Методические рекомендации. Санкт-Петербург, 2003. 19 с.

Иммунотерапия Ронколейкином
острых гнойных синуситов

Лавренова Г.В., Катинас Е.Б., Галкина О.В.
СПбГМУ им. акад И.П.Павлова ,
кафедра и клиника оториноларингологии

ОГЛАВЛЕНИЕ

  • Введение
  • Этиология и патогенез гнойного риносинусита
  • Иммунологические аспекты гнойного синусита
  • Современные подходы к консервативному лечению гнойных риносинуситов
  • Цитокины, интерлейкин –2
  • Форма выпуска
  • Условия хранения
  • Показания к местному применению Ронколейкина
  • Противопоказания к местному применению Ронколейкина
  • Подготовка препарата к введению и способ введения
  • Кратность введения препарата
  • Реакции и осложнения иммунокоррекции Ронколейкином
  • Эффективность терапии Ронколейкином
  • Влияние Ронколейкина на состояние слизистой оболочки околоносовых пазух
  • Заключение
  • Список литературы

  • ВВЕДЕНИЕ

    Воспалительные заболевания околоносовых пазух занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний верхних дыхательных путей, гнойными синуситами страдает от 10 до 30% городского и сельского населения. В ряде случаев наблюдается ассоциация указанной патологии с воспалительными заболеваниями легких.

    В настоящее время, несмотря на совершенствование способов диагностики и лечения гнойных синуситов, уровень их распространенности не уменьшается. Более того, воспалительная патология околоносовых пазух сохраняет тенденцию роста, и происходит увеличение рецидивирующих и хронических форм заболевания.

    Неэффективность традиционного лечения гнойных синуситов, сопутствующая применению антибиотиков, может быть связана с развитием антибиотикорезистентности патогенной флоры, а также с иммуносупрессивным действием антибиотиков на местном и системном уровнях.

    На современном этапе развития оториноларингологии существенная роль в патогенезе гнойных синуситов отводится дефектам иммунной защиты слизистой оболочки, что диктует необходимость распространения среди отоларингологов современных методов лечения гнойных синуситов с применением современных иммуномодулирующих препаратов.

    ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГНОЙНОГО РИНОСИНУСИТА

    Синусит – инфекционный воспалительный процесс бактериальной или вирусной этиологии, локализующийся в слизистой оболочке околоносовых пазух. По длительности заболевания выделяют следующие основные формы синусита: острый, рецидивирующий острый, хронический.

    При остром синусите воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух сохраняется не более 3 месяцев и завершается спонтанно или в результате лечения.

    При рецидивирующем остром синусите наблюдается возникновение 2-4 эпизодов острого синусита в течение одного года, при этом интервалы между эпизодами составляют 8 недель и более, в течение которых полностью отсутствуют симптомы воспаления слизистой оболочки пазух.

    Хронический синусит характеризуется сохранением симптомов заболевания более 3 месяцев и наличием признаков воспаления на рентгенограмме в течение 4 недель и более после назначения адекватной терапии и при отсутствие признаков острого процесса.

    Основными предрасполагающими факторами в развитии острых синуситов являются анатомические отклонения в полости носа, ведущие к нарушению функционирования естественных соустий и вентиляции пазух, а также дефекты местной защиты слизистой оболочки носа и пазух.

    Характер и течение инфекционного процесса во многом определяется видом возбудителя и его патогенностью. Наиболее часто высевается в содержимом пазух кокковая флора: стафилококки (эпидермальный, золотистый, сапрофитирующий) – 35%, стрептококки – 22%, пневмококки – 11%. В последнее время наблюдается возрастание удельного веса условно-патогенных бактерий в качестве возбудителя воспаления при острых синуситах. При этом острым синуситам, в отличие от хронических, характерна монофлора.

    Безусловная роль в первичном повреждении слизистой оболочки околоносовых пазух отводится респираторным вирусам, которые обнаруживаются в полости носа и околоносовых пазух более чем у 50% больных острыми гнойными синуситами (Пискунов Г.З. и др.1994). Вирусные инфекции нарушают дренажную функцию мукоцилиарного транспорта и оказывают иммунносупрессивное действие, снижая активность макрофагов и Т-лимфоцитов. Развитие клеточного иммунодефицита ведет к нарушению элиминации патогена и способствуют присоединению бактериальной инфекции. Неполноценность выведения патогена из организма выступает одним из обязательных компонентов, необходимых для реактивации возбудителя и, возможно, лежит в основе затяжного течения и хронизации гнойных синуситов.

    ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГНОЙНОГО СИНУСИТА

    Согласно концепции местного иммунитета, слизистые оболочки и кожа, как покровы, обращенные во внешнюю среду, защищают внутреннюю среду организма и сохраняют её постоянство путем тесного взаимодействия эволюционно выработанного комплекса неспецифических и специфических механизмов защиты.

    В антимикробной защите слизистой оболочки можно выделить несколько линий, включающих эпителиальный барьер и иммунитет.

    Эпителиальный барьер

    Слизистая оболочка верхних дыхательных путей большей частью образована тонким специализированным эпителием, играющим ведущую роль в осуществлении физических защитных механизмов респираторного тракта.

    Эпителий представлен, главным образом, слоем базальных кубических клеток, внутри которого имеются цилиндрические реснитчатые клетки и муцинозные бокаловидные эпителиальные клетки обычно в соотношении 5 -10 к 1. В базилярной части эпителия находятся также клетки Кульчицкого, выполняющие нейроэндокринные секреторные функции. В слое эпителия расположены рецепторные М-клетки, внутриэпителиальные лимфоциты, тучные клетки, нейтрофилы.

    На апикальной поверхности цилиарных клеток вырабатывается перицилиарная жидкость, которая может выделяться в дыхательные пути за счет капиллярного тока, действующего в промежутке между реснитчатыми клетками и слизистым защитным слоем. Бокаловидные клетки путем экзоцитоза выделяют муцин. В дистальной части подслизистых желез вырабатывается преимущественно серозный секрет, в проксимальной – слизистый, которые выделяются через цилиарные протоки. Серозный и слизистый секреты подслизистых желез содержат альфа-1-антитрипсин, лизоцим, лизосомальные ферменты, трансферрин, интерферон, факторы роста, цитокины, пептидные антибиотики цекропины, комплемент и иммуноглобулины.

    Мукоцилиарный клиренс, связанный с работой ресничек клеток эпителия, является важным фактором неспецифической защиты слизистой оболочки.

    Эпителиальные клетки служат не только структурным барьером, они также являются антигенпредставляющими клетками, т.е. перерабатывают антиген в иммуногенную форму и представляют его иммунокомпетентным клеткам — лимфоцитам.

    Гистологически слизистая оболочка околоносовых пазух сходна со слизистой оболочкой полости носа, но имеется ряд различий. Слизистая оболочка околоносовых пазух бедна железами, особенно серозными. Так, в слизистой оболочке верхнечелюстных пазух количество желез, располагающихся исключительно вблизи естественного соустья, не превышает 50 -100 в каждой пазухе, тогда как в слизистой полости носа их свыше 100000. Поскольку образование секреторных иммуноглобулинов связано, в основном, с функционированием серозных желез, их относительно небольшое количество в слизистой оболочке околоносовых пазух при хорошей мукоцилиарной активности реснитчатого эпителия не дает основания рассчитывать на высокий уровень концентрации здесь секреторных иммуноглобулинов и соответственно высокую эффективность защиты.

    Иммунитет слизистой оболочки

    Специфические защитные механизмы слизистых оболочек, формирующие барьер, предохраняющий макроорганизм от болезнетворного воздействия различной патогенной и условно-патогенной микрофлоры, получили название иммунной системы слизистых, включающей иммунокомпетентные и вспомогательные клетки, иммуноглобулины различных классов, в том числе секреторные, цитокины.

    Иммунологическая защита слизистой оболочки верхних дыхательных путей определяется в первую очередь секреторными антителами.

    Местно-продуцируемые иммуноглобулины представлены, главным образом, секреторным IgA, который блокирует адгезию широкого спектра микроорганизмов к эпителиальным клеткам поверхности слизистой оболочки. Секреторный IgA, благодаря наличию секреторного компонента, проявляет свою биологическую активность в средах с высоким содержанием протеолитических ферментов, в том числе и в воспалительных экссудатах.

    В верхних дыхательных путях синтезируется также IgM, но его концентрация в носовых и бронхиальных секретах более чем в 100 раз меньше содержания IgA.

    Секреторные антитела (SIgA и SIgM) осуществляют свои биологические функции в слое слизистого секрета муцина, подавляя колонизацию эпителия инфекционными агентами и сдерживая приток растворимых антигенов. Этот тип секреторного иммунитета слизистых представляет собой первую линию гуморальной защиты и обозначается термином «иммунное исключение», поскольку он предупреждает попадание чужеродных антигенов во внутреннюю среду организма. Их взаимодействие с иммунной системой ограничивается поверхностью слизистых и кожных покровов.

    В носовых секретах здоровых лиц обнаруживаются относительно высокие концентрации IgG и следовые количества IgE и IgD плазменного происхождения, которые поступают в секреты путем пассивной диффузии из интерстициальной тканевой жидкости через поверхность эпителия. Местная продукция IgE в слизистой оболочке дыхательных путей встречается редко, но сенсибилизированные этим классам иммуноглобулинов тучные клетки обычны как в соединительной ткани, так и в эпителии слизистой оболочки больных аллергическими заболеваниями

    Таким образом, приобретенный иммунитет слизистых оболочек опосредуется специфическими антителами, относящимися, главным образом, к секреторному иммуноглобулину A (SIgA) и в меньшей степени к секреторному иммуноглобулину М (SIgM), а также IgG плазменного происхождения.

    Микроорганизмы, способные проходить через слизистый барьер дыхательного тракта, в обычных условиях подвергаются «иммунной элиминации» за счёт фагоцитоза, осуществляемого циркулирующими и тканевыми макрофагами. Кроме участия в фагоцитозе, макрофаги являются антиген-презентирующими клетками и секретируют цитокины, участвующие в регуляции иммунного ответа

    Клеточное звено специфической защиты слизистой оболочки полости носа и пазух составляют Т-лимфоциты, которые играют важную роль в стабилизации и регуляции реакций местного иммунитета.

    В настоящее время природа регуляции иммунных реакций организма хорошо изучена. Тонкое взаимодействие клеток в ходе их развития осуществляется посредством растворимых медиаторов, действующих как местно, так и на уровне всего организма. Данные биологически активные вещества получили общее название эндогенные иммуномодуляторы или цитокины.

    СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К КОНСЕРВАТИВНОМУ
    ЛЕЧЕНИЮ ГНОЙНЫХ РИНОСИНУСИТОВ

    Традиционное лечение гнойных риносинуитов направлено на уничтожение возбудителей и включает эвакуацию гноя из полостей, местную и общую антибиотикотерапию, антигистаминные и сосудосуживающие препараты. При лечении острого и хронического воспаления слизистой оболочки околоносовых пазух наибольший лечебный эффект достигается при местном введении лекарственных препаратов. Локальное использование антибиотиков при не осложненных формах гнойного синусита показало большую эффективность по сравнению с системной антибиотикотерапией.

    Однако в последние годы все чаще встречаются данные о неэффективности антибиотикотерапии, обусловленной появлением антибиотико-резистентных штаммов микроорганизмов. Известно также, что большинство антибиотиков при местном применении в терапевтических концентрациях угнетают активность мерцательного эпителия слизистой оболочки, тем самым затрудняя естественное очищение полостей. Более того, антибиотики способствуют уничтожению необходимой сапрофитной флоры, и как следствие, развитию дисбактериоза. Многие из широко применяемых антибиотиков обладают иммуносупрессивным действием:

      — снижение хемотаксиса вызывает использование цефалоспоринов, аминогликозидов (гентамицин), тетрациклина, эритромицина, тобрамицина, амикацина, доксициклина, лимециклина, рифампицина, амфотерицина В;
      — нарушения фагоцитоза и опсонизации наблюдаются при применении тетрациклина и доксициклина;
      — снижение бактерицидной активности фагоцитов отмечается при использовании сульфаниламидов, амикацина, гентамицина, тобрамицина;
      — нарушают бласттрансформацию (функциональную активность) лимфоцитов триметоприм, сульфаметоксазол, бактрим, амфотерицин В, тетрациклин, доксициклин, миноциклин, лимециклин, цефалотин, левомицетин, нитрофурантоин;
      — снижают продукцию антител левомицетин, бактрим, рифампицин, доксициклин.

    В ряде случаев использование антибиотиков противопоказано вследствие их индивидуальной непереносимости.

    Поскольку нарушение иммунных механизмов системного и регионарного уровней является обязательным звеном в патогенезе различных форм гнойного синусита, то в современных условиях успешное лечение невозможно без учета механизмов воздействия лекарственных препаратов на иммунную систему больного. Более того, состояние иммунологической резистентности организма определяет, в значительной степени, течение данного заболевания. В связи с этим для адекватной коррекции системы иммунореактивности и повышения эффективности лечения необходимо применение иммуномодулирующих средств.

    Препараты иммунотропного действия получили довольно широкое применение в клинической практике. Особое место среди них занимают цитокины – сигнальные полипептидные молекулы, координирующие работу всей иммунной системы, контролирующие силу и интенсивность иммунного ответа. Многие из цитокинов представлены в виде рекомбинантных препаратов и активно используются в клинической практике

    Иммунные препараты вводятся различными способами – в виде инфузий с целью системного воздействия на организм и локально в пораженный орган для активации местного иммунитета. Введение цитокинов in vivo в адекватных дозах воспроизводит эффекты соответствующие тем представлениям о функциях, которые сложились при изучении in vitro. Местное использование цитокинов в клинике является одним из наиболее перспективных направлений иммунотерапии, поскольку позволяет достигать необходимой высокой локальной концентрации цитокина, направленно воздействовать на инфекционный очаг и избегать системных проявлений его действия.

    ЦИТОКИНЫ, ИНТЕРЛЕЙКИН–2.

    Цитокины являются белковыми и полипептидными продуктами активированных клеток. Наиболее интенсивно цитокины синтезируются клетками иммунной системы. К основным группам цитокинов относятся интерлейкины, интерфероны, ростовые и колониестимулирующие факторы, супрессорные факторы, хемокины. Интегративная и регуляторная значимость цитокинов определяется тем, что они являются медиаторами межклеточных взаимодействий, процессов иммунореактивности, гемопоэза и дифференцировки.

    Одним из важнейших цитокинов является интерлейкин -2 (IL-2). Это определяется уникальностью спектра его прямых и опосредованных эффектов (табл.1).

    Таблица 1

    Спектр иммунотропных эффектов IL-2 (по В.К.Козлову, 2001)

    Прямые эффекты
    Опосредованные эффекты
    Активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов Коррекция субпопуляционного баланса Th1- и Th-2-хелперных клеток
    Стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов Коррекция профиля цитокиновой регуляции
    Стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов Увеличение продукции эндогенных интерферонов
    Увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов всех изотипов Повышение экспрессии молекул адгезии и рецепторов для цитокинов на цитоплазматических мембранах различных клеток
    Увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов Повышение экспрессии продуктов МНС I и II классов на клеточных мембранах и увеличение эффективности презентации антигенов
    Уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов

    Интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофилов и тромбоцитов

    Таким образом, интегральным результатом действия IL-2 является формирование адекватной иммунореактивности в условиях специфической активации, чем и объясняется ключевая роль данного компонента иммунной системы. Лекарственной формой рекомбинантного IL-2 является препарат Ронколейкин.

    Ронколейкин – рекомбинантный дрожжевой интерлейкин -2 человека – является полипептидом, состоящим из 133 аминокислот, с молекулярным весом 15,3 кДа. Препарат получают методами современной белковой химии из клеток продуцента, которым является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ИЛ-2. Препарат представляет собой лиофилизированный порошок или пористую массу белого цвета с желтоватым оттенком. В качестве солюбилизатора использован додецилсульфат натрия, стабилизатора – D-маннит, для защиты SH групп от неконтролируемого окисления применен дитиотреитол. Преперат разрешен Министерством здравоохранения РФ для клинического применения (000122/01-2000).

    Форма выпуска

    Ронколейкин производится в лиофилизированном виде в ампулах в дозах 0,25 мг (250 000 МЕ), 0,5 мг (500 000 МЕ), 1,0 мг (1 000 000 МЕ). Препарат выпускается в восстановленной форме. Степень очистки препарата от примесных дрожжевых белков составляет 95 %.

    Условия хранения

    Препарат в лиофилизированном виде хранят при температуре от –4О С до –2О С в защищенном от света месте (в морозильной камере бытового холодильника).

    Показания к местному применению Ронколейкина

    1. Затяжное, рецидивирующее течение синуситов.
    2. Тяжелое и осложненное течение синусита (в сочетании с антибиотикотерапией и хирургическим лечением).
    3. Неэффективность антибактериальной терапии.
    4. Непереносимость антибиотиков и антисептиков.

    Противопоказания к местному применению Ронколейкина

    Противопоказаний к местному применению Ронколейкина не выявлено.

    Подготовка препарата к введению и способ введения

    Содержимое ампулы Ронколейкина растворяют в нескольких мл (3-5 мл) 0,9% раствора NaCl, избегая пенообразования. Для этого растворитель вводят по стенке ампулы, после чего ее осторожно вращают или покачивают до полного растворения содержимого ампулы. Не допускается резкое встряхивание ампулы.

    Раствор должен быть бесцветным, прозрачным, без посторонних включений.

    Приготовленный препарат вводится по 0,5 мг (500 000 МЕ) в полость верхнечелюстной или лобной пазухи во время процедуры пункции или трепанопункции. Из полости пазухи предварительно эвакуируется содержимое. Желательно зафиксировать голову пациента в течении 20-30 минут в положении, противоположном дренажному положению для пораженной пазухи, с целью удлинения экспозиции препарата.

    Применение Ронколейкина возможно как в качестве монотерапии, так и в сочетании с антибиотиками и/или антисептиками.

    Терапию Ронколейкином возможно сочетать с применением антигистаминных и сосудосуживающих препаратов по показаниям.

    Кратность введения препарата

    Ронколейкин вводится однократно в дозе 0,5 мг (500 000 МЕ ) в каждую пазуху. В некоторых случаях при отсутствии положительной динамики через 1-2 суток после введения препарата показано повторное введение Ронколейкина в вышеуказанных дозах.

    Реакции и осложнения иммунокоррекции Ронколейкином

    Основным вариантом системной реакции на препарат является возможное временное повышение температуры тела пациента в ближайшие часы после введения препарата, которое не превышает 38,5ОС и не требует специальной коррекции.

    Каких либо осложнений местного применения Ронколейкина у больных с гнойными синуситами не отмечено.

    Ни в одном случае при использовании Ронколейкина не наблюдалось аллергических реакций на введение препарата.

    Эффективность терапии Ронколейкином

    По данным клинических исследований, проведенных в ЛОР клинике СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова с 1999 по 2003 годы, эффективность монотерапи Ронколейкином при неосложненных формах гнойного риносинусита составила 95,2%.

    Однократное введение Ронколейкина на поверхность слизистой оболочки околоносовых пазух уже через сутки вызывает выраженные изменения в ходе воспалительной реакции. Через сутки после введения препарата гнойное отделяемое сменяется обильным слизистым, полное очищение пазух и купирование клинических признаков воспаления наблюдается, в среднем, на 3,9±0,9 сутки.

    Критерии эффективности местной терапии Ронколейкином
      1. Регрессия клинических симптомов синусита (купирование головных болей, уменьшение ринореи, улучшение носового дыхания, нормализация температуры тела, уменьшение гиперемии и отечности слизистой оболочки полости носа).
      2. Замена гнойного отделяемого из пазух обильным слизистым.

    У 4,8% пациентов через 7 суток после введения Ронколейкина сохранялось гнойное отделяемое в пазухах, и они были переведены на традиционную схему лечения. В последующем одному из них была проведена санирующая операция на верхнечелюстной пазухе ввиду неэффективности консервативного лечения.

    Влияние Ронколейкина на состояние слизистой оболочки
    околоносовых пазух

    Эффекты местного использования Ронколейкина зависят от типа течения гнойного синусита и исходного состояния иммунной системы слизистой оболочки.

    При «активном» течении синусита, сопровождаемом выраженной воспалительной реакцией, интенсивными болями, выраженной гиперемией и отечностью слизистой оболочки полости носа и пазух, а также температурной реакцией, характерно резкое увеличение проницаемости слизистой оболочки и продукция провоспалительных цитокинов в очаге воспаления, увеличение концентраций иммуноглобулинов, поступающих из сыворотки крови.

    При длительном, вялотекущем, «торпидном» течении синусита, характеризующемся отсутствием выраженной местной и общей воспалительной реакции, обнаруживается повышение местного синтеза иммуноглобулинов, в том числе и иммуноглобулина Е (что говорит о развитии сенсибилизации в результате длительного воздействия патогена), в сочетании с неизмененной проницаемостью слизистой оболочки и продукцией провоспалительных цитокинов.

    При введении Ронколейкина в полость пазух происходит нормализация реагирования местного иммунитета, постепенное снижение интенсивности воспаления при «активном» течении синусита и кратковременная активация воспаления и ускорение элиминации патогена при «торпидном» течении заболевания. (Таблица 2).

    Введение Ронколейкина в полость пазухи не вызывает угнетения двигательной активности мерцательного эпителия полости носа и пазух, а также способствует нормализации клеточного состава носового секрета.

    Значительную роль в патогенезе гнойных синуситов играют дефекты местной защиты слизистой оболочки полости носа и пазух, что требует применения в терапии данного заболевания иммунокоррегирующих препаратов. Местное применение Ронколейкина оказывает стимулирующее действие на иммунную систему в очаге воспаления через активацию сформированной ранее направленности иммунного ответа и способствует более ранней элиминации патогена и завершению воспалительной реакции. Высокая эффективность Ронколейкина и отсутствие системных эффектов препарата при местном аппликационном применении на слизистые оболочки в терапевтических дозах позволяет применять препарат для лечения гнойных синуситов у пациентов с любыми формами заболевания, в сочетании с антибиотиками и в качестве монотерапии.

    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

    1. Арефьева Н.А., Медведев Ю.А., Фазлыева Р.М. и др. Иммунология, иммунопатология и проблемы иммунотерапии в ринологии. — Уфа, 1997. — 120 с.
    2. Беляков И.М. Иммунная система слизистых. Иммунология. 1997. 4: 7-13.
    3. Быкова В.П. Лимфоэпителиальные органы в системе местного иммунитета слизистых оболочек. Арх. патол. 1995. 1: 11-16.
    4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб.: Гиппократ, 1992. — 255 с.
    5. Козлов В.К. Современная иммунотерапия при инфекционной патологии. Опыт клинического применения препарата Ронколейкин.// Пособие для врачей. Изд.: СпбГУ, 2001. 24 с.
    6. Пальчун В.Т., Преображенский Н.А. Болезни уха, горла и носа.- М.: Медицина, 1980. 487 с.
    7. Пискунов С.З., Пискунов Г.З. Диагностика и лечение воспалительных процессов слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. Воронеж: изд. Воронеж. гос. ун-та, 1991.
    8. Плужников М.С., Лавренова Г.В. Воспалительные и аллергические заболевания носа и околоносовых пазух. Киев: Здоров’я, 1990.
    9. М.С.Плужников, Г.В.Лавренова, Е.Б.Катинас, О.В. Галкина, А.А.Тотолян. Эффективность местной иммунотерапии гнойных синуситов с использованием препаратов рекомбинантных интерлейкинов.// Российская Ринология.-2002.-№2.-С.119-122.
    10. Рязанцев С.В. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР — органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов / С.В. Рязанцев, Н.М.Хмельницкая, Е.В. Тырнова // Вестник оториноларингологии. — 2000. — № 3. -60 — 64.
    11. «Справочник по иммунотерапии» для практического врача. Под.ред. А.С.Симбирцева, изд. «Диалог», 2002.
    12. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Медицинская иммунология.- 1999. — Т. 1. № 1 — 2. — С. 27 — 36.
    13. Фрейдлин И.С. Кинетика воспаления и иммунного ответа / И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология.- 1999. — Т. 1. № 3 — 4. — С. 25 — 26. /
    14. Шварцман Е.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет.- Л.: Медицина, 1978.- 224 с.
    15. Ahlstedt S., Andersson B., Carlsson B. Mucosal immunity // Ann.NY Acad.Sci.- 1983.- Vol.409. N1.- P.1-21.
    16. Fatt-Hi A. A recent immunological concept of some nasal disease / A. Fatt-Hi, S. I Ashawi // J. Laryngol. and otol. — 1980. — Vol. 94. — V 3. — P. 291 — 299.
    17. (Friemel H., Brock J.) Фримель Х., Брок Й. Основы иммунологии: Пер. с нем. — М.: Мир, 1986.- 254 с
    18. Per Brandtzaeg, Inger Nina Farstad et al Regional specialization in the mucosal immune system: primed cells do not always home along the same track. Immunology Today. 1999. 20:267-277.

    Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

    Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.