компенсированы путём введения экзогенного ИЛ-2. В настоящее время работами зарубежных и отечественных исследователей показано, что такого рода иммунотерапия является эффективным средством борьбы с иммунодефицитами.

Лекарственное средство Ронколейкин^® представляет собой инъекционную форму рекомбинантного интерлейкина-2 (рИЛ-2) человека. Препарат получают методами современной белковой химии из клеток продуцента, которым является штамм непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ-2 человека.

Препарат Ронколейкин^®, выпускаемый фирмой "БИОТЕХ", отвечает современным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам, согласно которым в клинической практике необходимо иметь структурно охарактеризованные вещества с известным механизмом их действия. Иммунокоррегирующее действие Ронколейкина^® реализуется благодаря связыванию ИЛ-2 со специфическими рецепторами на поверхности Т-хелперных лимфоцитов I типа, что приводит к их функциональной активации и размножению. Активация собственной иммунной системы пациента приводит к развёртыванию описанной выше сети иммунной защиты.

Клиническое применение

Ронколейкин^® зарегистрирован в Российской Федерации и разрешён для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа 1995 г.

Ронколейкин^® обладает выраженной иммуностимулирующей активностью, направленной на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого иммунитета и находит широкое применение в иммунотерапии септических, инфекционных и онкологических заболеваний, связанных с иммунодефицитами.

Препарат используется в комплексной терапии септических состояний различной этиологии, сопровождающихся иммуносупрессией: посттравматического, хирургического, акушерско-гинекологического, ожогового, раневого и др. сепсиса [4].
В частности, при исследовании эффективности Ронколейкина^® в лечении сепсиса двойным слепым методом было установлено, что применение препарата снижает летальность в 3 раза. Полученный клинический результат был связан с активацией иммунной системы, выражающейся повышением: абсолютного количества лимфоцитов, соотношения CD4/CD8, фагоцитарной активности нейтрофилов, продукции иммуноглобулинов A, M и G [5].

В настоящее время Ронколейкин^® применяют у взрослых при лечении гнойно-воспалительных заболеваний, таких как: перитониты различной этиологии, эндометриты, абсцессы различной локализации, менингиты, медиастениты, остеомиелиты, панкреатиты, паранефриты, пиелонефриты, пневмонии, плевриты, сальпингиты, флегмоны мягких тканей, ожоговая болезнь.

Рандомизированное исследование двойным слепым методом у больных острым деструктивным панкреатитом показало, что введение Ронколейкина^® в комплексную терапию приводит к достоверному увеличению благоприятных исходов перипанкреатических инфильтратов (рассасывание) и к резкому снижению частоты гнойных осложнений (Толстой А.Д. и соавт., 1999, [6]).

Ронколейкин^® успешно используют в лечении хронических вирусных и бактериальных инфекций: туберкулёза, хронического гепатита, хронического герпеса, а также микозов и хламидиоза.

После двухмесячного курса лечения Ронколейкином^® у 7 из 10 больных хроническим вирусным гепатитом С имела место негативация ПЦР-ВГС (Журкин А.Т. и соавт., 1999, [6]). Использование Ронколейкина^® у 60 больных хронической хламидийной урогенитальной инфекцией позволило в 100% случаев добиться эридикации возбудителя после одного курса лечения (без Ронколейкина^® — лишь в 93%) (Ремезов А.П. и соавт., 1999, [6]).

В качестве профилактического средства Ронколейкин^® используется для подготовки больных к обширным хирургическим операциям. Так, обнадёживающие результаты получены при лечении больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулёзом (Басек Т.С. и соавт., 1999, [6]), при предоперационной подготовке больных к аортокоронарному шунтированию (Серебряная Н.В. и соавт., 1999, [6]), а также при гастродуоденальных кровотечениях и язвенной болезни (Назаров В.Е., 1999, [6]).

В процессе клинических испытаний препарат показал высокую эффективность в лечении рака почки и мочевого пузыря, колоректального рака III-IV стадии, опухолей головного мозга [7, 8], злокачественной диссеминированной меланомы кожи, злокачественных новообразований молочных желёз, рака предстательной железы, яичников.

В частности, после терапии 35 больных раком почки препаратом Ронколейкин^® у 63% пациентов отмечена стабилизация процесса, у 20% — регрессия лёгочных метастазов (Карелин М.И., Воробьёв А.А., 1999, [6]).

Решением Бюро Фармакологического государственного комитета Министерства здравоохранения Российской Федерации от 16 июля 1998 г. Ронколейкин^® разрешён для медицинского применения у взрослых в качестве противоопухолевого средства при лечении рака почки и рекомендовано продлить II фазу клинических испытаний в качестве противоопухолевого средства у больных меланомой, раком мочевого пузыря и толстой кишки.

Обнадёживающими являются опубликованные данные о клиническом применении рИЛ-2 при СПИДе, цитомегаловирусной инфекции. В настоящее время имеются сведения об использовании ИЛ-2 в качестве адьюванта вакцин.

Ронколейкин практически не обладает побочными эффектами, что выгодно отличает его от зарубежных аналогов. Его применение совместимо с традиционной антибактериальной терапией, а также хирургическим лечением и химиотерапией онкологических заболеваний.

Этой статьей мы открываем серию публикаций по проблеме цитокиновой иммунотерапии и приглашаем к обсуждению специалистов.

Литература

1. Кетлинский С.А., Симбирцев С.С., Воробьёв А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. СПб: Гиппократ, 1992. 256 с.