Методические рекомендации. Владивосток, 2003. 36 с.

Иммунотерапия Ронколейкином® хронического вирусного гепатита C

Скляр Л.Ф., Иванис В.А,, Маркелова Е.В
Владивостокский государственный медицинский университет

Введение
1. Хронический вирусный гепатит С . Современное состояние проблемы
2. Лечение HCV-инфекции:
А. Стратегии иммуноориентированной терапии
Б. Интерферонотерапия
3. Иммунотерапия Ронколейкином® (рекомбинантным интерлейкином — 2)
4. Фармакоэкономический анализ терапии хронического гепатита С методом эффективности затрат с учетом лечения
5. Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Одну из главных проблем инфектологии представляют парентеральные вирусные гепатиты (ВГ) и среди них вирусный гепатит В, С и D. Именно с ними связан основной процент хронических гепатитов, циррозов печени и первичных гепатоцеллюлярных карцином. [10, 12]. После открытия в 1989 г. вируса гепатита С, известного ранее как вирус гепатита ни А, ни В, стало ясно, что основной процент всех хронических поражений печени приходится на HCV — инфекцию. В 75 — 80 % случаев острый вирусный гепатит С (ВГС) заканчивается хронизацией. Заболеваемость ВГ имеет чрезвычайный характер, так как по темпам прироста и масштабам распространенности на земном шаре она значительно превосходит заболеваемость СПИДом. Считается, что почти треть населения земли инфицирована вирусом гепатита В [ 12, 15]. Для сравнения, вирусом иммунодефицита человека инфицировано 30 млн человек. По данным Всемирной организации здравохранения (ВОЗ), ежегодно около 50 млн человек в мире заболевают вирусным гепатитом В (ВГВ), а умирают до 2 млн человек (из них примерно 100 тыс. от молниеносной формы, около 700 тыс. от цирроза печени и 300 тыс. от первичного гепатоцеллюлярного рака). Высокой является заболеваемость вирусным гепатитом С (ВГС). В мире насчитывается от 100 до 200 млн человек, хронических носителей этой инфекции. Причем острая форма ВГС в подавляющем большинстве протекает в безжелтушном варианте, в 60 — 70 % случаев заканчивается развитием хронического гепатита [ 15, 16]. По прогнозам ВОЗ в последующие 10 — 20 лет хронический ВГС станет основной проблемой национальных органов здравохранения, так как ожидается, что в результате повсеместного распространения этой формы ГС на 60 % может увеличиться количество больных циррозом печени, на 68 % — гепатокарциномой, на 28 % — с печеночной декомпенсацией и в 2 раза вырасти смертность от заболеваний печени. Вместе с тем открываются все новые вирусы гепатитов, вызывающие опасные поражения печени.

Регистрация ГС началась с 1994 г., и заболеваемость характеризуется ежегодным увеличением числа больных на 7-15 %. Российская Федерация при показателях заболеваемости ГС в 2002 г. 125,1 случая на 100 тыс. населения (в 1999 г. этот показатель составлял 19,3) входит в число стран с самым высоким уровнем заболеваемости [10, 16]. Наибольший процент заболеваемости гепатитом ГС отмечен в Тюменской области, Санкт-Петербурге, Ханты-Мансийском Автономном Округе, Самарской области, Таймырском Автономном Округе, Челябинской и Астраханской областях, Москве, Московской и Оренбургской областях, Приморском крае. В последнем антитела к ВГС за 10 мес 2001 г. были выявлены у 124721 человека, или у 85,5 на 100 тыс. населения (в 1999 г. этот показатель составлял 52,0 на 100 тыс. населения). Причиной такого положения являются интенсивный рост внутривенного употребления наркотиков и рискованное сексуальное поведение лиц молодого возраста. Заболеваемость ВГ нельзя считать чисто медицинской проблемой, а следует относить к социальным, чему способствуют кризисный характер развития экономики страны, резко изменившиеся социально-экономические условия труда и быта, утрата моральных ценностей и коренная переориентация общества на иные жизненные и нравственные принципы. Особого внимания заслуживают вопросы лечения ВГ. Лечение одного больного с хронической формой ГС (по продолжительности до 6 — 12 мес и более) обходится бюджету свыше 10 -15 тыс. долларов США [ 1, 19]. Большой процент хронизации ГС в сочетании со значительной стоимостью лекарств позволяет прогнозировать увеличение высокозатратной терапии с одновременным ростом смертности в возрастной группе 30 — 40 лет. К сожалению, практическое здравохранение не имеет средств специфической профилактики, вакцины против ГС не разработано еще ни в одной стране мира [ 12,15].

1. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

Краткая характеристика вируса гепатита С
ВГС относится к семейству Флавивирусов, представляет собой небольшой (30 — 40 нм в диаметре), покрытый оболочкой вирус. Геном представлен одноцепочечной положительно заряженной РНК, которая кодирует 3 структурных и 5 неструктурных белков вируса. К структурным относятся нуклеокапсидный белок (С-соrе) и гликопротеины оболочки (Е1 — Е2). Неструктурную область представляет комплекс белков с ферментативной активностью (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5). Наиболее консервативны С-протеин и NS5, гипервариабельные белки внешней оболочки Е1, Е2 и NS1. К каждому из белков вирусного полипротеина, структурных и неструктурных, вырабатываются антитела (анти-ВГС), обнаруживаемые в крови. Характерными особенностями ВГС-инфекции являются: циркуляция вируса в минимальных концентрациях и не имеющая прецедентов гетерогенность ВГС, которая является причиной его низкой иммуногенности, не приводящей к выработке полноценного протективного иммунитета. В связи с этим не исключается возможность повторного инфицирования [ 3]. Согласно разным классификациям определяют 6, 11 и более генотипов ВГС и более 80 субтипов. Для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV : 1а, 1b, 2а, 2b и 3а. Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. Так в Японии, на Тайване и Китае преимущественно регистрируются генотипы 1b, 2a и 2b, тип 1b даже называют «японским». В США преобладает 1а — «американский» генотип. На Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии — 4-й генотип. В Европейских странах преобладают в основном 2-й и 3-й генотипы, в Южной Европе возрастает доля генотипа 1b. На Африканском континенте встречаются все генотипы. В нашей стране чаще всего регистрируется 1b, далее с убывающей частотой 3а, 1а и 2а. В ряде исследований показано, что генотип 1b сочетается с более высоким уровнем виремии и низким ответом на лечение a-интерфероном [ 18].

Некоторые аспекты иммунопатогенеза HCV- инфекции
Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Персистенция вируса ГС имеет характерные черты — длительное латентное течение с закономерным бурным прогрессированием патологического процесса и смертельным исходом в финале, как правило, через много лет после первичного инфицирования. За эти свойства вирус ГС получил название «ласковый убийца» [10]. Установлено, что вирус ГС не имеет интегративных форм, так как в его жизненном цикле нет ни матричной, ни промежуточной ДНК. Анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения печени, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутирование вируса). Вирус ГС отличается высокой степенью изменчивости с образованием мутантных штаммов, которые и обеспечивают длительное персистирование вируса путем его «ускользания» от иммунного ответа [10, 11]. При ВГС изменчивость вируса становится перманентной. Наиболее лабильными являются его поверхностные антигены, которые служат основной мишенью иммунного ответа. Способность к изменению различна у разных генотипов вируса. Особенно высокой вариабельностью с большой скоростью мутирования отличается генотип 1b. Благодаря большому количеству вариантов возбудителей репродукция вируса ГС происходит в виде огромного количества близких, но иммунологически разграниченных штаммов (квазиразновидности, как бы кажущиеся разновидности), которые обладают значительными возможностями адаптации и избегают иммунного надзора. При этом скорость мутирования значительно превышает скорость репликации вируса, что и определяет его многолетнее персистирование. При такой изменчивости вируса происходит опережение образования новых антигенных вариантов по отношению к механизмам их нейтрализации. Образующиеся вируснейтрализующие антитела являются высокоспецифичными и не способны нейтрализовать вновь появляющиеся вирусные варианты, что не только создает условия для «иммунного ускользания», но и не исключает возможность повторного инфицирования. Еще одним механизмом вирусной персистенции при ВГС, как и при ВГВ, может быть способность возбудителей к внепеченочной репликации, в частности, в циркулирующих макрофагах-моноцитах. В этом случае вирусы становятся недосягаемыми для иммунного контроля. Персистенция вирусов в организме является важнейшим звеном патогенеза хронических вирусных гепатитов.

Известно, что функциональное состояние иммунной системы организма играет большую роль в развитии инфекционного процесса, который в свою очередь действует угнетающе на иммунную систему организма, нарушая регуляцию иммунных реакций [20]. Дисфункция иммунитета имеет большое значение в патогенезе инфекционных заболеваний и это особенно касается системы мононуклеарных фагоцитов (СМФ), играющих важную роль в поддержании гомеостаза организма. Данная система представлена синусоидными, или непаренхиматозными, клетками, а именно — эндотелиальными клетками синусоидов, звездчатыми клетками Ито и купферовскими клетками печени [ 11, 13]. Синусоидные клетки являются основой воспалительных реакций, которые реализуются путем выработки этими клетками цитокинов. Мишенью «цитокиновой атаки» служат преимущественно гепатоциты, которые также экспрессируют провоспалительные цитокины [13 ,20]. Экзогенные лимфоциты и циркулирующие макрофаги «прилипают» к синусоидальному эпителию и могут проникать в паренхиматозное пространство. Они дополнительно высвобождают провоспалительные цитокины и обладающие повреждающим действием химические радикалы, вызывая локальное скопление потенциальных патогенов . Исходно воспаление паренхимы печени является результатом цитокин-опосредуемой активации синусоидальных клеток, экспрессии ими адгезионных молекул, дальнейшего локального высвобождения провоспалительных цитокинов и мобилизации циркулирующих лейкоцитов [11].

В соответствии с современными представлениями ИЛ-1a, ФНО-a и ИФН-g относятся к группе провоспалительных цитокинов, индуцирующих и стимулирующих воспаление путем активации клеточно-опосредованного иммунитета с одной стороны, и ИЛ-4 — один из противовоспалительных цитокинов, ограничивающих воспаление, но активирующих гуморальный иммунитет, с другой стороны. ИЛ-1a эндогенный биологически активный медиатор неспецифического действия, один из первых включается в ответную защитную реакцию организма при вирусной инфекции. ИЛ-1aактивирует Т- и В-лимоциты, усиливает их цитотоксические свойства, инициирует синтез ФНО-a и других цитокинов [ 4]. ФНО-a — многофункциональный цитокин с выраженной плейотропностью, играет ключевую роль в развитии местных и общих, системных патологических процессов. Доказана его роль в регуляции интенсивности воспаления, иммунного ответа, активации Т- и В-лимфоцитов, естественных клеток-киллеров, а также в осуществлении гепатотоксических эффектов, в том числе путем активации апоптоза поврежденных (в том числе вирусами) клеток [ 5,8]. Известно, что экспрессия Fas-R на мембране гепатоцитов индуцируется рядом провоспалительных цитокинов, в том числе и ИФН-g и, в особенности на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусами В и С. При этом также увеличивается количество молекул Fas-L на Т- и НK- лимфоцитах [8, 9]. Это свидетельствует о том, что апоптоз может быть как результатом прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией. Запуск процессов апоптоза при проникновении в гепатоцит вируса следует рассматривать как своего рода защитный механизм, так как в мертвой клетке репликация вируса становится невозможной. Следует заметить, что даже в здоровой печени НK- и СD8+ Т-лимфоциты печеночных синусоидов содержат больше ИЛ-15, -18, ФНО-a, ИФН-g по сравнению с периферическими клетками, что свидетельствует о повышенной готовности к осуществлению апоптоза гепатоцитов в случае возникновения их изменений, например, при инфицировании вирусом [ 9,14]. Апоптоз при вирусных гепатитах может приводить к избыточной гибели не только гепатоцитов, но и других клеточных популяций, отражая либо системный воспалительный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса. В связи с этим, определенный интерес представляют исследования механизмов, ведущих к апоптозу клеток печени при хроническом вирусном гепатите С. Диагностическая значимость оценки уровня цитокинов заключается в констатации самого факта повышения или снижения уровня цитокинов у данного больного с конкретным заболеванием, в определении связи этих изменений с течением заболевания, а также в возможном использовании сведений о цитокинах для оценки эффективности проводимого лечения. Несмотря на многочисленные исследования, остается открытым вопрос о том, возможно ли оценить степень активности воспаления и фиброгенеза в печени на основании определения сывороточных и местных концентраций цитокинов с различным спектром действия, что в конечном итоге может способствовать разработке новых подходов к лечению заболеваний печени.

Клинические формы вирусного гепатита С
Возможные варианты инфекционного процесса при ВГС представлены на рисунке 1.


Рисунок 1. Варианты инфекционного процесса при вирусном гепатите С.

Острый вирусный ГС имеет характерную особенность, которая затрудняет его своевременную диагностику: 95 % случаев заболевания представлены безжелтушной субклинической формой. В большинстве случаев инфицирование вирусом ГС приводит к длительному его персистированию в организме, причем от момента заражения до первых клинических проявлений хронического гепатита проходит длительный латентный период, составляющий в среднем 10 — 18 лет. На продолжительность латентной фазы, а также темпы прогрессирования хронического гепатита оказывают влияние различные факторы — состояние иммунной системы пациента, наличие других заболеваний — алкоголизм, наркомания, супер- и коинфекции иными гепатотропными вирусами и др. Хронический гепатит сравнительно быстро приводит к циррозу печени, при котором риск развития гепатокарциномы в три раза выше, чем при ВГВ. При хроническом ГС имеет значение аутоиммунный компонент патогенеза. Установлено, что вирус ГС может вызвать индукцию антител к ядерным антигенам, микросомам печени и почек. Отсутствие у большинства больных указаний на возможное заражение, субклиническое течение, длительный латентный период заболевания являются причиной поздней диагностики ВГС, нередко в далеко зашедших стадиях заболевания. 50 — 80 % случаев ВГС приходится на хронические формы заболевания, что делает эту проблему малоуправляемой в эпидемиологическом отношении. Особенности возбудителя не позволяют рассчитывать на разработку методов специфической профилактики в ближайшее время [10, 16].

2. ЛЕЧЕНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ

А. Стратегии иммуноориентированной терапии
С целью оценки оптимизации стратегии ведения пациентов, инфицированных HCV, была организована новая конференция-консенсус, проведенная в Париже 27-28 февраля 2002 года. На конференции были рассмотрены вопросы о том, каким пациентам необходимо лечение, какие исследования им нужно проводить, какое лечение считается оптимальным, как вести наблюдение за пациентами в процессе лечения в том случае, если его не проводят.

Средства цитокиновой терапии, используемые при хроническом гепатите С, включают препараты комплекса a-интерферона, естественных цитокинов, рекомбинантных ИЛ-2, ИЛ-1, а также синтетических индукторов интерферона (ИФН). Ранее разработанные противовирусные препараты, используемые в лечении ВГ, а также оказываемые ими эффекты, представлены в табл.1. На современном этапе развития фармакологиии цитокинам как лекарственным препаратам для целей иммунотерапии отводится особая роль. Цитокиновые препараты, восполняя дефицит эндогенных регуляторных и эффекторных молекул иммуной системы, обладают заместительными и универсальными индуктивными эффектами, а их иммунотропная активность многофакторна и не требует для своей реализациии значительного времени.

Таблица 1

Противовирусные препараты, применямые в лечении вирусных гепатитов
(по Ф.И.Ершову, 1998; с дополнениями)

Тип препарата Группа препарата Название препарата Механизм действия
1. Химиопрепараты Аналоги нуклеозидов Рибавирин
Ламивудин
Ганцикловир
Ацикловир
Противовирусное
2. Интерфероны 1. Природные и
рекомбинантные
ИФН-a, ИФН-b, ИФН-g Противовирусное
Иммуномодулирующее
Иммуностимулирующее
Антипролиферативное
  2. Комплексные препараты Лейкинферон Иммуномодулирующее
Антифибротическое
3. Цитокины Рекомбинантные
цитокины
Интерлейкин-1
Интерлейкин-2
Интерлейкин-10
Интерлейкин-12
Заместительное
Иммуномодулирующее

Кроме того, большинство цитокиновых препаратов не имеет противопоказаний для использования, что позволяет применять их в дозах, значительно превышающих физиологические. Метаболизм пиковых концентраций реализуется по естественным путям обмена эндогенных биомолекул, что резко уменьшает вероятность проявления побочных эффектов. При этом целевые эффекторные клетки активизируются даже в условиях устойчивых иммунодефицитных состояний. Это особенно актуально при тяжелой инфекционной патологии и онкологических заболеваниях. При различной соматической патологии, инфекционных заболеваниях и развитии неблагоприятных последствий воздействия на организм факторов внешней среды работа цитокиновой сети нарушается [ 17]. Возникает функциональный дисбаланс системы цитокиновой регуляции, а затем структурно-морфологический дисбаланс всей системы иммунореактивности. Это проявляется в уменьшении количества иммунокомпонентных клеток, развитии их функциональной несостоятельности (анергии), повышении или снижении продукции эффекторных и регуляторных молекул, в аномальной экспрессии молекул клеточной адгезии. В результате формируются иммунные дисфункции, клинически проявляющиеся различными синдромами. В частности, при неблагоприятном развитии инфекционного процесса нередко наблюдается дисбаланс между функциональными группами цитокинов, и одновременно развивается иммунодепрессия, которая может быть связана в том числе с нарушением взаимодействия между моноцитами/макрофагами и Т-лимфоцитами. Из-за избыточной антигенемии, эндотоксикоза, активации экзотоксинами, продуктами распада тканей и компонентами системы комплемента моноциты и другие клетки (Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры) начинают вырабатывать мощные эндогенные иммуносупрессорные и иммунодепрессантные факторы. Они подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, нарушают клеточную регуляцию выработки ИЛ-2, а также экспрессию его рецептора. В итоге резко снижается продукция эндогенного ИЛ-2 и, как следствие, возникает лимфопения, индуцируется анергия, а также апоптоз Т-лимфоцитов-хелперов. Нарушается субпуполяционный баланс лимфоцитов различной функциональной специализации [20]. Персистирующие и склонные к хронизации вирусные инфекции могут, с одной стороны, являться особым вариантом течения инфекционного процесса, а с другой — могут рассматриваться как клинические маркеры предшествующей иммунной недостаточности (табл.2).

Таблица 2

Иммунные дисфункции при хроническом гепатите С

  • Уменьшение количества СD4, CD8, CD16-позитивных лимфоцитов в периферической крови
  • Субпопуляционный дисбаланс Т-лимфоцитов хелперов (увеличение Т-хелперов 2 на фоне снижения Т-хелперов 1)
  • Снижение Кон А-индуцированной пролиферации мононуклеаров в тесте бласттрансформации
  • Дисбаланс цитокиновой регуляции:
    — повышение провоспалительных цитокинов (ИЛ-1b, ФНО-a)
    — значительное снижение ИЛ-2
    — снижение ИФН-g
    — повышение ИЛ-4
  • Повышение уровня перекисного окисления липидов мембран мононуклеаров периферической крови и гепатоцитов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Подобное течение вирусной патологии считается классическим проявлением инфекционного синдрома и, соответственно, при нем необходимо проводить адекватную иммунотерапию (табл.3).

 

Таблица 3

Цели проведения иммуноориентированной терапии

Иммунопрофилактика Профилактика иммунных дисфункций при воздействии неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды
Иммунопротекция Предотвращение развития иммунной недостаточности как компонента тяжелых полиорганных дисфункций при воздействии экстраординарных, жизнеугрожающих факторов или ситуаций
Иммунокоррекция Компенсация проявлений вторичной иммунной недостаточности и ликвидация дисбаланса компонентов систем иммунореактивности
Иммунореставрация Воссоздание совокупности пула иммунокомпонентных клеток и восстановление морфологической и функциональной целостности иммунной системы
Иммунореабилитация Восстановление и повышение адаптационных возможностей иммунной системы

Б. Интерферонотерапия
Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного ИФН. ИФН представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса ИФН, обозначаемых как альфа, бета и гамма. К ИФН естественного происхождения относятся лимфобластоидный и лейкоцитарный ИФН (ИФН-a), синтезируемые соответственно стимулированными моноцитами и В-лимфоцитами человека, которые затем экстрагируются и очищаются; фибробластный ИФН (ИФН-b), получаемый из культуры фибробластов человека, и Т-лимфоцитарный ИФН (ИФН-g). К интерферонам, получаемым в результате микробиологического синтеза, относится рекомбинантный ИФН-a, который представляет собой высокоочищенный единственный подтип ИФН-a, выделяемый из клеток бактерии E.coli. В настоящее время ИФН-a используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках ИФН индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект ИФН проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением эскпрессии антигенов HLA класса 1. Противовирусное и иммуномодулирующее действие ИФН-a играет важную роль в элиминации HCV [6, 19].

Среди рекомбинантных ИФН-a выделяют:

  • Роферон a2b (производитель РОШЕ, Швеция);
  • Роферон А a2а (производитель Ф.ХОФФМАН-ЛЯ РОШ, Швейцария);
  • Интрон А — ИФН-a-2b (производитель ШЕРИНГ-ПЛАУ, США);
  • Реаферон (производитель ВЕКТОР-ФАРМ, Россия).

Фармакотерапия хронических вирусных гепатитов определена стандартами лечения. Протоколы лечения больных с хроническими гепатитами предусматривают проведение этиотропной терапии препаратами рекомбинантных ИФН-a. В настоящее время одним из широко используемых ИФН-a для лечения вирусных гепатитов является интрон А (рекомбинантный интерферон альфа-2b). Интрон А разрешен для лечения больных ХГС в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США. Список ИФН, предлагаемых для лечения ВГ, постоянно расширяется. Так, появились новые препараты: Альфаферон, рекомбинантный Альфа-2-ИФН — хеберон-альфа-Р. Кроме того, совсем недавно в клинической практике начали использоваться препараты рекомбинантных ИФН-a пролонгированного действия (конъюгированные ИФН-a), производимые в виде коммерческих препаратов Пегасис и Пегинтрон. Пегасис — это препарат ИФН-a-2а, соединенный с молекулой полиэтиленгликоля с общей молекулярной массой 40 кДа, Пегинтрон — препарат ИФН-a-2b, объединенный с молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 12 кДа. Данные препараты обладают наибольшей противовирусной активностью среди всех рекомбинантных ИФН-a.

В клиническую практику внедряется новая стратегия лечения больных хроническими гепатитами, основанная на комбинированном применении a-интерферонов, противовирусных и иммуномодулирующих препаратов. Механизм потенцирования эффекта a-интерферонов с помощью рибавирина до конца не ясен. По всей видимости, это связано с ингибицией синтеза вирусной РНК и усилением Th 1 ответа, что чрезвычайно важно при лечении лиц, имеющих неблагоприятные прогностические факторы монотерапии a-интерферонов, а также у больных с рецидивом заболевания.

При выборе тактики ведения больных необходимо учитывать основные противопоказания к назначению a-интерферона:
-аутоиммунный гепатит;
-другие аутоиммунные заболевания;
-декомпенсированный цирроз печени;
-декомпенсированные — легочно-сердечные заболевания;
-лейкопения, тромбоцитопения;
-ВИЧ-инфекция;
-беременность и лактация (грудное вскармливание);
-дети (<6 лет);
-депрессии;
-пожилые пациенты старше 60 лет.

В высоких дозах рекомбинантные интерфероны оказывают кардио- и психотропное действие, поэтому могут ухудшать клиническое состояние больных с заболеваниями сердца и психическими расстройствами, включая эпилепсию. Также вызывают угнетение кроветворения, приводя к лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении, анемии, что в некоторых случаях требует отмены лечения. Кроме этого, могут наблюдаться гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головные боли, миалгии), диспепсические явления, нарушения сна, потеря веса, слабость, явления тиреотоксикоза.

Однако, несмотря на накопленный опыт в лечении ВГС, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования и длительности лечения. Тот факт, что под действием иммунного пресса образуется огромное количество одновременно существующих иммунологически неоднородных «квазичастиц», а также наличие генетического разнообразия вирусов гепатита С, все это влияет на конечный результат проводимой терапии [19, 21]. Известно, что лишь 15-20 % больных имеют устойчивый ответ после проведенного первичного курса интерферонотерапии и 40-50 % — транзиторный ответ. До сих пор остается дискутабельным вопрос, касающийся сроков начала терапии НСV, доз и длительности лечения, правомерности лечения больных в латентной фазе НСV-инфекции с нормальным уровнем трансаминаз. В целом, несмотря на имеющиеся показания и противопоказания к ИФН-терапии, ясно, что каждый больной требует индивидуального подхода, а назначенное лечение препаратами ИФН должно быть осмотрительным и обоснованным. Учитывая этот факт, а также то, что распространение инфекции не поддается существенному ограничению, весьма актуальным стал поиск новых противовирусных препаратов, эффективных при лечении НСV-инфекции.

3. ИММУНОТЕРАПИЯ РОНКОЛЕЙКИНОМ®
(РЕКОМБИНАНТНЫМ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ — 2)

Общая характеристика препарата.
Препарат Ронколейкин® — рекомбинантный интерлейкин -2 человека — является одним из представителей семейства лекарственных средств, используемых при проведении цитокинотерапии. Ронколейкин® обладает иммунокорригирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета. Ронколейкин® сухой для инъекций (Roncoleukin, регистрационное удостоверение № 000122/01 — 2000) — лекарственная форма рекомбинантного интерлейкина-2 человека (rIL-2), выделенного и очищенного из клеток дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого IL-2. Ронколейкин® выпускают в сухом виде в ампулах в дозах по 1мг (1000000 МЕ), 0,5мг (500000 МЕ), 0,25мг (250000 МЕ) действующего начала rIL-2. Рекомбинантный интерлейкин-2 человека (rIL-2) — белок с молекулярной массой 15300 ± 200 Да. rIL-2 человека — структурный и функциональный аналог эндогенного IL-2. В настоящее время наиболее известными аналогами Ронколейкина® являются два коммерческих препарата на основе rIL-2, экспрессированного кишечной палочкой (E. Coli): Пролейкин ( Альдеслейкин) производится в США (фирма Cetus) и в Европе (фирма Chiron), и rIL-2 фирмы Hoffmann LaRoche(HLR) производится во Франции. Клинический опыт демонстрирует более высокую токсичность бактериальных препаратов по сравнению с дрожжевым Ронколейкином® . Лихорадка, тошнота, рвота, печеночная токсичность, наблюдаемые при их введении, не проявляются при использовании Ронколейкина®, инфузии которого могут сопровождаться лишь кратковременным подъемом температуры. Ронколейкин® практически не обладает побочными эффектами в отличие от Пролейкина и легко переносится пациентами.

Спектр иммунотропной активности Ронколейкина® .
Основная цель использования Ронколейкина® в качестве медицинского препарата — это восполнение дефицита и воспроизведение биологической активности в организме эндогенного ИЛ-2, одного из важных компонентов системы полипептидных медиаторов — цитокинов. Цитокиновые препараты обладают замещающими и регуляторными эффектами, а способность Ронколейкина® клонально активировать Т- и В-составляющие адаптивного иммунитета позволяет констатировать наличие у него свойств, характерных обычно для средств активной иммунотерапии. Важно и то, что Ронколейкин® воздействует как на структурную (клеточную), так и на функциональную (регуляторную) составляющие иммуной системы. В организме Ронколейкин ® и подобные ему цитокиновые препараты являются средствами как замещающего (восполняющего), так и индуктивного типа действия. Отмеченная особенность наиболее важна, если препарат назначается при тяжело протекающей острой и хронической патологии, когда использование традиционных иммуномодуляторов или синтетических индукторов синтеза цитокинов не имеет смысла, поскольку истощены компенсаторные возможности иммунной системы. В качестве иммунокорректора Ронколейкин® может считаться универсальным препаратом, поскольку его действие не зависит от природы фактора, индуцировавшего иммунную дисфункцию [ 6, 7].

При проведении иммуноориентированной терапии Ронколейкин® используют для:
1. стимуляции систем иммунореактивности;
2. коррекции дисбаланса различных звеньев иммунореактивности;
3. компенсации нарушений иммунитета, обусловленных:
— функциональной недостаточностью систем распознавания антигенов; ·
-снижением фагоцитарной активности клеток и дефектами процессов переработки и презентации антигенов;
— недостаточной функциональной активностью цитотоксических эффекторных клеток;
4. профилактики развития и предотвращения углубления синдромов иммунной недостаточности.

Цель использования препарата зависит от степени дезорганизации системы иммунореактивности и тяжести проявлений иммунодефицита. Препарат наиболее хорошо действует при декомпенсированных формах вторичной иммуной недостаточности, которые сопровождаются выраженными дисфункциями клеточного иммунитета [ 7, 21]. В этом случае Ронколейкин® может считаться средством выбора, так как при курсовом применении обеспечивает реставрацию Т-системы иммунного ответа и индуцирует кооперацию Т-клеток с клеточными компонентами системы естественной резистентности (табл.4).

 

Таблица 4
Спектр иммунотропных эффектов ИЛ — 2
Прямые эффекты Опосредованные эффекты

Активация клональной пролиферации T-лимфоцитов

Стимуляция клеточной дифференцировки цитоксических Т-лимфоцитов

Коррекция субпопуляционного баланса Th1- и Th2- хелперных клеток

Коррекция профиля цитокиновой регуляции

Стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов

Увеличение продукции эндогенных интерферонов
Увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов IgM, IgG, IgA Повышение экспрессии молекул адгезии и рецепторов для цитокинов на цитоплазматических мембранах различных клеток
Увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов Повышение экспрессии продуктов МНС I и II классов на клеточных мембранах и увеличение эффективности презентации антигенов
Уменьшение уровня апоптоза Т-лимфоцитов хелперов Интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофилов и тромбоцитов

Клиническая и иммунокорригирующая эффективность Ронколейкина®.
J.Schlaak и соавт. опубликовали обнадеживаюшие результаты по применению интерлейкина-2 при лечении хронических форм HCV [ 21]. Исследование проводили на 12 пациентах, ранее не ответивших на монотерапию ИФН и получавших в качестве повторного курса интерлейкин-2. Оказалось, что препарат обладает избирательной эффективностью в отношении некоторых квазивидов HCV. Имеются сообщения о применении отечественного интерлейкина-2 — Ронколейкина® у больных хронической HCV-инфекцией [ 7]. Лечение Ронколейкином® больных хроническим гепатитом С приводило к активации исходно сниженного клеточного звена иммунитета: нормализовалось число CD3-, CD4-, CD8-, CD25-позитивных лимфоцитов, восстанавливались значения иммунорегуляторного индекса, повышалось содержание CD16-позитивных лимфоцитов. Увеличивалась также функциональная активность нейтрофилов и моноцитов (бактерицидность, фагоцитоз). Ронколейкин® у данной категории больных оказывал иммуномодулирующее воздействие на гуморальное звено иммунитета, снижая исходно высокий уровень CD20-позитивных лимфоцитов и нормализуя содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов основных классов. Терапевтический эффект иммунотерапии рекомбинантным ИЛ-2 проявляется в исчезновении клинической симптоматики, что соотносится с нормализацией биохимических показателей функциональной активности печени, освобождением организма от возбудителя. Терапия Ронколейкином® имеет пролонгированный терапевтический эффект. В течение года наблюдается положительная динамика по двум важнейшим критериям эффективности терапии: нормализация биохимических показателей и негативация ПЦР. После двухмесячного курса лечения полный ответ по указанным показателям, как правило, наблюдается у 40% пациентов, а через год после окончания лечения — у 80% больных.

Собственные наблюдения.
Под нашим наблюдением находился 81 больной ХВГС в возрасте от 17 до 43 лет. Среди больных преобладали мужчины в возрасте от 19 до 35 лет. Длительность заболевания (по данным эпидемиологического анамнеза) составляла от 6 до 120 месяцев. Диагноз ХВГС был подтвержден совокупностью диагностических критериев: биохимических показателей функции печени, наличием антител к cor- и ns-4 антигенам вируса, выявлением РНК вируса в цепной полимеразной реакции (ПЦР). У 35 больных диагноз был дополнительно документирован на основании результатов морфологического изучения прижизненных биоптатов печени. Всем больным проводили общепринятую базисную терапию, на фоне которой пациенты первой группы (41 человек) получали Ронколейкин® . Данный препарат вводили по 500000 ЕД, растворенных в 400 мл физиологического раствора, совместно с 8 мл 10% раствора альбумина, внутривенно медленно (в течение 4 часов) два раза в неделю. Курс лечения составлял 8 недель (два месяца). Ронколейкин® использовали в качестве средства монотерапии. Переносимость препарата была удовлетворительной. Лишь у 14% больных отмечалось кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр с последующей ее нормализацией и у 24% больных в процессе лечения наблюдалась кратковременная эйфория после введения препарата, что объясняется его ноотропным эффектом. Контрольную группу составили 40 больных (вторая группа), в терапию которых не был включен Ронколейкин® . Тестирование параметров иммунореактивности проводили до введения препарата и после 6-8-го введения. Биохимические показатели контролировали еженедельно. В процессе лечения проводили регулярное объективное обследование больных.

Под влиянием проводимой терапии быстрее исчезали жалобы и наблюдалась ранняя положительная динамика клинических проявлений гепатита среди больных первой группы, леченных Ронколейкином® по сравнению с группой контроля (рис.2).

Основным результатом, свидетельствующим об эффективности препарата, оказалась нормализация биохимических показателей функциональной активности печени по критериям выраженности цитолиза гепатоцитов, холестаза и повреждения митохондрий гепатоцитов (рис.3).

Однако, следует отметить, что у 10% больных, на 2-3-й неделе лечения Ронколейкином® , отмечалось кратковременное повышение аминотрансфераз в 2-3 раза, по сравнению с исходными данными в начале лечения. С учетом сохраняющегося удовлетворительного состояния это не потребовало отмены применения препарата. В дальнейшем наблюдалось быстрое снижение показателей цитолиза с последующей их нормализацией к окончанию лечения. Нормализация биохимических показателей соотносилась с исчезновением клинических симптомов и негативацией обнаружения РНК вируса в полимеразной цепной реакции (ПЦР) у 60% больных через 2 месяца после окончания лечения и у 80% — через 6 месяцев. Максимально выраженный положительный эффект достигался к 6-8 введению препарата. При этом у большинства больных к этому сроку исчезали анти-HCV IgM (76%). Лишь у 10% сохранялась репликативная активность ВГС по данным ПЦР через год. Немногочисленные наблюдения по опыту использования Ронколейкина® у больных с HCV-инфекцией, имеющей также и внепеченочные поражения со стороны эндокринной системы, кожи, а также в тех случаях, в которых нельзя исключить присоединение аутоиммунных механизмов в данной патологии, указывают на отсутствие ожидаемых результатов в кинической и лабораторной картине заболевания. Это требует дальнейших исследований в определении контингента больных с хронической HCV-инфекцией для показаний лечения Ронколейкином® либо с учетом иммунопатогенеза данной патологии и иммунотропных эффектов препарата подобрать соответствующие дозы и схемы лечения указанной категории больных.

Кроме клинико-биохимических параметров эффективности терапии Ронколейкином®, нами были изучены показатели системного и локального содержания ФНО-a, ИЛ-1a, ИЛ-4 и ИФН-g в динамике лечения у указанных больных. Исследование данных показателей соответственно в сыворотке крови и биоптатах печени проводили методом твердофазного ИФА с помощью диагностических наборов (R&D Diagnostics Inc., USA) с чувствительностью 1 пг/мл.

Содержание ФНО-a в сыворотке крови больных в обеих исследуемых группах до лечения Ронколейкином® было повышено и составляло соответственно в первой группе — 20,21±0,7 пг/мл и во второй — 21,6±1,1 пг/мл, что достоверно отличалось от содержания этого цитокина в сыворотке крови здоровых людей (4,27±1,23 пг/мл, Р <0,01). На фоне проводимой терапии Ронколейкином® уровень исследуемого цитокина в первой группе больных снизился в два раза (9,54±1,3 пг/мл), в отличие от показателей его содержания во второй группе, где он оставался достоверно высоким по сравнению с первой группой (17,8±1,5 пг/мл, Р<0,01) (табл.5).

Таблица 5
Показатели сывороточного ИЛ-1a , ФНО-a, ИЛ-4, ИНФ-g у больных ХВГС с учетом лечения по периодам болезни
Исследуемые показатели M±m, пг/мл
Здоровые
До лечения (1 нед)
После лечения (6-8 нед)
I группа IIгр.-контр. I группа IIгр.-контр.
N
25
41
40
41
40
ФНО-a
4,27±1,23

20,21±0,7

Р<0,05

21,6±1,1

Р<0,05

9,54±1,3

Р*<0,01

17,8±1,5

Р*<0,05

ИЛ-1a
0,53±0,04

4,76±1,1

Р<0,05

5,1±0,9

Р<0,05

1,64±0,5

Р*<0,01

3,8±0,73

Р*<0,05

ИЛ-4
3,24±0,44

9,8±0,5

Р<0,01

9,3±0,7

Р<0,01

4,1±0,7

Р*<0,01

7,8±0,4

Р*>0,05

ИНФ-g
14,31±1,7

3,86±1,1

Р<0,01

4,1±1,7

Р<0,01

10,8±1,3

Р*<0,01

5,3±1,4

Р*>0,1

При этом, обращает внимание высокий уровень содержания ФНО-a в биоптатах печени до лечения Ронколейкином® (33,56±2,7 пг/мл) и достоверное его снижение на фоне лечения по сравнению с результатами исследования во второй группе (22,23±0,8 пг/мл против 29,27±1,3 пг/мл, соответственно, Р<0,05) (рис.4). Нами зарегистрировано увеличение концентрации ИЛ-1a в обеих исследуемых группах по сравнению со здоровыми. Терапия Ронколейкином® приводила к значительному снижению его уровня, не достигая, однако, показателей нормы. Во второй группе, без лечения Ронколейкином®, динамика к снижению показателей не наблюдалась (табл.5). Также наблюдалось увеличение концентрации ИЛ-1a в биоптатах печени в период обострения болезни (11,44±1,86 пг/мл) и достоверное его снижение в группе больных, леченных Ронколейкином® (5,12±1,3 пг/мл, Р<0,01) (рис.4).

Динамика ИЛ-4 свидетельствует о значительном увеличении его содержания, почти в три раза, в сыворотке больных ХВГС обеих исследуемых групп (9,8±0,5 пг/мл и 9,3±0,7 пг/мл, соответственно, при норме — 3,24±0,44 пг/мл, Р <0,01) и достоверное его снижение при лечении Ронколейкином® по сравнению с контрольной группой (табл.5). Как видно из этой же таблицы, установлено существенное снижение ИФН- gу больных с ХВГС в период обострения болезни. Ронколейкин® положительно зарекомендовал себя в усилении его синтеза. В группе больных, леченных Ронколейкином®, его количество возрастало в 4 раза (10,8±1,3 пг/мл), не достигая однако нормальных величин (14,31±1,7 пг/мл, Р <0,05). Тогда как у пациентов, получавших только симптоматическую терапию, его уровень практически не изменился - 4,1±1,7 пг/мл и 5,3±1,4 пг/мл, соответственно, Р>0,1 (табл.5). Аналогичные изменения содержания ИЛ-4 и ИФН-g имели место в биоптате печени.

Увеличение показателей локальных ФНО-a , ИЛ-1a, ИЛ-4 и снижение уровня ИФН-g на наш взгляд, обусловлено реакцией системного ответа организма на хронический инфекционный процесс, а также местными изменениями воспалительных и иммунных реакций. В динамике болезни уровень данных регуляторных пептидов зависел от терапии (рис.4).

Примечание: I группа — больные, в программу лечения которых включен Ронколейкин®;
II группа — контрольная, без Ронколейкина®;
Р — достоверность различий по отношению к здоровым;
Р* — достоверность различий в сраниваемых группах; n — число исследований.

Таким образом, у всех больных ХВГС в период обострения болезни наблюдалось стойкое повышение содержания про-и противоспалительных цитокинов как в сыворотке крови, так и в биоптатах печени, что возможно, является в том числе следствием нарушения их инактивации при наличии уже поврежденной ткани печени. В свою очередь, избыточное содержание цитокинов определяет продолжение развития тяжелых воспалительных процессов и нарушение механизмов элиминации возбудителя, а также преобладание процессов фиброгенеза у больных с ХВГС. Это, на наш взгляд, является следствием дисбаланса цитокиновой системы. Клиническая эффективность применения рекомбинантного ИЛ-2 (Ронколейкина®) доказана статистически достоверным более быстрым регрессом основных симптомов болезни и нормализацией биохимических параметров крови, отражающих функцию печени, что косвенно указывает на контролирующую роль цитокинов в динамике клинических и лабораторных критериев. Статистически достоверная тенденция к нормализации содержания цитокинов у больных с ХВГС подтверждает иммуномодулирующий эффект монотерапии.

4. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С МЕТОДОМ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЗАТРАТ

Нами проведен фармакоэкономический анализ затратной эффективности лечения Интроном А, Реафероном и Ронколейкином® при хроническом вирусном гепатите С. При проведении данного вида фармакоэкономического анализа возникает необходимость выбора критериев оценки эффективности. В литературе предлагается использовать в качестве таких критериев разнообразные как клинические, так и лабораторные показатели. Такие критерии носят название «суррогатных» критериев. Анализ целесообразности использования каждого конкретного показателя в качестве критерия оценки эффективности требует проведения отдельного исследования. В условиях невозможности проведения такого исследования рекомендуют использовать совокупность «суррогатных» критериев. Если общий вектор результатов нескольких исследований по разным показателям совпадает, в этом случае данные критерии можно использовать для оценки эффективности терапии [ 2].

Критерий эффективности — гематологические индексы интоксикации.
В целях диагностики инфекционных и ряда соматических заболеваний широко используется оценка состояния неспецифического иммунитета. От своевременной оценки уровня интоксикации и определения неспецифической резистентности организма зависят адекватность назначаемой терапии и успех лечебных мероприятий. В последние годы особое внимание уделяется простым, доступным, легко воспроизводимым на уровне любого лечебного учреждения, не требующим дополнительных затрат методам оценки эндогенного токсикоза и иммунной реактивности организма. К таким методам относится определение интегративных формализованных показателей. В этом отношении представляют большую практическую значимость исследования Я.Я.Кальф-Калифа, посвященные изучению гематологических индексов интоксикации. Одним из таких показателей является лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ), в основу которого положена семинологическая полярность различных клеточных группировок лейкоцитарной формулы крови.

Лейкоцитарный индекс интоксикации.
ЛИИ характеризует степень выраженности интоксикации, а также иммунный ответ макроорганизма на действие различных экзогенных факторов. Преимуществом ЛИИ перед другими показателями является полнота охвата им клеточных элементов лейкоцитарной формулы, возможность перевода различных гемограмм в соизмеримые числовые величины, упрощение наблюдения за динамикой и направлением патологического процесса в зависимости от воздействия различных экзогенных факторов. В свете современных научных данных важное значение придается не относительной или абсолютной величине тех или иных показателей клеточного состава крови, а их соотношению и сбалансированности факторов иммунитета и неспецифической защиты при оценке иммунной реактивности организма.

Лейкоцитарный индекс интоксикации — интегративный интоксикационный показатель — изучен нами у больных с хроническим вирусным гепатитом С в репликативной фазе в динамике заболевания: до лечения и после при разных схемах лечения (Интроном А, Реафероном, Ронколейкином®). Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что ЛИИ у больных исследуемых групп до лечения значительно превышал показатели у здоровых лиц, для которых он составил (50 человек) 0,51±0,06. При лечении Ронколейкином® данный показатель заметно снижался и на третьей неделе он равнялся — 1,37±0,28 (Р <0,05), на шестой неделе от начала лечения не отличался от показателей у здоровых лиц - 0,78±0,21 (Р>0,05). В группах больных, леченных Интроном А и Реафероном соответственно, статистически достоверного снижения ЛИИ не обнаружено и на 6-й неделе он составил соответственно — 1,62±0,15 (Р <0,01) и 1,42±0,14 (Р<0,01), где Р - показатель достоверности различий по сравнению со здоровыми.

Проведенные нами исследования ЛИИ при разных схемах лечения обострения хронического вирусного гепатита С и попытка применения изменений ЛИИ в динамике за период лечения в качестве критерия оценки эффективности противовирусной терапии позволяет сделать следующие выводы. 1. Формализованный интегративный показатель — лейкоцитарный индекс интоксикации — является чутким показателем выраженности интоксикационного синдрома. 2. По показателю ЛИИ можно судить о наличии недостаточности иммунокомпетентной системы в период репликативной активности хронического вирусного гепатита С. 3. Изменение ЛИИ можно использовать в качестве одного из критериев оценки эффективности терапии, при этом преимущество принадлежит Ронколейкину®.

Индекс сдвига лейкоцитов крови.
Другим методом оценки эндогенного токсикоза и иммунной реактивности организма является определение индекса сдвига лейкоцитов крови (ИСЛК). ИСЛК — интегративный интоксикационный показатель — изучен нами у больных с хроническим вирусным гепатитом С в период обострения в динамике заболевания: до лечения и в период ремиссии, т.е. через 6-8 недель после начала терапии (Интроном А, Реафероном и Ронколейкином®). При этом наблюдалось его достоверное увеличение в период обострения у больных с хроническим вирусным гепатитом С по сравнению со здоровыми лицами. На фоне лечения Ронколейкином® отмечалось достоверное его снижение с дальнейшей нормализацией к 6-8-й неделе от начала терапии в период ремиссии (табл.6). При лечении Интроном А и Реафероном нормализации исследуемого показателя к указанным срокам не наблюдалось. Проведенные нами исследования позволяют сделать следующие выводы.
1. Формализованный интегративный показатель — индекс сдвига лейкоцитов крови — является показателем выраженности интоксикационного синдрома. 2. ИСЛК можно испльзовать в качестве критерия выбора вида противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите С, а его изменение в динамике — в качестве лабораторного критерия эффективности терапии. 3. Изменение ИСЛК можно использовать в качестве одного из «суррогатных» критериев оценки эффективности действия противовирусного препарата при проведении фармакоэкономического исследования методом «стоимость-эффективность». 4. Использование показателя изменения ИСЛК в качестве критерия эффективности позволяет говорить о преимуществе Ронколейкина® в терапии хронического вирусного гепатита С.

Гематологический показатель интоксикации.
Последним из изученных нами интегративных индексов интоксикации является ГПИ — гематологический показатель интоксикации. ГПИ рассчитывался нами у больных хроническим вирусным гепатитом С с разными схемами лечения в аналогичные сроки — в период обострения до лечения и период ремиссии (6-8-я неделя) на фоне терапии Интроном А, Реафероном и Ронколейкином®. Исследуемый показатель был значительно увеличен в период обострения болезни у всех больных (табл.6).

Таблица 6
Показатели гематологических индексов интоксикации у больных ХВГС с учетом лечения по периодам болезни
Терапия n
До лечения, период разгара (1 нед.) Период ремиссии, 6-8 нед. лечения
Контр. груп.
Интрон А
Реаферон
РонколейкинR
Контр. груп.
Интрон А
Реаферон
РонколейкинR
20
10
12
20
20
10
12
20
ЛИИ (у здоровых 0,51+0,06)

1,65+0,20

P<0,01

1,63+1,23

Р<0,01

1,66+0,56

Р<0,01

1,68+0,44

P<0,01

1,07+0,28

P<0,01

1,62+0,15

Р<0,01

1,42+0,14

Р<0,01

0,78+0,21

P>0,05

ИСЛК (у здоровых 1,43+0,15)

4,03+0,21

P<0,01

3,75+0,78

Р<0,01

4,11+0,68

Р<0,01

3,98+0,24

P<0,01

2,17+0,12

P<0,05

2,67+0,54

Р<0,01

3,71+1,01

Р<0,01

1,76+0,27P>0,05

Илф ( у здоровых 0,68+0,10)

0,99+0,06

P<0,01

1,12+0,21

Р<0,01

1,05+0,16

Р<0,01

0,98+0,14

P<0,05

0,92+0,16

P<0,05

0,99+0,15

Р<0,01

0,95+0,11

Р<0,01

0,64+0,26

P>0,05

ГПИ (у здоровых 0,56+0,10

3,45+0,22

P<0,01

3,75+0,17

Р<0,01

3,59+0,13

Р<0,01

3,66+0,24

P<0,01

1,76+0,27

P<0,05

2,74+1,43

Р<0,01

3,11+1,32

Р<0,01

1,54+0,23

P<0,05

В период ремиссии, на 6-8-й неделе от начала лечения, ГПИ снизился до нормальных значений лишь в группе больных, получавших Ронколейкин®. Проведенные нами исследования ГПИ при хроническом вирусном гепатите с учетом лечения и попытка применения изменений ГПИ в качестве критерия оценки эффективности противовирусной терапии позволяют сделать следующие выводы. 1. Формализованный интегративный показатель — гематологический показатель интоксикации — является показателем выраженности интоксикационного синдрома. 2. ГПИ можно использовать в качестве критерия выбора вида противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С, а его изменение в динамике — в качестве лабораторного критерия эффективности терапии. 3. Изменение ГПИ можно использовать в качестве одного из «суррогатных» критериев оценки эффективности действия противовирусного препарата при проведении фармакоэкономического исследования. 4. Использование изменения ГПИ в качестве критерия эффективности позволяет говорить о преимуществе Ронколейкина® в терапии хронического вирусного гепатита С.

Критерий эффективности — побочные эффекты терапии.
Как видно из таблицы 7 побочные эффекты практически отсутствовали в группе больных, леченных Ронколейкином®, что несомненно сказалось на клинической эффективности препарата.

Таблица 7
Побочные действия при использовании различных схем
лечения хронического вирусного гепатита С (% случаев)
  Интрон А Реаферон Ронколейкин®
Гриппоподобный синдром
61
63
0
Утомляемость
38
44
0
Депрессия
22
17
0
Головокружение
3
2
5
Выпадение волос
24
10
0
Снижение массы тела (>5%)
27
15
0
Уменьшение числа лейкоцитов (<3000/ммi)
16
10
0
Уменьшение числа тромбоцитов (<100000/ммi)
7
4
0
Периферическая нейропатия
1
0
0
Аутоиммунный гепатит
1
0
0
Эпилептический
припадок
1
0
0

В то время как в группах больных, леченных Интроном А и Реафероном, наблюдались самые разнообразные осложнения. Среди них наиболее часто наблюдался «flu-like» («гриппоподобный» синдром). Это имело значение для возможности дальнейшего проведения терапии. Так 4 больных из 10, получавших терапию Интроном А и 5 из 12, леченных Реафероном, были вынуждены прервать лечение из-за выраженности побочных эффектов через 5-8 недель.

Критерий эффективности — стоимость курсового лечения.
Самая затратная стоимость лечения составила 72 тысячи рублей при терапии Интроном А (24 недели). Это почти в пять раз обходится дороже по сравнению с курсовой стоимостью лечения Ронколейкином® (16 тысяч рублей) длительностью 8 недель. Из 10 больных, получавших Интрон А, 3 больных по причине материальных трудностей не смогли закончить минимально рекомендуемый курс лечения в 24 недели. В то время как терапию Ронколейкином® удалось осуществить всем больным. Таким образом, лечение Интроном А полностью, с учетом побочных эффектов и материальных затрат, смогли получить только 3 больных, что в наших исследованиях составило 30% против 100%, леченных Ронколейкином®.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. — Москва: Медицина, 2002. — 383 с. Назад
2. Гельцер Б.И. Фармакоэкономические исследования в здравоохранении. -Владивосток: Дальнаука, 2002.- 272 с. Назад
3. Карпов В.В. Хронический гепатит С// Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2000.- № 2.- С. 55-74. Назад
4. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета// Иммунология.- 1995.- № 3.- С. 30-44. Назад
5. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов// Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1.- № 1.- С. 5-8. Назад
6. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и соавт. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных — препараты, тактика применения// Аллергология и иммунология, 2000.- Т.1.- № 2.- С. 6-7. Назад
7. Ронколейкин®— новые аспекты клинического применения. //Материалы конференции. СПб МАПО. — СПб. — 1999. — 40с. Назад
8. Сек Ок Сун, Шапиро И.Я. Цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени. //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2002. — ХХII том. — 28с. Назад
9. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма// Цитокины и воспаление.- 2002.- Т.1.- № 1.- С. 9-16. Назад
10. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. — 2-е изд. — СПб. — 1997. — 280с. Назад
11. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.- СПб.:Наука, 2000. -231 с. Назад
12. Турьянов М.Х. и др. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. — 2001. — С. 36-38. Назад
13. Фрейдлин И.С. //Тихоокеанский медицинский журнал. — 1999. — №3. — С. 6-10. Назад
14. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.-М.: Медицина, 2000.- 432 с. Назад
15. Шахгильдян И.В. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. — 2001. — С. 28-29. Назад
16. Шерлок Ш. Болезни печени. — 1999. — 309с. Назад
17. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина,1999.- 608 с. Назад
18. Estebahn J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. //Progress in Liver Disease. — 1996. — Chapter 12. — P. 253-282. Назад
19. Fried M.W., Hoofnagle J.H. Therapy of hepatitis C. //Semig Liver Dis.. — 1995. — Feb. — V. 15 (1). — P. 82-91. Назад
20. Орреnheim J., Feldmen M. (Eds) Cytokine Reference. — London: Academic Press, 2000.- 2015 p. Назад
21. Thomas H.C., Waters L.A. Future approaches to treatment of chronic hepatitis B and hepatitis C virus infection. //J.Virul.Hep. — 1997. — V.4. — Suppl 2. — P. 92-97. Назад

Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.