Terra Medica. 2003. № 4. С. 28-31. Иммунные нарушения и методы иммуноориентированной терапии при остром деструктивном панкреатите.Толстой А.Д., Попович А.М.Острый деструктивный панкреатит (ОДП) принято относить к заболеваниям смешанного (реаниматолого-хирургического) профиля. Однако, в последнее время накапливается все большее число аргументов для рассмотрения ОДП в круге понятий иммунологии, где появляется возможность решения трудных клинических проблем, устойчивых к стандартным подходам. Проблема тяжелого ОДП, летальность от которого превышает 50%, не решается ранним оперативным лечением, как при других заболеваниях группы «острого живота». Успехи фармакотерапии ОДП, на которую в течение последних десятилетий возлагались определенные надежды (антиферменты, антибиотики, гормоны и др.), также оказались весьма скромными. Наконец, и в развитии методов интенсивной терапии, в частности, методик детоксикации организма, также обозначился предел эффективности в отношении тяжелого ОДП. К характеристикам ОДП, позволяющим рассматривать его с позиций иммунологии, относятся:
Центральным звеном патогенеза ОДП, объединяющим вышеприведенные характеристики заболевания, служит иммунодефицит (ИД), существование которого при ОДП является высокодостоверным феноменом. К настоящему времени некоторые особенности панкреатогенного ИД можно считать доказанными фактами. Так, наличие и выраженность ИД находится в прямой зависимости от тяжести панкреатита: при легкой (отечной) его форме ИД практически не наблюдается, тогда как при ОДП он развивается как правило, практически у 100% пациентов. Учитывая факт определяющего влияния распространенности деструкции поджелудочной железы на тяжесть ОДП, можно говорить о наличии связи между выраженностью ИД и объемом панкреонекроза. Дополнительным аргументом в пользу наличия такой связи служит одновременность двух процессов: как формирование панкреонекроза, так и проявления ИД регистрируются в первые 48 часов от начала ОДП. Ранним проявлением панкреатогенного ИД служит абсолютная лимфопения (ниже 1200 клеток в 1 мм3) за счет снижения лимфоидных субпопуляций CD3, CD4 и CD8 (т.е. Т-хелперов 1 типа и цитотоксических лимфоцитов). Постоянство этого признака позволило считать его ранним маркером тяжести ОДП (R. Pezzilli, 1995; P. Curley, 1998, et al.). Вероятно, в основе блокады иммунного ответа при ОДП лежит гиперстимуляция неспецифического звена иммунитета панкреатическими протеазами, суперантигенами и эндогенными тканевыми антигенами, суммарным эффектом которых служит развитие цитокинового дисбаланса. Клиническая картина ранней (ферментативной) фазы ОДП и ранние проявления ИД развертываются на фоне системных патологических синдромов эндотоксикоза и полиорганной недостаточности (ПОН), выраженность которых у большинства пациентов также пропорциональна объему панкреонекроза (исключения — больные детского возраста и старшей возрастной группы, а также с некоторыми хроническими сопутствующими заболеваниями). До настоящего времени согласно ферментативной теории патогенеза ОДП эндотоксикоз и ПОН связывались с такими феноменами, как «утечка ферментов» и активация ими компонентов калликреин-кининовой системы с дальнейшим повышением системной сосудистой проницаемости, эксудацией и плазмопотерей. В последнее время определенная роль в симптоматике эндотоксикоза и генезе ПОН при ОДП приписывается провоспалительным цитокинам IL-1b, TNF-a, IL-6, IL-18 и др., пул которых освобождается из клеток-эффекторов и вызывает повреждение жизненно важных органов — «multiple organ failure» (A.C. DeBeaux, 1996; W.Denham, 1997, J.Norman, 1997; et al.). При этом клиническая симптоматика ферментативной интоксикации (тахикардия, одышка, лейкоцитоз при невыраженности лихорадочной реакции) включает признаки так называемого SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), или ССВО (синдром системного воспалительного ответа), в основе которого лежит провоспалительная цитокинемия. Развитие ССВО (SIRS) при ОДП опережает этапный ход воспалительной реакции, которая во всех своих проявлениях наступает лишь на 2 неделе заболевания (так называемая «реактивная фаза» ОДП). Можно считать, что максимум проявлений ССВО приходится на гипертрофированную и растянутую во времени «альтеративную стадию» асептического воспаления, заканчивающуюся формированием панкреонекроза той или иной протяженности. «Ранний SIRS» при ОДП формально может подпадать под определение сепсиса, принятого Чикагской согласительной комиссией в 1992г (R.Bone,1992), хотя, конечно, таковым не является, представляя собой лишь «маску» сепсиса, или «асептический ССВО» (П.И.Миронов, 1999, В.А.Руднов, 2000, и др.). Косвенным доказательством раннего развития цитокинового дисбаланса служит резкий дефицит основного регуляторного цитокина — IL-2, характерный для пациентов с ОДП. Таким образом, с первых суток развития ОДП наблюдается несколько параллельно протекающих и взаимозависимых процессов: формирование панкреонекроза (суперантигена) с развитием блокады полноценного иммунного ответа (ранний ИД) и дисбаланса цитокинов в сторону резкого преобладания провоспалительного пула, вызывающего ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующего в генезе ПОН и «ранних» летальных исходов (эндотоксиновый шок). Результатом первичного повреждения иммунного ответа у пациентов с ОДП является развитие «иммунного паралича» за счет несостоятельности как неспецифического, так и клеточного и гуморального (в меньшей степени) звеньев иммунитета с нарушением противоинфекционной защиты, а также с массивной аутоагрессией иммунной системы против собственных антигенов (поврежденных тканей и клеток-иммуноцитов). Эти иммунопатологические нарушения усугубляются цитокин-опосредованным повреждением систем жизнеобеспечения организма (легких, миокарда, печени, почек, кишечника). В дальнейшем SIRS-индуцированное поражение кишечника приобретает большое самостоятельное значение, приводя к повышению проницаемости кишечной стенки и транслокации микрофлоры с инфицированием очагов некроза в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке (B. Ammori, 1999; R.Andersson, 1999; L. Chicalese, 2001; H.Hotz, 1999, et al.). Развитие гнойных осложнений (ГО) на фоне ИД путем транслокации микроорганизмов через кишечную стенку является правилом и наблюдается у 34-73% пациентов ОДП (B.Gloor,1999-2001; M.Buchler, 2000; P. Gotzinger, 2000). «Предоставленный самому себе» панкреатогенный ИД не склонен к самостоятельному купированию. Персистенции его при дальнейшем течении ОДП способствует ряд факторов:
Таким образом, асептическая воспалительная реакция на очаги панкреонекроза является неполноценной и незавершенной. Проявляясь у пациентов на 2 неделе ОДП так называемым перипанкреатическим инфильтратом и резорбтивной лихорадкой, воспалительная реакция протекает в условиях преобладания альтеративной фазы и редукции завершающих процессов пролиферации, в частности, созревания фибробластов (M.Ebert, 1999). Клинически это выражается в частом развитии гнойных осложнений и сепсиса при отсутствии параллелизма между общими и местными проявлениями воспаления (напр., развитие нагноения при невысокой лихорадке и лейкопении), отсутствием отграничения деструктивных очагов. Залогом асептического течения ОДП служит восстановление иммунореактивности и метаболическое обеспечение высокоэнергозависимых иммунных реакций,что требует, кроме собственно иммуноориентированной терапии, еще и применения методик нутриционной поддержки (гиперэнергетическое питание) и купирование «окислительного стресса» (антигипоксическая и антиоксидантная терапия). Чаще всего развитие ГО (инфицированный панкреонекроз, гнойно-некротический парапанкреатит, гнойный оментобурсит и др.) наблюдается на 3-4 неделе ОДП, а генерализация инфекции (сепсис) — в конце 4- начале 5 недели заболевания. Таким образом, потребность в ИТ при ОДП является высокой и нарастает с течением времени. В ферментативной фазе (первые 5 суток ОДП) приоритетная задача ИТ заключается в редукции провоспалительной цитокинемии («антицитокиновая стратегия»), представляющей непосредственную угрозу жизни пациента (ПОН, ранний эндотоксиновый шок). Оптимальными средствами здесь служат методы экстракорпоральной детоксикации, одновременно являющиеся неспецифическими антицитокиновыми методиками: а)серийный лечебный плазмаферез (плазмообмен); б) продленная ультрагемофильтрация. К средствам, потенцирующим эффект экстракорпоральных методов, относятся антиферменты-антипротеазы (контрикал и аналоги), производные гидроксиэтилкрахмала (рефортан), кортикостероидные гормоны, а также методы «малой хирургии», направленные на эвакуацию ферментативных экссудатов, являющихся цитокиновыми депо (лапароскопия с дренированием брюшной полости и/или забрюшинной клетчатки). Уже в ферментативной фазе ОДП оправданы попытки устранения формирующегося цитокинового дисбаланса не только эфферентными, но и регулирующими методиками, для чего можно рекомендовать однократное низкодозовое введение IL-2 (ронколейкина в дозе 250000ЕД). В реактивной фазе (6-14 сутки ОДП) ИТ становится необходимым компонентом лечебного комплекса, наряду с антибиотиками и нутриционной поддержкой. Профилактический эффект антибиотиков в отношении ГО ОДП, считающихся до настоящего времени «краеугольным камнем терапии панкреатита» (K.Kramer, 1999; B.Gloor, 2002) не является достаточным и подвергается постепенному пересмотру (C.Bassi, 1998; J.Slavin, 1999; G.Beger,2002, et al.). Антибиотики не влияют на механизм инфицирования панкреонекроза (транслокацию микроорганизмов через кишечную стенку); более того, вызываемый антибиотиками кишечный дисбиоз может способствовать этому процессу. По нашим данным, при ОДП одинаковой тяжести, подключение ИТ (2 введения ронколейкина в дозе 500000ЕД на второй неделе заболевания) к стандартной антибиотикотерапии достоверно снижает частоту ГО, сепсиса и связанную с ними летальность. При сочетании антибиотиков с ронколейкином и нутриционно-метаболическая поддержкой результаты лечения могут быть улучшены еще более эффективно (таблица 1).
В фазе гнойных осложнений (3-4 недели и более от начала ОДП) частота и выраженность проявлений анергии (CARS) возрастает. Характерны высокие концентрации «острофазовых» белков (С-реактивного, фибриногена, трансферрина) и прекальцитонина, продолжающаяся депрессия В-лимфоцитов (CD20) и CD HLA-DR+CD14+ ( A.Satoh, 2002; P.Hotzinger, 2002; M.Kylanpaa-Back, 2001, et al). Гнойники, развивающиеся в условиях ИД, не имеют тенденции к отграничению и протекают по типу прогредиентных гнойно-некротических флегмон и затеков. Ведущее значение приобретает профилактика генерализации инфекции, т.е. сепсиса, с высокой частотой высевов мультирезистентных штаммов патогенов, главными из которых являются Staphylococcus aur. MRSA, Pseudomonas aeruginosa и грибы рода Candida. ИТ в этой фазе призвана потенцировать эффект хирургической санации гнойно-некротических деструктивных очагов и способствовать их отграничению (стимуляция пролиферативной фазы воспаления). Частота сепсиса достигает 9% от числа пациентов с ОДП и 30% от числа больных с ГО ОДП. Как правило, источником сепсиса при ОДП служат несанированные очаги гнойно-некротического парапанкреатита, в том числе отдаленные от поджелудочной железы, а средний срок диагностики сепсиса — 28-32 сутки от начала заболевания . У большинства (около 70% пациентов) развитие истинного сепсиса (генерализованной инфекции с проялениями ПОН) протекает не с SIRS, а с CARS-синдромом. Средняя тяжесть пациентов с панкреатогенным сепсисом достигает 14 баллов по системе SAPS (Simplified Acute Physiology Score) или 10 баллов шкалы SOFA (Sepsis-assosiated Organ Failure Assessement). Лабораторный синдром, характеризующий типичный для хирургического (в т.ч. панкреатогенного) сепсиса иммунодефицит, складывается из следующих основных показателей (А.А.Останин, 2002):
Данное сочетание проявлений CARS настолько характерно для сепсиса, что сам факт его наличия может служить показанием к назначению патогенетической ИТ, имеющей задачу реставрации функций иммунной системы. Качественный состав комплекса ИТ и дозы препаратов уточняются под контролем иммунологического, бактериологического и биохимического исследования крови, хотя в последнее время и клиницисты, и иммунологи предпочитают ориентироваться на клинические критерии эффективности ИТ. В состав лечебного комплекса ИТ при панкреатогенном сепсисе входят 4 основных компонента в индивидуальных сочетаниях: 1. Антицитокиновая терапия (цель — элиминация избытка цитокинов, актуальная клиническая ситуация — высокая цитокинемия с угрозой септического шока). Варианты:
2. Протезирующая терапия:
3. Цитокиновая терапия (цель — коррекция ключевого звена патогенеза сепсиса — дисбаланса цитокинов; препарат выбора — ронколейкин, показания — факт сепсиса, дозировки и кратность введения определяются характером и ндивидуальной выраженностью ИД). 4. Метаболическое обеспечение иммунного ответа:
Вышеприведенный иммунометаболический комплекс служит мощным средством патогенетической терапии, не только дополняющей, но и оптимизирующей стандартную этиотропную терапию антибиотиками, направленную лишь на пассивную эрадикацию патогенов. Список литературы
|