Методические рекомендации. Чебоксары, 2003. 52 с.

Микоплазменные и хламидийные пневмонии

(этиопатогенез, клинико-иммунологические особенности, диагностика,
лечение и иммунотерапия Ронколейкином)
Мусалимова Г.Г., Саперова В.Н., Карзакова Л.М.
Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова
кафедра внутренних болезней

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЙ
1.1 Микоплазменная пневмония
1.2 Хламидийная пневмония
Глава 2. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ПНЕВМОНИЙ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ
2.1 Клинические проявления микоплазменной и хламидийной пневмоний
2.2 Этиологическая диагностика микоплазменной и хламидийной пневмоний
Глава 3. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЯМИ
Глава 4. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПНЕВМОНИЙ МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ
4.1 Этиотропная терапия пневмоний микоплазменной и хламидийной этиологии
4.2 Иммунотерапия Ронколейкином (рекомбинантным интерлейкином-2)
4.3 Эффективность Ронколейкина в комплексном лечении микоплазменной и хламидийной пневмоний
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ig – иммуноглобулины
IL-2 – интерлейкин-2
IL-2R — рецептор к итерлейкину-2
IFN-g – гамма-интерферон
МЕ – международная единица
МНС – Major Histocompatibility Complex
NK – естественные киллеры
Th – Т-хелперы
СОЭ – скорость оседания эритроцитов
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ВВЕДЕНИЕ

Внебольничные пневмонии — самая большая группа пневмоний, с которой каждодневно приходится сталкиваться практическому врачу в амбулаторной практике и стационаре. Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и доступность современных высокоэффективных антимикробных препаратов, внебольничная пневмония по-прежнему занимает ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных болезней в развитых странах. Так, в России заболеваемость внебольничной пневмонией составляет до 10-15 случаев на 1000 человек в год [10,24]. Этот показатель значительно выше у пожилых больных: 25-44 случая на 1000 человек в год у больных старше 70 лет и до 68-114 случаев на 1000 человек в год у пожилых больных, находящихся в домах инвалидов, домах ухода [24]. Летальность при внебольничных пневмониях составляет 5%, но у пациентов, требующих госпитализации, доходит до 21,9% [10,20].

Наиболее частой причиной внебольничных пневмоний является Streptococcus pneumonia (20-60%) [10,20,24]. Однако все большее значение среди этиологических факторов внебольничной пневмонии в последние годы придается возбудителям атипичных пневмоний, прежде всего Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumo

Термин «атипичная пневмония» появился в 40-е годы, задолго до развития последней пандемии «тяжелого острого респираторного синдрома» (ТОРС), впервые отмеченного в ноябре 2002 года в провинции Гуандун (КНР), и использовался при интерстициальных или сегментарных поражениях более легкого течения, чем бактериальные пневмонии [9,11]. Характерными признаками «атипичной пневмонии» считали невозможность выделения культуры возбудителя и отсутствие терапевтического эффекта от пенициллина и сульфаниламидов. Сегодня атипичными называют пневмонии, вызванные различными возбудителями, включая вирусы, риккетсии, микоплазму, хламидии, легионеллы. В последние годы из этиологических агентов наибольшее значение придают микоплазме и хламидиям.

Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae являются внутриклеточными возбудителями и, по мнению ряда исследователей, могут длительно персистировать в клетках эпителия, лимфоглоточном кольце, способствовать аллергии, обусловливать более тяжелое течение неспецифических заболеваний легких и являться причиной обострения хронической бронхолегочной патологии у взрослых [18]. Выделение этих возбудителей с помощью традиционного бактериологического исследования мокроты невозможно. Бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды не оказывают на них действия.

В настоящее время разработаны чувствительные методы этиологической диагностики этих пневмоний и имеются эффективные антибиотики для их лечения — макролиды, фторхинолоны и тетрациклины [8,9,10,15,18]. Несмотря на это, наблюдаются трудности в лечении микоплазменных и хламидийных пневмоний. В литературе указывается, что у лиц, переболевших микоплазменной или хламидийной пневмонией, отмечались повторные инфекции дыхательных путей, протекающие с обструкцией, тенденцией к затяжному течению и рецидивированию [18]. Это связано с тем, что их развитие, как правило, происходит на фоне снижения антиинфекционной резистентности организма, обусловленного угнетением иммунитета. При этом микоплазмы и хламидии на разных стадиях развития располагаются как внутриклеточно, так и внеклеточно, что требует для их элиминации участия гуморальных и клеточных механизмов иммунитета. Большинство антимикробных средств действует преимущественно на внеклеточную форму возбудителей. В этой ситуации создаются условия для персистенции возбудителя, диссеминации его в организме, хронизации процесса, формирования осложнений. Кроме того, применение антимикробных средств без иммунокоррегирующей терапии у многих больных приводит к временному подавлению возбудителей; на фоне такой терапии происходит сохранение и даже усугубление иммунологических расстройств, что повышает риск рецидива заболеваний [4,16,17]. Все это требует комплексного подхода к терапии пневмоний микоплазменной и хламидийной этиологии, включающей, помимо антимикробных средств, препараты, направленные на коррекцию иммунного ответа.

Глава 1
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЙ

1.1 Микоплазменная пневмония

Этиологическая расшифровка микоплазменной пневмонии проведена в 60-х годах. Ее доля в структуре внебольничных пневмоний варьирует в пределах 5-50% [12,18]. Наиболее часто микоплазменная пневмония диагностируется у детей (старше 5 лет) и лиц молодого возраста (до 25 лет), достигая среди указанных контингентов 20-30% от числа всех этиологически верифицированных внебольничных пневмоний [9,11,12]. В старших возрастных группах микоплазменная пневмония диагностируется, значительно реже (1-3%) [8,9]. Наблюдаются эпидемиологические подъемы заболеваемости, которые длятся по несколько месяцев и повторяются каждые 3-5 лет. Эпидемиологические вспышки характерны для изолированных и полуизолированных групп населения (военнослужащие, студенты, школьники и др.). Часто описываются семейные вспышки [9,15,18]. Признается наличие сезонных колебаний, а именно большая распространенность инфекции в осенне-зимний период [12,18]. Летальность при микоплазменной пневмонии составляет 1,4% [9].

Микробиологическая характеристик

Mycoplasma pneumoniae — возбудитель атипичной пневмонии человека, острого респираторного заболевания (ОРЗ), верхних дыхательных путей (фарингита, острого бронхита), а также некоторых нереспираторных заболеваний (менингита, энцефалита, отита и др.) [11,12,13,18]. В последние годы доказана роль Mycoplasma pneumoniae-инфекции в развитии бронхиальной астмы и обострении хронического обструктивного бронхита [18].

Mycoplasma pneumoniae относится к роду Mycoplasma, семейству Mycoplasmataceae, порядку Mycoplasmatales, классу Mollicutes. Она занимает промежуточное положение между вирусами, бактериями и простейшими и является мембрано-ассоциированным микроорганизмом, уникальным мембранным паразитом, способным к саморепликации и длительной персистенции [11,12,13]. Представляет собой мелкие, полиморфные, прокариотические микроорганизмы, содержащие РНК и ДНК, имеющие вместо клеточной стенки трехслойную цитоплазматическую мембрану, что обусловливает резистентность к различным агентам, подавляющим синтез клеточной стенки, прежде всего к пенициллину и другим бета-лактамам [11,12,18], и терминальную структуру, играющую важную роль в уникальной скользящей подвижности и адсорбции (прилипании) микоплазм к поверхностным структурам клеток хозяина (эритроциты, клетки реснитчатого эпителия бронхов и др.) [12,13].

Адсорбция Mycoplasma pneumoniae — сложный процесс, не имеющий однозначного объяснения. По мнению многих авторов [11,12,13,18], огромную роль в адсорбции играют именно терминальные структуры, обеспечивающие настолько тесный межмембранный контакт, что невозможно исключить прямое проникновение содержимого микоплазм в клетку. Именно этим путем клетки хозяина превращаются в иммунологически чужеродные, вызывающие образование к ним антител.

В системе клеток мерцательного эпителия прикрепление происходит слабее, что, по-видимому, обусловлено активностью ресничек. Все же достаточная доза патогенного штамма Mycoplasma pneumoniae вызывает дисфункцию ресничек, вплоть до цилиостаза, затем происходит их цитоадсорбция и встраивание участков мембраны возбудителя в мембрану клеток. Мембранная интеграция сопровождается нарушением макромолекулярного синтеза [12,13,25]. Кроме того, установлено, что Mycoplasma pneumoniae обладает способностью к гемадсорбции и гемолизу [11,12,13]. Продукция гемолизина (С2О2) — важнейший фактор патогенности.

Имеется немало сведений об образовании аутоантител при микоплазменной инфекции [13,18]. Образование их во многом связывают с наличием перекрестно реагирующих антигенных детерминант Mycoplasma pneumoniae и тканей человека [13]. Предполагается, что именно с формированием аутоантител связано развитие нереспираторных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции

Эпидемиология

Источником инфекции являются как больные, так и люди с бессимптомными и манифестными формами болезни [12,13,18,23]. При этом, как показали микробиологические исследования, микоплазмы выделяются в течение нескольких недель из слизи, полученной из носоглотки таких больных [12,13]. Передача возбудителя осуществляется воздушно-капельным путем [13].

Mycoplasma pneumoniae малоустойчива к действиям факторов внешней среды, не растет на питательных средах недостаточной влажности. Высушивание на воздухе при температуре как 220С, так и 40С приводит к гибели возбудителя через 3 часа. Микоплазмы чувствительны к изменениям pH, высокой температуре, действиям ультразвука, ультрафиолетового облучения [12,13].

Патогенез

Чаще всего Mycoplasma pneumoniae проникает в организм через дыхательные пути. Это наиболее естественный путь заражения и, видимо, наиболее частый. Инкубационный период длится от 1 до 4 недель, чаще всего, как показали опыты на добровольцах, от 12 до 14 дней [12,13,25].

Одним из самых ранних симптомов респираторного микоплазмоза является гиперемия задней стенки глотки с гипертрофией фолликулов, сухость и першение в горле, заложенность или сухость в носовых ходах, сухой кашель. Из многочисленных экспериментальных исследований на лабораторных животных следует, что в начале микоплазмы фиксируются на поверхности эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов; затем, как это установили Collier, Clyde, Denny (1960, 1971), они разрушают терминальные перемычки между клетками эпителия, дезорганизуя тканевую архитектонику. Эти изменения и лежат в основе первых стадий морфо — и патогенеза поражения органов дыхания.

Конечным этапом интраканаликулярного распространения микоплазм являются альвеолоциты, в которых они четко выявляются при иммунолюминесцентном анализе. Микроколонии микоплазм обнаруживаются в цитоплазме альвеолярного эпителия, претерпевающего в результате этого ряд характерных морфологических изменений, приводящих его к гибели.

Помимо поражения альвеолярного и бронхиального эпителия, в легких возникает выраженная иммуноморфологическая реакция. При поступлении в организм Mycoplasma pneumoniae преодолевает естественные защитные барьеры (движение мерцательного эпителия респираторного тракта, влияние выделяемого им слизистого секрета и др.), препятствующие ее взаимодействию с клетками. В момент адсорбции Mycoplasma pneumoniae на поверхности клеток респираторного эпителия происходит активное взаимодействие агента и иммунной системы, которое выражается в развитии двух типов реакций: активная продукция мембранного белка (поликлонального стимулятора В-клеток), что приводит к местному антителогенезу, т.е. продукции всех трех классов иммуноглобулинов — IgM, IgA, IgG, и активация механизмов клеточного иммунитета [12,13,18]. Местный антителогенез в ответ на Mycoplasma pneumoniae является важнейшим компонентом иммунологического механизма защиты и вместе с тем находит свое отражение в развитии специфических патологических клеточных реакций.

Уже в первые дни после инфицирования в подслизистом слое появляются плазмоциты, продуцирующие вначале IgM, а затем IgG и IgA антитела [12,13,18]. Антитела IgG связывают комплемент на мембране Mycoplasma pneumoniae, что облегчает ее прикрепление и заглатывание макрофагами [12,13,18]. Антитела IgA играют роль опсонинов, стимулирующих фагоцитоз Mycoplasma pneumoniae, они блокируют процесс ее адсорбции на мембранах клеток респираторного эпителия и тем самым предупреждают заселение мембран возбудителем, а также препятствуют продукции токсических веществ [13]. В активации фагоцитирующей функции макрофагов, помимо иммуноглобулинов и комплемента, большую роль играют продуцируемые лимфоцитами лимфокины [12,13].

По мере того, как возбудитель в очаге инфекции взаимодействует с антителами, комплементом, лимфокинами, накапливаются мононуклеарные и полинуклеарные лейкоциты, которые составляют основную массу воспалительного экссудата. Антитела и лимфокины, продуцирующиеся в местном лимфоидном клеточном инфильтрате, способствуют активации фагоцитоза. Микоплазмы разрушаются в макрофагах, продукты их деградации, высвобождающиеся антигенные и биологически активные вещества, индуцируют развитие местной воспалительной реакции с выраженным иммунопатологическим компонентом. Эта реакция со временем усиливается за счет иммунного ответа на чужеродные антигенные компоненты, продуцируемые в тканях-мишенях [12,13].

Иммунные клеточные реакции в очагах повреждений, вызванных Mycoplasma pneumonia, особенности гистологических изменений в перибронхиальных и периваскулярных воспалительных инфильтратах позволяют отнести их к изменениям, протекающим по типу гиперчувствительности замедленного типа [13].

В настоящее время хорошо известно, что помимо воспаления легких, ОРЗ и острого бронхита Mycoplasma pneumoniae-инфекция ассоциируется с внереспираторными проявлениями: с мультиформной эритемой или синдромом Стивенса-Джонса, поражением центральной нервной системы (психозы, менингиты, менингиальные синдромы, менингоэнцефалиты, трансверзальные миелиты, синдром Гийена-Барре), поражением кожи и слизистых оболочек, крови (гемолитическая анемия, коагулопатия, тромбоэмболический феномен), поражениями сердца (миокардиты, фокальные некрозы миокарда, перикардиты), функциональными нарушениями органов пищеварения, поражениями печени (гепатиты, фокальные некрозы), почек (нефрит), полиартритом [11,12,13,18]. Предполагают, что в генезе этих проявлений большую роль играют антигены Mycoplasma pneumoniae и ее иммуносупрессорное воздействие, а также аутоантитела, продуцируемые против тканевых антигенов, гладкомышечных клеток и лимфоцитов [11,12,13].

Таким образом, в настоящее время установлено, что возбудитель локализуется в цитоплазме альвеолоцитов, приводя их к гибели; прослежен путь и механизм поражения эпителия верхних дыхательных путей, а также известно о значении иммунных реакций в развитии пневмоний и внелегочных проявлений Mycoplasma pneumoniae-инфекции. Вместе с тем наши представления о патогенезе заболевания пока остаются весьма схематичными и требуют дальнейшего изучения.

1.2 Хламидийная пневмония

Важное место в этиологической структуре внебольничных пневмоний занимает Chlamydophila pneumoniae (прежнее название — Chlamydia pneumoniae). Считается, что от 5% до 15% внебольничных пневмоний вызывается хламидиями, а в период эпидемии эти показатели могут увеличиваться до 25% [8,9,15,18]. Летальность при хламидийных пневмониях составляет 9,8% [8,9]. Наиболее часто инфекция Chlamydophila pneumoniae встречается среди взрослых и особенно у лиц среднего и пожилого возраста (средний возраст составляет 52-55 лет) [8,9,18]. Заболевание одинаково часто встречается у мужчин и женщин, среди мужчин преобладают IgG-позитивные лица [14,18]. Chlamydophila pneumoniae-инфекция может приобретать эпидемический характер, не утрачивая способности к существованию в субклинической форме [3,18,22]. Описаны эпидемиологические вспышки в изолированных и полуизолированных коллективах, случаи внутрисемейной передачи хламидийной инфекции [14,18,19]. Сезонной закономерности распространения этой инфекции не установлено.

Микробиологическая характеристика

Chlamydophila pneumoniae, первоначально идентифицированная как Chlamydia TWAR, была впервые выделена в 1986 году на острове Тайвань из конъюнктивы больного пневмонией ребенка, а также в Финляндии и других странах Европы, США от больных с различными респираторными заболеваниями [2,3,14]. В 1989 году выделенному возбудителю дали название Chlamydia pneumonia (G. Grayston) [2,14,24 ]

Согласно последней классификации, данный микроорганизм назван Chlamydophila pneumoniae, он относится к семейству Chlamydiaceae рода Chlamydophila и является возбудителем респираторных инфекций [2]. Этот вид имеет три биовара: TWAR [2], коала (Koala) и конский (Equine), названия которых связанны с источником выделения штаммов. Все штаммы Chlamydophila pneumoniae, паразитирующие у животных и человека, имеют сходные генетические и антигенные характеристики, что позволяет рассматривать их как представителей одного вида. Штаммы TWAR в основном являются возбудителями заболеваний респираторного тракта у человека, вызывая преимущественно острые и хронические бронхиты и пневмонии. В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о возможной взаимосвязи Chlamydophila pneumoniae с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца и бронхиальной астмы [8,15,22].

Chlamydophila pneumoniae — это патогенные облигатные внутриклеточные грамотрицательные бактерии, паразитирующие на слизистой оболочке человека и животных. В своем составе они содержат ДНК и РНК, а также имеют клеточную стенку, рибосомы. Они имеют общий для всех хламидий родоспецифический антиген, но различаются своими видо — и типоспецифическими антигенами и, следовательно, обладают рядом генетических, биохимических и культуральных особенностей [2,3,18]

Chlamydophila pneumoniae, как и другие хламидии, характеризуются двухфазным циклом развития, состоящим из чередования функционально и морфологически различных форм — элементарных и ретикулярных телец [3,18,21].

Элементарные тельца — метаболически малоактивные, адаптированные к внеклеточному существованию формы, имеющие вид круглой клетки диаметром 0,2-0,6 мкм. Обладают инфекционными свойствами, антигеноактивны, способны проникать в чувствительную клетку, где и происходит уникальный цикл развития хламидий.

Ретикулярные тельца — метаболически активные, обеспечивающие репродукцию микроорганизма; форма внутриклеточного существования патогена. Они не обладают инфекционными свойствами.

Полный цикл развития хламидий занимает 48-72 часа. У возбудителей вида Chlamydophila pneumoniae этот процесс происходит более медленно [2,18,21]. Внутриклеточные включения Chlamydophila pneumoniae (ретикулярные тельца) по морфологии несколько отличаются от таковых других хламидий. Расширенное периплазматическое пространство придает элементарным тельцам возбудителя не сферическую форму, а форму груши [2,18].

Эпидемиология

Заболевания, вызываемые Chlamydophila pneumoniae — антропонозные инфекционные болезни с поражением органов дыхания. Источником инфекции являются больные и здоровые (бациллоносители). Последние выступают в роли источника заражения гораздо чаще [8,9,18,21]. Возбудитель выделяется во внешнюю среду с отделяемым из носоглотки при кашле, чихании, разговоре. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем, заражение — аспирационным путем [18,21].

Chlamydophila pneumoniae малоустойчива во внешней среде, высокочувствительна к обычным дезинфицирующим веществам, действию физических и химических факторов. При 40С в транспортной среде сохраняется в течение суток, повторное замораживание и оттаивание действует на Chlamydophila pneumoniae губительно.

Патогенез

Chlamydophila pneumoniae, как и все виды хламидий, обладает тропизмом к клеткам столбчатого цилиндрического эпителия слизистых оболочек человека, в частности к эпителию бронхиол, бронхов, альвеолярным макрофагам, моноцитам, эндотелиальным клеткам сосудов [18,19,21]. У Chlamydophila pneumoniae, в отличие от Chlamydia trachomatis, экспериментально установлена способность индуцировать цилиостаз ресничек мерцательного бронхиального эпителия [3,18,19]. При этом цилиостатическая активность хламидий сохранялась в течение 48 часов и исчезала только под воздействием высоких температур — 560С; она не нарушалась при ультрафиолетовом облучении.
Попав в респираторный тракт, Chlamydophila pneumoniae внедряется в клетку-хозяина путем эндоцитоза элементарных телец. В одних случаях тканевые макрофаги фагоцитируют хламидии с помощью псевдоподий, в других — чувствительные клетки инвагинируют участок плазмалеммы с адсорбированным элементарным тельцем в цитоплазму с образованием фагоцитарной вакуоли [18,21]. Характерной особенностью элементарных телец является способность стимулировать их эндоцитоз чувствительной клеткой и ингибировать слияние лизосом с содержащей хламидии фагосомой (цитоплазмотическим включением) [14,18,21]. Проникшие в клетку фагоцитированные элементарные тельца преобразуются через переходные формы в ретикулярные тельца. Размножаясь путем бинарного деления, ретикулярные тельца преобразуются через переходные формы в элементарные тельца нового поколения, которые путем разрушения инфицированной клетки выходят из нее, поступают во внеклеточную среду и через 48-72 часа инфицируют новые клетки [14,21]. В цитоплазматическом включении внутри клетки хозяина хламидии не способны самостоятельно окислять глутаминат и пируват, а также осуществлять фосфорилирование и активное окисление глюкозы. Они используют ферментные системы и АТФ клетки хозяина, что обусловливает их метаболическую и энергетическую зависимость от клеток хозяина; в связи с этим хламидии называют «энергетическими паразитами».

Защитная реакция организма-хозяина на начальной стадии инфекции осуществляется при участии клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Существуют данные об участии Т-системы в противоинфекционной защите от хламидий [3,19]. Низкая эндотоксическая активность хламидийного липополисахарида обусловливает скудную тканевую реакцию с формированием слабого ответа со стороны клеток хозяина, а, локализуясь в эпителиальных клетках, хламидийная инфекция индуцирует слабый протективный иммунитет. Существенную роль в защите организма играет поликлональная активация В-лимфоцитов. После инфицирования последовательно образуются антитела классов IgM, IgG и IgA .

В настоящее время установлено, что Chlamydophila pneumoniae может вызывать нереспираторные поражения (менингоэнцефалит, синдром Гийена-Барре, реактивный артрит, миокардит), что естественно, требует рассмотрения механизмов, посредством которых они реализуются. В литературе уже стали появляться сообщения по этому поводу. Так, Bodetty T.J. и Timms P. (2000) предполагают, что Chlamydophila pneumoniae могут инфицировать мононуклеары и тем самым диссеминировать из дыхательных путей в другие участки тела. Нахождение хламидий в альвеолярных макрофагах и/или клетках эндотелия сосудов также способствует их выходу в кровь с последующей циркуляцией [19,21]. При этом структурные компоненты хламидий, в частности полисахариды, индуцируют синтез цитокинов, что приводит к хроническому воспалению сосудистого эндотелия [2,21].

Под влиянием трансформирующих агентов (бета-лактамных антибиотиков и др.) в цитоплазме клеток появляются аномальные формы хламидий, морфологически сходные с L-формами, что было установлено на лабораторных моделях персистентной хламидийной инфекции [14]. В таком состоянии микроорганизм становится менее чувствительным к антибиотикам. Так как L-подобные формы образуются из неинфекционных форм — ретикулярных телец, то они не могут быть диагностированы с помощью классических биологических тестов. Однако при активации персистентной инфекции чувствительность к антибиотикам у этих форм восстанавливается.

Таким образом, несмотря на относительно недолгую историю изучения респираторного хламидиоза, патогенез его в настоящее время достаточно хорошо изучен, хотя отдельные вопросы требуют дополнительного изучения.

Глава 2
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ПНЕВМОНИЙ
МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ

2.1 Клинические проявления микоплазменной и хламидийной пневмоний

Диагноз микоплазменной и/или хламидийной пневмоний нередко вызывает затруднение, у 30-40% заболевших устанавливается лишь в конце первой недели болезни и чаще всего вначале проходят под ошибочными клиническими диагнозами бронхита, трахеита и ОРЗ. Объяснить необычайно высокую частоту диагностических ошибок можно тем, что клиника микоплазменной и хламидийной пневмоний отличается от классической пневмококковой пневмонии, часто без четких физикальных и рентгенологических признаков инфильтрации, а культуральная диагностика их затруднена, так как микоплазмы и хламидиии, являясь внутриклеточными возбудителями, не выявляются при микроскопии мазка мокроты, окрашенного по Граму, и при стандартном бактериологическом посеве мокроты или крови. Поэтому диагноз микоплазменных и хламидийных пневмоний основывается, в первую очередь, на выявлении особенностей клинико-рентгенологических данных и подтверждается серологически или с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР). Первым шагом в диагностике пневмоний является дифференциация между типичными и атипичными пневмониями.

Обычно микоплазменная и хламидийная пневмонии начинаются с респираторного синдрома, проявляющегося трахеобронхитом, назофарингитом, ларингитом; протекают с субфебрильной температурой тела, малопродуктивным, мучительным кашлем, скудными аускультативными данными; характеризуются наличием внелегочных проявлений — кожных, суставных, гематологических, гастроэнтерологических, неврологических и других, а также нетипичными лабораторными показателями — отсутствием лейкоцитоза и нейтрофильного сдвига в периферической крови [8,9,10,15,18]. Рентгеноморфологические изменения характеризуются усилением легочного рисунка, перибронхиальной или субсегментарной инфильтрацией [8,9,15,18].

Атипичные пневмонии, как и типичные бактериальные пневмонии, наблюдаются во всех возрастных группах. Однако микоплазменные пневмонии чаще встречаются у лиц молодого возраста, (средний возраст больных составил 25,2±1,1 лет), хламидийные пневмонии — у лиц старших возрастных групп, (средний возраст — 46,4±2,3 лет

В отличие от бактериальных пневмоний, начало заболевания при микоплазменной и хламидийной пневмониях может быть как острым, так и постепенным (табл. 1). При подостром течении заболевание начинается с поражения верхних дыхательных путей, ухудшения общего состояния и познабливания. Температура может быть нормальной или субфебрильной в течение 6-10 дней и лишь потом повышается до 38-39,90С при микоплазменной пневмонии и до 38-38,90С при хламидийной пневмонии. При остром начале заболевания симптомы интоксикации появляются уже в первый день и достигают максимума к 3-му дню болезни. У больных с постепенным началом болезни интоксикация наиболее выражена на 7-12 день от начала заболевания. Характерными признаками интоксикации для микоплазменной и хламидийной пневмоний являются умеренная головная боль, миалгия, слабость.

Одним из характерных и постоянных признаков микоплазменной и хламидийной пневмоний, по нашим данным, является кашель, который возникает одновременно с лихорадкой и наблюдается у всех больных. У больных микоплазменной пневмонией наблюдается частый, преимущественно непродуктивный, навязчивый, мучительный, приступообразный кашель. Спустя несколько дней у большинства больных кашель смягчается и сопровождается трудноотделяемой слизистой мокротой. У больных хламидийной пневмонией наблюдается как сухой, так и влажный кашель с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты, приступообразный кашель встречается реже.

Наши наблюдения показали, что наряду с кашлем у больных хламидийной и микоплазменной пневмониями наблюдаются умеренные признаки поражения верхних дыхательных путей — ринит, фарингит, ларингит. Ринит чаще всего встречается у больных с хламидийной пневмонией (75,0±10,8%, р<0,001), который как и кашель, обычно появляется с 1-го дня болезни и выражается у большинства больных в заложенности носа и нарушении носового дыхания. У части больных наблюдаются небольшие или умеренные слизисто-серозные, или слизисто-гнойные выделения из носа. У пациентов же с микоплазменной пневмонией, наоборот, чаще наблюдаются явления фарингита и ларингита, проявляющиеся гиперемией ротоглотки и осиплостью голоса (77,3±26,3%, р< 0,05).

Из внелегочных проявлений при микоплазменной пневмонии чаще отмечались миалгия (63,6%), макуло-папулезная сыпь (22,7%), явления желудочно-кишечного дискомфорта (25%), при хламидийной — артралгия (18,8%) и миалгия (31,3%).

Таблица 1
Частота клинических признаков при пневмониях различной этиологии
Признаки
Микоплазменная пневмония
(n=44)
Хламидийная
пневмония
(n=16)

Бактериальные пневмонии
(n=30)

абс. число

%

абс. число
%
абс. число
%
Начало болезни:
— острое
— постепенное

 

19
25

 

43,2
56,8

 

4
12

 

25
75

 

29
1

 

96,7
3,33

 Температура тела:
— 37,1 — 37,9 0 C
— 38,0 — 38,9 0 C
— 39,0 — 39,9 0 C
— > 40,0 0 C

2
21
21
0

4,6
47,7
47,7
0
11
5
0
0
68,7
31,3
0
0
0
9
16
5
0
30
53,3
16,7
 Головная боль
 28
 63,6
 8
50
10
33,3
 Осиплость голоса
 34
 77,3
 8
50
1
3,3
 Ринит
  7
 15,9
12
75 
2
6,7
 Кашель:
— сухой
— влажный
 29
15
 65,9
34,1
 7
9
 43,7
56,3
 5
25
 16,7
83,3
Приступообразный кашель
 41
  93,2
 9
 62,5
  5
 16,7
 Боли в грудной клетке
 25 5
 6,8
 9
  56,3
 29
  96,7
 Характер мокроты:
— слизистая
— слизисто-гнойная
— гнойная
20
5
0
 45,5
11,4
0
 3
6
0
 
18,8
37,5
0
 0
19
6
 0
63,3
20
 Внелегочные симптомы:
— отит
— макуло-папулезная сыпь
— артралгия
— боли в животе
— тошнота
— рвота
— диарея
— миалгия

 

 5
10
1
11
6
3
3
28

 

11,4
22,7
2,3
25
13,6
6,8
6,8
63,6

 

0
0
4
1
1
0
0
5

 

0
0
25
6,3
6,3
0
0
31,3

 

0
0
0
1
1
0
0
3

 

0
0
0
3,3
3,3
0
0
10

 Перкуторный звук:
— легочной
— притупление

 

14
30

 

31,8
68,2

 

 5
11

 

31,2
68,8

 

2
28

 

6,7
93,3

 Дыхание:
— везикулярное
-жесткое
-ослабленное везикулярное

 

1
18
25

 

2,3
40,9
56,8

 

1
4
11

 

6,2
25
68,8

 

0
4
26

 

0
13,3
86,7

 Хрипы:
— отсутствие
— влажные и/или крепитация
— сухие
— сухие и влажные

4
10
9
21

 9,1
22,7
20,5
47,7
 2
10
1
3
 12,5
62,5
6,3
18,8
 1
25
0
4

 

3,3
83,4
0
13,3

При физикальном обследовании у пациентов микоплазменной и хламидийной пневмониями изменения в легких, характерные для уплотнения легочной ткани, определялись не всегда (табл. 1). В частности, укорочение перкуторного звука наблюдалось соответственно у 68,2% и 68,8% больных микоплазменной и хламидийной пневмониями, в то время как у больных бактериальной пневмонией — в 93,3% случаях. Оно всегда выявлялось у больных с сегментарной, полисегментарной, долевой пневмонией и лишь у 1/3 пациентов с перибронхиальной инфильтрацией. У больных микоплазменной пневмонией над зоной поражения одинаково часто выслушиваются как жесткое, так и ослабленное дыхание, сухие и разнокалиберные, преимущественно средне- и крупнопузырчатые, влажные хрипы. У больных хламидийной пневмонией чаще аускультируются ослабленное дыхание и влажные хрипы, реже — жесткое дыхание и сухие хрипы.

Большое значение в распознавании пневмоний имеет рентгенологическое исследование. У больных микоплазменной и хламидийной пневмониями при рентгенографии органов грудной клетки выявлялись как типичные пневмонические инфильтрации, так и интерстициальные изменения. При микоплазменных пневмониях чаще наблюдается двустороннее поражение легких с усилением легочного рисунка и перибронхиальной инфильтрацией, при хламидийных пневмониях, наоборот, — чаще полисегментарная инфильтрация и реже интерстициальные изменения (табл. 2).

В общем анализе крови у больных микоплазменной и хламидийной пневмониями чаще отмечается нормальное количество лейкоцитов и умеренное повышение СОЭ: при микоплазменной в среднем 37,1±1,9, при хламидийной — 42,5±2,5 мм/ч.

По нашим наблюдениям, для микоплазменной и хламидийной пневмоний характерно затяжное рецидивирующее течение.

Таки образом, по клинико-рентгенологическим данным с учетом эпидемиологической ситуации из общего потока внебольничных пневмоний в большинстве случаев удается выделить больных с атипичными (микоплазменной и/или хламидийной этиологии) пневмониями. В наших наблюдениях таких больных оказалось 67, из которых у 60 (89,6%) в дальнейшем лабораторным методом установлена микоплазменная или хламидийная этиология пневмонии.

Таблица 2
Рентгенологическая картина легких у больных пневмонией
микоплазменной, хламидийной и бактериальной этиологии

Признаки
Микоплазменная пневмония (n=44)
Хламидийная пневмония
(n=16)
Бактериальные пневмонии
(n=30)
абс.число

%
абс.число
%
абс.число
%
Норма
2
4,5
1
6,3
0
0
Усиление легочного рисунка
-ограниченное
-распространенное
4
6
9,1
13,6
2
3
12,5
18,8
0
0
0
0
Усиление легочного рисунка с перибронхиальной, периваскулярной инфильтрацией

20

45,5
2
12,5
0
0
 Пневмоническая инфильтрация:
— сегментарная
— полисегментарная
— долевая
2
6
4
4,6
13,6
9,1
1
5
2
6,3
31,2
12,5
 4
15
11
13,3
50
36,7
 Локализация пневмонической инфильтрации:
— правосторонняя
— левосторонняя
— двусторонняя

27
5
12
61,4
11,4
27,3
 5
8
3
31,3
50
18,8
 18
8
4
60
26,7
13,3
 Выпот в плевральную полость
0
0
1
6,3
4
13,3
 Сухой плеврит
 4
9,1 
12,5
0
0

2.2 Этиологическая диагностика микоплазменной и хламидийной пневмоний

Решающую роль в выявлении микоплазменной и хламидийной инфекции отводится лабораторной диагностике. Ни один из современных методов идентификации Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae не обеспечивает выявление возбудителя в 100% случаев [1,13,15,18]. Поэтому лабораторная диагностика микоплазменной и хламидийной инфекций, как правило, должна включать в себя сочетание не менее двух методов (прямых и непрямых) [1,15,18].

1. Методы прямого выявления Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae:

  • микробиологическое исследование — выделение чистой культуры возбудителя;

  • цитологическое исследование мазков, окрашенных по методу Романовского-Гимза (для Chlamydophila pneumoniae);

  • иммуноцитологическое исследование — выявление антигенов возбудителя в мазках с помощью специфических антител (реакция прямой иммунофлюоресценции — ПИФ), ДНК-зонды;

  • определение бактериальных антигенов (иммуноферментный анализ — ИФА);

  • методы экспресс-диагностики (иммунохроматография и ферментспецифическая реакция);

  • молекулярно-биологические методы — определение специфического участка ДНК/РНК в геноме возбудителя (полимеразная цепная реакция — ПЦР).
  • 2. Непрямые методы выявления Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumon:

  • серологическое исследование — определение специфических антител, образовавшихся в процессе иммунного ответа на микроорганизм (реакция связывания комплемента — РСК, реакция иммунофлюоресценции — РИФ, иммуноферментный анализ — ИФА, реакция микроиммунофлюоресценции — МИФ, радиоиммунный анализ — РИА и др.)
  • Самым специфичным и чувствительным методом лабораторной диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции является микробиологическое исследование («золотой стандарт») [1,8,9,15,18]. Однако выделение культуры Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae чрезвычайно трудоемкий и длительный процесс: микроорганизмы растут медленно, требуют 7-14 суток, а часто и гораздо более длительных сроков инкубации, а также специальных сред [1,15,18]. В связи с этим культуральная диагностика внутриклеточных возбудителей доступна только специализированным лабораториям, и поэтому общепринятым методом является серотипирование.

    В настоящее время для диагностики микоплазменной и хламидийной инфекции используют метод иммуноферментного анализа (ИФА) и/или реакцию микроиммунофлюоресценции (МИФ), принцип которых основан на обнаружении специфических IgM-, IgA- и IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae [15,18]. Информация о диагностически значимых титрах для IgM- и IgG-антител к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae представлена в таблице 3.

    В основе этих методов лежит выявление специфических антител, которые накапливаются в сыворотке крови и секретах инфицированного организма в процессе иммунного ответа на внедрение возбудителя инфекционного заболевания. Антитела относятся к трем классам иммуноглобулинов: M, G и А. Накопление антител каждого из этих классов происходит через равные промежутки времени от начала иммунного ответа и зависит от характера инфицирования (первичное или вторичное). При первичном инфицировании сначала появляются антитела класса М, затем — G и в последнюю очередь – А (табл. 4). По мере угасания иммунного ответа происходит снижение концентрации (титра) антител каждого из классов. Иммунный ответ при повторном проникновении возбудителя характеризуется быстрым нарастанием титра антител классов G и A, и практически полным отсутствием антител класса М. В результате адекватной терапии наблюдается 2-3-х кратное снижение антител классов М или G и A, что указывает на ее успешное проведение. Если уровень IgA не падает после проведенного лечения, то это указывает на хроническую инфекцию или персистирующую формы инфекции [1,13,19].

    Таблица 3
    Серологические критерии диагностики Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae – инфекции (по результатам ИФА, МИФ)

    Возбудители
    Острая инфекция
    Перенесенная инфекция
    Mycoplasma pneumoniae

    4-кратное нарастание титра IgA и IgG в парных сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции

    или IgM > 1: 32

    или IgG > 1: 64

    IgM > 1: 8, но < 1: 32
    или
    IgG > 1: 32, но < 1: 64
     Chlamydia pneumoniae

     4-кратное нарастание титра IgA и IgG в парных сыворотках, взятых в остром периоде заболевания и в периоде реконвалесценции

    или IgM > 1: 16
    или IgG > 1: 512
    или IgA > 1: 256

     IgG > 1: 16, но < 1: 512
    или
    IgA > 1: 32, но < 1: 256

     

    Таблица 4
    Серологическое определение стадии заболевания
    Стадии заболевания
    Определяемые антитела
    Динамика развития заболевания
    Острая IgM, IgG, IgA Быстрое изменение титров
    Хроническая IgG, IgA Титры постоянные
    Реактивация/реинфекция IgG, IgA Быстрое изменение титров

     

    Для того чтобы оценить динамику изменений титров антител различных классов в клинике используют метод парных образцов. В соответствии с этим методом у одного и того же пациента проводят качественный и количественный анализ специфических антител с интервалом 2-3 недели. На основании сравнения результатов при первом и втором обследовании делают заключение о характере и стадии заболевания (табл. 4).

    В настоящее время активно обсуждается перспектива клинического применения ПЦР в диагностике микоплазменных и хламидийных инфекций. ПЦР позволяет осуществить быструю диагностику, что может в части случаев оказаться полезным в плане выбора соответствующей антимикробной химиотерапии, однако для дифференциации активной и персистирующей инфекции необходимо проведение серологических тестов (ИФА) [13,14,15,18].

    Следовательно, для достоверной этиологической идентификации микоплазменной и хламидийной пневмоний необходимо проведение серологических тестов в комплексе с методами, основанными на выявлении ДНК микроорганизма.

    В нашей клинике этиологическая диагностика микоплазменной и хламидийной пневмоний проводится ИФА-методом (тест-системы рELISA фирмы Medak Diagnostica, Германия). При этом трехкратно (при поступлении, через 8-14 дней и через 3-4 недели) определяются в сыворотке крови специфические IgM-, IgA и IgG-антитела к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Однако в большинстве случаев уже при поступлении больных в стационар (на 5-10-й день от начала заболевания) определяются специфические IgM- и/или IgG-антитела в диагностических титрах, что позволяет надежно судить об этиологии заболевании, не прибегая к методу парных сывороток. У больных атипичными пневмониями, находившихся под нашим наблюдением, в 81,7% случаях обнаруживались специфические IgM-антитела и в 18,3 % случаях специфические IgG-антитела кMycoplasma pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae в диагностически значимых титрах. Полученные нами данные подтверждают высокую специфичность и чувствительность данного метода в рутинной диагностике микоплазменной и хламидийной пневмоний.

    Глава 3
    ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ
    МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ПНЕВМОНИЯМИ

    К настоящему времени достаточно детально изучено состояние клеточного и гуморального иммунитета при типичных бактериальных пневмониях различной тяжести течения [16,17]. Относительно изменений иммунного статуса при микоплазменной и хламидийной пневмониях данные литературы крайне скудные и противоречивые. Лишь в единичных работах встречаются данные об иммуноморфологических реакциях, супрессии иммунного статуса у больных микоплазменной и хламидийной пневмониями, которые в полной мере не решают проблемы понимания патогенеза, диагностики и комплексной терапии этих пневмоний [13,14,18]. Поэтому большой интерес представляет комплексное изучение иммунологических показателей при пневмониях микоплазменной и хламидийной этиологии.

    Нами проведено изучение иммунного статуса у 60 больных атипичной пневмонией (44 микоплазменной и 16 хламидийной этиологии) и для сравнения у 30 больных бактериальной пневмонией.

    Общими чертами в иммунном статусе у больных атипичной пневмонией и бактериальной, вызванной типичными возбудителями, являются снижение относительного числа Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса, повышение уровня IgM и ЦИК (табл. 5). Однако у больных атипичной пневмонией наблюдается более выраженное угнетение Т-клеточного звена иммунитета, и, помимо относительных показателей, снижается абсолютное число Т-лимфоцитов (0,81±0,03×109/л, при бактериальной пневмонии — 1,32±0,09×109/л, р<0,001), Т-хелперов (0,48±0,02×109/л против 0,73±0,06×109/л, р<0,001), а также абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов (0,3±0,02×109/л против 0,62±0,05×109/л, р<0,001). Кроме того, резко понижается функциональная активность Т-системы (табл.5), что проявляется снижением плотности рецепторов к IL-2 (3,8±0,3% и 0,059±0,004×109/л против 6,1±0,6% и 0,16±0,02×109/л, р<0,001), способности к пролиферации (0,084±0,008×109/л, в группе сравнения — 0,14±±0,013×109/л, р<0,001) и апоптозу (0,030±0,002×109/л против 0,041±0,004×109/л, р<0,05). Гуморальное же звено у больных атипичной пневмонией реагировал в меньшей степени (табл. 5). Так, уровень IgM и ЦИК у больных атипичной пневмонией достоверно снижен по сравнению с соответствующими показателями больных бактериальной пневмонией (IgM 1,67±0,07 г/л против 2,0±0,1 г/л, р<0,05 и ЦИК 44,2±2,1 у.е против 57,±?2,4 у.е., р<0,001). У больных атипичной пневмонией наблюдается менее выраженное увеличение числа лейкоцитов, чем у больных бактериальной пневмонией (7,3± 0,2х109/л против 12,3±0,9х109/л, р<0,001). Фагоцитарное звено у больных бактериальной пневмонией характеризуется уменьшением фагоцитарного числа и повышением фагоцитарного индекса, а у пациентов микоплазменной и хламидийной пневмониями — лишь снижение фагоцитарного звена.

    Таблица 5

    Сравнительная оценка показателей иммунного статуса больных
    внебольничными пневмониями различной этиологии
    Показатели

    Здоровые

    M±m,
    n=40

    Атипичные (микоплазменные
    и хламидийные пневмонии)
    M±m,
    n=60

    Бактериальные пневмонии

    M±m,
    n=30

    Достоверность
    различий
    p <
    1
    2
    3
    1-2
    1-3
    2-3
    Лейкоциты, 109
    5,4±0,2
    7,3±0,2
    12,±0,9
    0,001
    0,001
    0,001
    Лимфоциты %
    36,45±0,98
    36,25±0,82
    34,1±1,4
    109
    1,98±0,09
    1,65±0,06
    2,7±0,2
    0,01
    0,001
    0,001
     CD3+ -лимфоциты
    (Т-лимфоциты)
    %
    2,6±0,7
    49,0±1,0
    48,6±1,2
    0,001
    0,001
    109
    1,33±0,096
    0,81±0,03
    1,32±0,09
    0,001
    0,001
     CD4+
    — лимфоциты
    (Т-хелперы)
    %
     40,5±1,2
     29,1±0,7
    26,9±1,2
     0,001
      0,001
    109
     0,81±0,05
     0,48±0,02
     0,73±0,06
     0,001
      —
     0,001
      CD8+ -лимфоциты
    (цитотоксические
    Т-лимфоциты)
    %
     24,54±0,87
     23,15±0,76
     22,5±0,7
     —
      —
      —
    109
     0,51±0,04
     0,38±0,02
     0,62±0,05
     0,01
     0,01
     0,001
     CD4+/CD8+ 
     1,77±0,11
     1,32±0,05
     1,22±0,06
     0,001
     0,001
      CD16+ -лимфоциты
    (NK)
     %
    17,7±1,2
     18,5±0,7
     17,6±0,9
      —
      —
      —
     109
    0,35±0,03
     0,30±0,02
     0,47±0,03
     0,01
     0,001
      CD25+ -лимфоциты
    (рецептор к IL-2)
     %
     5,0±0,5
     3,8±0,3
     6,1±0,6
     0,001
     —
     0,001
     109
      0,096±0,01
     0,059±0,004
     0,16±0,02
     0,001
     0,01
     0,001
      CD71+ -лимфоциты
    (пролиферирующие клетки)
     %
    6,23±0,38
     5,45±0,56
     5,3±0,4
      —
     109
    0,122±0,01
     0,084±0,008
     0,143±0,013
     0,01
      —
     0,001
      CD95+ -лимфоциты
    (рецептор апоптоза)
     %
    1,4±0,1
     1,9±0,1
     1,6±0,2
    0,05
     —
     —
     109
    0,030±0,006
     0,030±0,002
     0,041±0,004
     —
     —
     0,05
      CD20+
    (В-лимфоциты)
     %
      12,6±0,8
     14,8±0,5
     13,3±0,8
     0,05
     —
     —
     109
    0,26±0,02
     0,24±0,02
     0,35±0,03
     —
     0,05
     0,001
      IgM, г/л
     1,11±0,06
     1,67±0,07
     2,0±0,1
     0,001
     0,001
     0,05
      IgG, г/л
     13,5±0,6
     13,4±0,6
     13,8±0,6
     —
     —
     —
      IgA, г/л
     2,7±0,1
     2,7±0,2
     3,1±0,1
     —
     —
      0,01w-w
      Фагоцитарный индекс, %
     54,2±1,5
     56,5±1,0
     62,9±1,7
     —
     0,001
     0,001
      Фагоцитарное число
     4,0±0,22
     3,12±0,07
     3,24±0,09
     0,001
     0,01
     —
      ЦИК, у.е

     14,1±1,6

     44,2±2,1
     57,9±2,4
     0,001
    0,001 
    0,001 

    Наши исследования показали, что атипичные (микоплазменные, хламидийные) пневмонии в отличие от бактериальных пневмоний развиваются на фоне выраженного угнетения Т-клеточного и в меньшей степени фагоцитарного звена иммунитета. Параллельно с изменениями в Т-клеточном звене происходят сдвиги в гуморальном звене иммунитета, о чем свидетельствуют увеличение В-лимфоцитов (CD20+) и повышение уровней IgM и ЦИК.

    При сравнении между собой иммунологических показателей больных микоплазменной и хламидийной пневмониями обращает на себя внимание то, что при той и другой пневмонии наблюдается снижение количественных и функциональных параметров клеточного звена иммунитета (табл. 6), имеющего основное значение в элиминации внутриклеточных микроорганизмов, к которым относятся хламидии и микоплазмы. Однако у больных хламидийной пневмонией в большей степени, чем при микоплазменной пневмонии, уменьшается абсолютное количество Т-лимфоцитов (0,66±10,05±1109/л против 0,86?0,04?109//л, р<0,01), Т-хелперов (0,38?0,04?109//л против 0,51?0,02?109//л, р<0,01) и цитотоксических Т-лимфоцитов (0,29?0,03?109//л против 0,41?0,02?109//л, р<0,01). Все это свидетельствует о более глубоких изменениях в Т-клеточном звене иммунитета при хламидийных пневмониях. Наряду с этим у этих больных отмечается менее выраженная активация гуморального звена иммунитета (табл. 6). В отличие от этого у больных микоплазменной пневмонией, на фоне менее выраженной Т-клеточной депрессии наблюдается более значительное напряженность гуморального звена иммунитета (с повышением относительного сдвига В-лимфоцитов, гиперпродукцией IgM и ЦИК), с чем, по-видимому, связаны внелегочные проявления рассматриваемого заболевания.

    ыявленные у обследованных больных изменения в клеточном звене иммунитета можно связать с подавлением активности Th1 и нарушением продукции IL-2, что приводит к нарушению соотношения между клеточной и гуморальной составляющими иммунитета: клеточная супрессируется, а гуморальная активируется.

    Таблица 6

    Сравнительная оценка показателей иммунного статуса больных
    пневмонией микоплазменной и хламидийной этиологии

    Показатели   

    Здоровые

    M±m,
    n=40

    Микоплазменная пневмония
    M±m,
    n=44
    Хламидийная пневмония
    M±m,
    n=16
    Достоверность
    различий
    p <
    1
    2
    3
    1-2
    1-3
    2-3
     Лейкоциты, 109
    5,4±0,2
    7,5±0,3
    6,9±0,2
    0,001
    0,001
    0,05k-s
     Лимфоциты %
    36,45±0,98
    37,0±0,9
    34,2±2,0
    109
    1,98±0,09
    1,75±0,07
    1,4±0,1
    0,05
    0,001
    0,01
     CD3+ -лимфоциты
    (Т-лимфоциты)
    %
    62,6±0,7
    49,7±1,1
    47,2±2,1
    0,001
    0,001
    109
    1,33±0,096
    0,86±0,04
    0,66±0,05
    0,01
    0,001
    0,01
     CD4+ — лимфоциты
    (Т-хелперы)
    %
    40,5±1,2
    29,6±0,8
    27,5±1,8
    0,001
    0,001
    109
    0,81±0,05
    0,51±0,02
    0,38±0,04
    0,001
    0,001
    0,01
      CD8+ -лимфоциты
    (цитотоксические
    Т-лимфоциты)
    %
    24,54±10,87
     23,9±10,8
    21,2±11,6
     —
    — 
    — 
    109
    0,51±0,04
    0,41±0,02
    0,29±0,03
     0,05
     0,001
     0,01
      CD4+/CD8+ 
    1,77±0,11
     1,31±0,05
     1,4±0,1
     0,001
    0,01  
    — 
      CD16+ -лимфоциты
    (NK)
    %
    17,7±1,2
     18,1±0,8
     19,6±1,7
     —
    — 
    — 
    109
    0,35±0,03
     0,31±0,02
     0,27±0,03
     —
    — 
    — 
        CD25+ -лимфоциты
    (рецептор к IL-2)
    %
    5,0±0,5
     3,7±0,4
     4,0±0,6
      0,05
      0,05
     —
    109
    0,096±0,01
     0,062±0,005
     0,050±0,005
     0,01
    0,001 
     —
      CD71+ -лимфоциты
    (пролиферирующие клетки)
    %
    6,23±0,38
     5,1±0,5
     6,5±1,5
     —
    — 
     —
    109
    0,122±0,01
     0,087±0,01
     0,077±0,013
     0,05
    0,01  
    — 
       CD95+ -лимфоциты
    (рецептор апоптоза)
    %
    1,4±0,1
     1,8±0,2
     1,9±0,2
     —
    — 
    — 
    109
    0,030±0,006
     0,031±0,003
     0,027±0,003
     —
     —
     —
      CD20+
    (В-лимфоциты)
    %
    12,6±0,8
     15,1±0,5
     14,2±1,4
     0,01
     0,05
    — 
    109
    0,24±0,03
     0,26±0,01
     0,20±0,03
     —
     —
    0,01
      IgM, г/л
    1,11±0,06
     1,70±0,08
     1,6±0,1
     0,001
    0,001 
    — 
      IgG, г/л
    13,5±0,6
     13,1±0,6
     14,4±1,2
     —
    — 
    — 
      IgA, г/л
    2,7±0,1
     2,5±0,2
     3,2±0,5
     —
    — 
    — 
      Фагоцитарный индекс, %
    54,2±1,5
     56,4±1,1
     56,6±2,4
     —
    — 
    — 
      Фагоцитарное число
    4,0±0,22
     3,15±0,08
     3,0±0,1
     0,001
    0,001 
    — 
      ЦИК, у.е
    14,1±1,6
     45,5±2,3
     40,6±4,8
     0,001
     0,001

      0,01w-w

    Глава 4
    СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ПНЕВМОНИЙ
    МИКОПЛАЗМЕННОЙ И ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ

    4.1 Этиотропная терапия пневмоний микоплазменной и хламидийной этиологии

    Рассмотренные выше микробиологические особенности Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae (главным образом, внутриклеточный цикл развития) объясняют неэффективность широко используемых в клинической практике антибиотиков пенициллинового и цефалоспоринового ряда, и обуславливают применение антимикробных препаратов, способных проникать и накапливаться в пораженных клетках и блокировать внутриклеточный синтез белка. Из всех антимикробных препаратов, имеющихся в арсенале практического врача, данными свойствами обладают макролиды, тетрациклины, фторхинолоны, которые и являются средствами эрадикационной терапии при Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae-инфекции [8,9,10,15,18]. Но с учетом особенностей спектра антимикробной активности, удачного фармакокинетического профиля макролиды рассматриваются как препараты выбора при микоплазменной и хламидийной инфекциях и отличаются высокой активностью [15,18]. Кроме того, макролиды по сравнению с тетрациклинами, фторхинолонами безопасны при лечении новорожденных, детей и беременных.

    Макролиды представляют собой класс антимикробных препаратов, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце выделяют 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, медикамицин, спирамицин) макролиды [5]. Азитромицин относят к подклассу азалидов, поскольку один атом углерода в его кольце заменен атомом азота. Макролиды активны в отношении хламидий, микоплазм, легионелл, кампилобактеров, Moraxella catarrhalis, а также эффективно подавляют наиболее частые возбудители внебольничных пневмоний — пневмококки и стрептококки. Азитромицин и кларитромицин действуют и на >Haemophilus influenzae.

    Механизм действия макролидов связан с нарушением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов. Однако для большинства макролидов характерен постантибиотический эффект, в основе которого лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма. Благодаря нему антибактериальное действие усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки. Кроме того, макролиды обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами, которые обусловлены несколькими механизмами [5]. Во-первых, макролиды оказывают модулирующее влияние на такие функции нейтрофилов, как фагоцитоз, хемотаксис, киллинг. Под влиянием 14-членных макролидов происходит ингибирование окислительного «взрыва», в результате чего уменьшается образование высокоактивных окисляющих соединений, способных повреждать не только бактериальные клетки, но и собственные ткани [5,21]. Кроме того, взаимодействуя с клетками иммунной системы, макролиды могут ингибировать синтез и/или секрецию таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкины -1, -6, -8, фактор некроза опухоли ? (ФНО?), и, наоборот, усиливать секрецию противовоспалительных интерлейкинов -2, -4, -10 [5,21,18]. Установлено, что макролиды препятствуют адгезии бактерий к поверхности клеток макроорганизма, а также тормозят экспрессию факторов вирулентности некоторых микробов [5].

    В России макролиды представлены широким спектром препаратов (табл. 7). Среди них наиболее активным в отношении Mycoplasma pneumoniae оказался азитромицин, показавший преимущества перед эритромицином и кларитромицином [5,10,18]. В отношении Chlamydophila pneumoniae наиболее активным средством признается кларитромицин [15,18]. Также эффективны в отношении этих внутриклеточных патогенов и некоторые другие представители макролидов: джозамицин, спирамицин [5]. Старый антимикробный препарат из этой группы – эритромицин — также обладает антимикоплазменной и антихламидийной активностью, но, несомненно, уступает в этом отношении вышеперечисленным антибиотикам, имея при этом ряд известных побочных эффектов [5,10].

    При лечении микоплазменных и хламидийных пневмоний эффективны и тетрациклины, однако антибиотики этой группы не применяются при беременности и печеночной недостаточности. Побочные эффекты при их применении могут встречаться чаще. Из тетрациклинов активными в отношении атипичных микроорганизмов являются доксициклин и моноциклин (табл.7).

    Умеренной активностью по отношению к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae обладают фторхинолоны — офлоксацин, ципрофлоксацин (ципрова, ципробай), в связи, с чем эти антимикробные препараты рассматриваются в качестве альтернативы макролидам при данной инфекции. Высокую активность проявляют новые фторхинолоны — левофлоксацин (таваник) и моксифлоксацин (авелокс). Моксифлоксацин и левофлоксацин успешно подавляют практически любую флору, вызывающую пневмонии.

    Таблица 7
    Рекомендации по режиму дозирования антимикробных препаратов, применяемых при микоплазмнной и хламидийной пневмониях
    Препараты
    Внутрь
    Парентерально
    Примечания

    Макролиды
    Азитромицин В 1-й день 0,5 г, далее — по 0,25 г/сутки или по 0,5 г каждые 24 часа    За 1 ч до приема пищи
    Джозамицин  0,5 г каждые 8 часов    
    Кларитромицин  0,5 г каждые12 часов  0,5 г каждые 12 часов  Независимо от приема пищи
    Медикамицин  0,4 г каждые 8 часов    За 1 ч до приема пищи
    Рокситромицин  0,15 г каждые 12часов    За 1 ч до приема пищи
    Спирамицин  3 млн. МЕ каждые 12 часов  1,5 млн. МЕ каждые 8 часов  Независимо от приема пищи
    Эритромицин  0,5 каждые 6 часов  0,5-1,0 г каждые 6-8 часов  Внутрь за 1 ч до приема пищи
        Тетрациклины
     Вибрамицин
    (доксициклин)
     0,1 г каждые 12 часов или в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г каждые 24 часа  0,1 г каждые 12 часов  Независимо от приема пищи
     Юнидокс солютаб
    (доксициклина моногидрат)
     0,1 г каждые 12 часов или в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г каждые 24 часа    Независимо от приема пищи
        Новые фторхинолоны
    Гатифлоксацин  0,4 г каждые 24 часа    Независимо от приема пищи
     Левофлоксацин  0,5 г каждые 24 часа  0,5 г каждые 24 часа Независимо от приема пищи 
     Моксифлоксацин  0,4 г каждые 24 часа  0,4 г каждые 24 часа Независимо от приема пищи 

    Продолжительность антимикробной терапии неосложненных бактериальных внебольничных пневмоний составляет 5-10 дней. Для лечения микоплазменной и хламидийной пневмоний рекомендуется применять антимикробные средства не менее 2-3 недель [8,9,15,18]. Сокращение сроков лечения несет в себе реальный риск рецидива инфекции [9].

    При нетяжелом течении микоплазменных и хламидийных пневмоний антимикробные препараты назначаются внутрь в среднетерапевтических дозах. Естественно, при пневмониях тяжелого течения предпочтение следует отдавать внутривенному применению антибиотика. Эритромицин фосфат назначается до 1-2 г в сутки в 2-3 введения (максимально по 1 г каждые 6 часов). Спирамицин используется внутривенно по 1,5 млн. МЕ 3 раза в сутки, а кларитромицин по 250 мг 2 раза в сутки с равными интервалами. Для разведения спирамицина и кларитромицина следует применять 5% раствор глюкозы.

    Стоимость внутривенного лечения антибиотиками (в частности, макролидами) весьма высока, поэтому используют ступенчатую терапию, при которой лечение начинается с внутривенного применения антибиотиков, а по достижении клинического эффекта (обычно через 2-3 дня) пациент переводится на пероральную терапию тем же препаратом или другим макролидом. Ступенчатая монотерапия макролидами может проводиться эритромицином, кларитромицином, спирамицином, т.е. препаратами, которые выпускаются в двух формах: для внутривенного введения и для приема внутрь.
    В ситуациях, когда у больного диагностируется внебольничная пневмония тяжелого течения и ее возбудитель не уточнен, целесообразно назначение сочетанной антимикробной терапии: например, бета-лактамный антибиотик (цефотаксим по 1 г внутримышечно через каждые 8 часов или цефтриаксон 1-2 г внутривенно или внутримышечно каждые 24 часа) с макролидом.

    Таким образом, макролиды являются «золотым стандартом» терапии внебольничных пневмоний, вызванных атипичными микроорганизмами (микоплазмами, хламидиями) [8,9,18]. Это связано с высокой активностью макролидов в отношении атипичных микроорганизмов, благоприятными фармакокинетическими характеристиками (высокие концентрации в мокроте, легочной ткани, аккумуляция в альвеолярных макрофагах), хорошей переносимостью, удобством применения, а также результатами многочисленных рандомизированных клинических исследований, подтверждающих их высокую эффективность.

    4.2 Иммунотерапия Ронколейкином (рекомбинантным интерлейкином-2)

    Общая характеристика препарата

    Ронколейкин — рекомбинантный интерлейкин-2 человека (rIL-2) — это современный отечественный биотехнологический продукт, полный структурный и функциональный аналог эндогенного цитокина — интерлейкина-2 (IL-2) человека, обладающий тем же спектром функциональной активности, а именно иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунитета.

    Препарат получают методами современной биотехнологии из клеток продуцента, которым является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей вида Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого IL-2. Активная субстанция Ронколейкина — рекомбинантный дрожжевой IL-2 человека — является полипептидом, состоящим из 133 аминокислот с молекулярной массой 15,3?0,2 килодальтон.

    Ронколейкин сухой для инъекций (Roncoleukin, регистрационное удостоверение № 000122 / 012000) выпускается в ампулах в дозах по 1 мг (1 000 000 МЕ), 0,5 мг (500 000 МЕ), 0,25 мг (250 000 МЕ) и представляет собой лиофилизированный порошок или пористую массу белого цвета с желтоватым оттенком. Препарат в запаянных ампулах хранят при температуре от — 40С до — 200 С в темноте (морозильная камера холодильника).

    Ронколейкин используют как средство иммунотерапии при вторичной иммунной недостаточности с целью иммунопротекции и/или иммунокоррекции, и/или иммунореставрации. Беременность; декомпенсированная сердечная, печеночная, почечная недостаточность; метастазы в головной мозг являются противопоказанием для назначения Ронколейкина. Ронколейкин практически не обладает побочными эффектами и легко переносится пациентами.

    Спектр иммунотропной активности Ронколейкина

    Основная цель использования Ронколейкина в качестве медицинского препарата — это восполнение дефицита и воспроизведение биологической активности в организме эндогенного IL-2, одного из важнейших компонентов системы полипептидных медиаторов — цитокинов.

    При инфекционном процессе цитокиновая система резко активируется, реализуя механизмы естественной резистентности сначала в месте внедрения патогена (местная воспалительная реакция), а при их неэффективности — на системном уровне (системный острофазный ответ). Несколько позднее включаются специфические факторы и механизмы иммунореактивности, в запуске и координации которых решающее значение также имеют цитокины, в частности IL-2 [6]. Многократно возрастает и нагрузка на цитокиновую сеть, связанная с обеспечением адекватного гемопоэза и функций интегративных систем [4,6].
    IL-2 продуцируется CD4 позитивными лимфоцитами Th0 и Th1 в ответ на антигенную стимуляцию или под влиянием активационного сигнала со стороны IL-1. IL-2 является прежде всего Т-клеточным ростовым фактором. Данный цитокин активирует процессы пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов и естественных киллеров, регулирует экспрессию на цитоплазматических клеточных мембранах рецептора IL-2R и других молекул рецепторов клеточной адгезии, а также продукцию самого IL-2, IFN-g и других цитокинов [4,6]. Он проявляет разнообразные прямые и опосредованные эффекты в отношении функциональной активности различных клеток: Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных киллеров, моноцитов, В-лимфоцитов, гранулоцитов (табл. 8). IL-2 не только восстанавливает количество иммунокомпетентных клеток, но и увеличивает их функциональную активность, в частности цитотоксичность специфических и естественных киллеров, а также активированных моноцитов. От этого медиатора зависит способность различных клеток к синтезу цитокинов и экспрессии молекул клеточной адгезии, способность активированных плазматических клеток секретировать иммуноглобулины всех классов и, наконец, IL-2 повышает устойчивость клеток к программированной клеточной гибели — апоптозу.

    В условиях вторичного иммунодефицита (воздействие патогенов с повышенной вирулентностью, генерализация инфекции в ослабленном организме, опасность хронизации процесса или особые варианты биологической организации патогена) продукция эндогенного IL-2 может оказаться недостаточной или же не будет обеспечена необходимая скорость наработки данного цитокина. В этих условиях вводимый с целью заместительной терапии рекомбинантный IL-2 оказывает иммуностимулирующий эффект и компенсирует проявления иммунной недостаточности. Кроме того, очень важна способность IL-2 в качестве регуляторного цитокина восстанавливать нарушенные взаимоотношения между субпопуляциями иммунокомпетентных клеток, в частности между Th1 и Th2 лимфоцитами [4,6], что в итоге регулирует баланс противо- и провоспалительных цитокинов. Результатом будет оптимизация всей системы иммунореактивности, отвечающей на инфекционный патоген, и ограничение таких нежелательных проявлений инфекционного процесса, как гипер — и аутосесибилизация.

    Таблица 8

    Спектр иммунотропных эффектов IL-2

    Прямые эффекты
    Опосредованные эффекты
    Активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов Коррекция субпопуляционного баланса Th1- и Th-2-хелперных клеток
    Стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов Коррекция профиля цитокиновой регуляции
    Стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов Увеличение продукции эндогенных интерферонов
    Увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA ) Повышение экспрессии молекул адгезии и рецепторов для цитокинов на цитоплазматических мембранах различных клеток
    Увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов Повышение экспрессии продуктов МНС I и II классов на клеточных мембранах и увеличение эффективности презентации антигенов
    Уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов

    Интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофилов и тромбоцитов

    Особое значение иммунокорригирующие эффекты Ронколейкина будут иметь при инфекциях с тропностью патогена к структурам самой иммунной системы, что характерно для иммунотропных вирусов, таких, как вирус иммунодефицита человека, а также при инфекциях, возбудители которых способны длительно переживать в мононуклеарных фагоцитах, к числу которых относятся микоплазма и хламидия. Иммунотропные эффекты Ронколейкина, потенциально значимые в условиях инфекционной патологии, иллюстрирует рисунок 1.

    Таким образом, структурный и функциональный аналог человеческого эндогенного IL-2 — препарат Ронколейкин – имеет широкий спектр иммунотропной активности (рис. 1), в связи с чем, целесообразно использовать его при инфекционной патологии.

    Рис.1. Спектр иммунотропных эффектов Ронколейкина

    4.3 Эффективность Ронколейкина в комплексном лечении
    микоплазменной и хламидийной пневмоний (Собственные наблюдения)

    Эффективность Ронколейкина нами изучена у 60 больных с атипичной пневмонией: 44 микоплазменной и 16 хламидийной пневмониями. Возраст пациентов варьировал от 15 до 63 лет (средний возраст — 30,85±1,6 лет). Среди больных было 24 мужчины и 36 женщин.

    Диагноз микоплазменной и хламидийной пневмоний устанавливали с учетом анамнестических, клинических, рентгенологических данных и подтверждали обнаружением в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (тест-системы Medak Diagnostica, Германия) специфических IgM-антител в диагностически значимых титрах или 4-х кратного нарастания титра специфических IgM-, IgG-антител к Mycoplasma pneumoniaeи/или Chlamydophila pneumoniae
    Всем больным проводили стандартное лечение: эритромицин по 600 мг в течение 3-х дней внутривенно капельно через каждые 8 часов с последующим переходом на прием внутрь по 500 мг через каждые 6 часов. Курс лечения составлял 14 дней. Наряду с этим назначали дезинтоксикационную и антиоксидантную терапию (солевые растворы до 800-1000 мл/сутки, гемодез 200-400 мл/сутки, 5% глюкоза 400-800 мл/сутки, аскорбиновая кислота 2 г/сутки), 2,4% эуфиллин по 5 мл внутривенно один раз в сутки, бромгексин 48 мг/сутки. 30 больным основной группы, наряду со стандартным лечением, проводили иммуномодулирующую терапию Ронколейкином. Ронколейкин (ООО «Биотех», г. Санкт-Петербург, Россия) вводили по 500 000 МЕ внутривенно капельно на 400 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 4-х часов двукратно с интервалом в 72 часа. Переносимость препарата была удовлетворительной. Лишь у 10% пациентов отмечалось кратковременное повышение температуры до субфебрильных цифр. Контрольную группу составили 30 больных, в терапию которых не был включен Ронколейкин.

    Результаты исследований в основной группе сравнивали с данными, полученными при лечении больных контрольной группы. Эффективность лечения оценивали по динамике клинических симптомов, рентгенологической картины и иммунологических показателей. В течение 6 месяцев после выписки из стационара больные находились на диспансерном наблюдении, в процессе которого проводили общеклинические исследования и контроль титров специфических антител к Mycoplasma pneumonia и Chlamydophila pneumoniae в сыворотке крови.

    Сравнительный анализ результатов показал преимущество комплексного лечения, включающего Ронколейкин перед традиционной терапией. У больных основной группы уже после 1-й инъекции Ронколейкина уменьшались проявления дыхательной недостаточности, кашель становился мягче, количество мокроты уменьшалось, физикальные данные также имели более выраженную положительную динамику. Ко 2-3-му дню у преобладающего большинства больных (80%) симптомы интоксикации не определялись. На фоне же традиционной терапии на 3-й день эти признаки исчезали лишь у 6,7%, на 5-й — у 40% и на 7-й день — у 53,3% пациентов. Кроме того, у пациентов, получавших Ронколейкин, нормализация температуры тела происходило в 2 раза быстрее (в среднем на 2,8±0,2 день, р<0,001), чем у больных на фоне традиционной терапии (на 5,7±0,4 день). Также быстрее регрессировали и острофазовые показатели крови. Положительная рентгенологическая динамика к 12 дню лечения наблюдалась у 86,7% пациентов, получавших комплексное лечение с включением Ронколейкина, и лишь у 26,7% больных на фоне традиционной терапии. Кроме того, включение Ронколейкина в комплексную терапию позволило сократить сроки лечения больных в условиях стационара с 17,93±0,91 (показатель койко/дней контрольной группы) до 14,93±0,48 дней (p<0,001).

    Положительная клиническая динамика сопровождалась выраженным иммунологическим эффектом (табл. 9). На фоне комплексной терапии с включением Ронколейкина у 96,7% больных повышалось количество зрелых Т-лимфоцитов. К концу курса лечения относительное и абсолютное число CD3+-лимфоцитов у больных основной группы было достоверно выше (р<0,001), чем у пациентов контрольной группы.

    У всех пациентов основной группы относительное содержание Т-хелперов (CD4+) возрастало, и к концу лечения его средний показатель достигал 39,0±00,8% против 24,6±00,9% в контрольной группе (р<0,001). Абсолютное количество Т-хелперов увеличилось почти в два раза и на 12-й день лечения составило 0,80±0,04×109/л против 0,42±0,02×109/л в группе без применения Ронколейкина (р<0,001).

    У больных, получавших Ронколейкин, к концу лечения достоверно увеличивалось абсолютное количество цитотоксических Т-лимфоцитов, а в контрольной группе, наоборот, уменьшался показатель как относительного, так и абсолютного значения этих клеток (табл. 9).

    После проведенной иммунокоррекции Ронколейкином у всех пациентов наблюдалась нормализация иммунорегуляторного индекса. У этих больных к концу лечения он был достоверно выше, чем в группе больных, не получавших Ронколейкин (р<0,01) (табл. 9).

    Таблица 9
    Динамика иммунологических показателей у больных пневмонией микоплазменной и хламидийной этиологии на фоне различных методов лечения

    Показатели Лечение без
    Ронколейкина
    M±m,
    n=30
    Достоверность различий
    p<
    Лечение с
    включением Ронколейкина
    M±m,
    n=30
    Достоверность различий
    p<
    до
    лечения
    после
    лечения
    до
    лечения
    после
    лечения
    1 2 1-2 4 5 4-5 2-5
     Лейкоциты, 109 7,5±0,3 6,2±0,3 0,01 7,2±0,3 5,7±0,2 0,001
     Лимфоциты % 37,2±0,9 39,9±0,8 0,05 35,3±1,4 38,5±1,0 0,04pw
    109 1,62±0,05  1,72±0,03
     —
     1,68±0,11  2,07±0,09  0,01 0,001
     CD3+ -лимфоциты
    (Т-лимфоциты)
    % 49,0±1,4  44,9±0,9  0,05  49,0±1,4  63,3±0  0,001 0,001
    109 0,80±0,03  0,77±0,02
     —
     0,82±0,06  1,31±0,06  0,001 0,001
     CD4+
    — лимфоциты
    (Т-хелперы)
    % 29,0±1,1  24,6±0,9  0,01  29,1±1,0  39,0±0,8  0,001 0,001  
    109 0,47±0,02  0,42±0,02  0,001pw  0,49±0,04  0,80±0,04  0,001
    0,001
      CD8+ -лимфоциты
    (цитотоксические
    Т-лимфоциты)
    % 23,2±0,05  20,3±0,7  1,0  23,1±1,2  25,0±0,8
    — 
    0,001
    109 0,37±0,02  0,35±0,01  0,01рw  0,38±0,03  0,51±0,02 0,001
    0,001
     CD4+/CD8+  1,30±0,06   1,25± 0,005  0,01рw  1,34± 0,07  1,6± 0,06 0,01
    0,001m-u
      CD16+ -лимфоциты
    (NK)
    % 18,5±1,1  18,7±0,6
    — 
     18,5±1,0  19,1±1,3
    — 
    0,04pm-u
    109 0,30±0,02  0,32±0,01  0,05рw  0,31±0,03  0,39±0,03 0,05
    0,03
        CD25+ -лимфоциты
    (рецептор к IL-2)
    % 3,7±0,4  4,2±0,5
     —
     3,9±0,4  8,2±1,3  0,01
    0,01 
    109   0,06±0,006  0,07±0,008
     —
     0,06±0,006  0,16±0,02 0,001
    0,001 
      CD71+ -лимфоциты
    (пролиферирующие клетки)
    % 5,6±0,6  7,0±0,5  0,01рw  5,3±0,9  8,2±0,7 0,01
    — 
    109 0,09±0,01  0,12±0,01  0,01рw  0,08±0,01  0,17±0,02 0,001  0,01
     CD95+ -лимфоциты
    (рецептор апоптоза)
    %  1,9±0,2  1,5±0,1
     —
     1,8±0,2  1,1±0,1  0,01  0,01pw -u
    109 0,031±0,004   0,026± 0,002
    — 
    0,03±0,003 0,02± 0,002  0,05рw  0,01
      CD20+
    (В-лимфоциты)
    % 15,2±0,7  15,0±0,5
    — 
     14,5±0,8  12,4±0,6  0,05 0,01 
    109 0,25±0,01  0,26±0,01
    — 
     0,24±0,02  0,26±0,02
    — 
    — 
      IgM, г/л 1,71±0,08  1,71±0,06
    — 
     1,6±0,1  1,11±0,06  0,001 0,001  
      IgG, г/л 13,1±0,9  14,6±0,5  0,05рw  13,7±0,6  10,6±0,3  0,001 0,001 
      IgA, г/л 2,6±0,3  2,0±0,1  0,05  2,8±0,3  2,2±0,1  0,05рw
      Фагоцитарный индекс, % 56,5±1,2  62,9±0,9  0,001  56,4±1,6  58,8±1,6
     —
     0,05
      Фагоцитарное число 3,11±0,09  3,66±0,08  0,001  3,1±0,1  3,7±0,1  0,001
    — 
      ЦИК, у.е 44,2±3,7  31,3±1,2  0,01  44,2±2,1  18,8±1,2  0,001  0,001

    В процессе лечения уровень CD71+- лимфоцитов возрастал в обеих группах (табл. 9). Однако в группе пациентов, получавших Ронколейкин, абсолютное значение клеток с этим фенотипом было достоверно выше, чем у больных, получавших обычное лечение (р<0,01).

    У больных основной группы достоверно увеличивалось абсолютное количество натуральных киллеров: к концу курса уровень CD16+ составил 0,39±0,03×109/л против 0,32±0,01×109/л в контрольной группе (р<0,05).

    Содержание рецепторов апоптоза (CD95+) имело тенденцию к снижению в обеих группах (табл. 9). Однако на фоне Ронколейкина этот показатель уменьшался в большей степени — с 1,8±0,2% до1,1±0,1%, р<0,001, в контрольной группе — с 1,9±0,2% до 1,5±0,1%.

    Весьма примечательно, что положительная динамика клеточного иммунитета у 96,7% больных основной группы сопровождалось повышением плотности к IL-2, а к 10-му дню лечения среднее значение этого показателя составило 8,2±1,3% (в группе без Ронколейкина — 4,2±0,5%) (р<0,01). При стандартном лечении содержание CD25+ оставалось без изменения (рис. 2).

    Комплексная терапия с включением Ронколейкина приводила к восстановлению ранее сниженных показателей Т-системы иммунитета: число Т-лимфоцитов повысилось на 29,2% и достигло показателя здоровых лиц, уровень Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов — увеличились соответственно на 34% и 8,2% с параллельным повышением иммунорегуляторного индекса на 19,4%. Особо демонстративно увеличение плотности рецепторов к IL-2. Этот показатель возрос на 100%, превысив значение в группе здоровых.

    У больных основной группы наблюдалась положительная динамика показателей не только клеточного, но и гуморального иммунитета. Достоверно уменьшилось исходно повышенное содержание В-лимфоцитов и снизились уровни IgM и ЦИК (табл. 9). Наряду с этим отмечалось снижение уровней IgG и IgA. У пациентов, не получавших Ронколейкин, положительная динамика наблюдалась со стороны меньшего числа показателей (уровень ЦИК и IgA), при этом она была менее выраженной. Кроме того, у больных контрольной группы отмечено достоверное увеличение уровня IgG. У больных основной группы фагоцитарная активность нейтрофилов под влиянием лечения не изменялась, в то время как в контрольной группе наблюдалось достоверное повышение фагоцитарного индекса (табл. 9).

    Таким образом, комплексная терапия с включением Ронколейкина приводила к нормализации основных количественных и функциональных параметров Т-клеточного иммунитета. Параллельно снижалась активность гуморальной системы иммунитета. В отличие от этого, у больных контрольной группы происходило усугубление Т-клеточной депрессии, повышались фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень IgG. По-видимому, недостаточность антиинфекционной защиты против хламидии и микоплазмы, связанной с ослаблением Т-клеточного иммунитета, приводит к персистенции инфекции в организме пациентов, а в иммунной системе – к сохранению активности фагоцитоза и гуморального иммунитета в форме усиленной продукции антител IgG.

    Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за время диспансерного наблюдения рецидивы заболевания имели место у 8 (26,7%) больных, не получавших Ронколейкин, и лишь у одного (3,3%) переболевшего, получавшего Ронколейкин. У 93,3% (28) обследуемых по истечении трех месяцев после лечения Ронколейкином отсутствовали специфические антитела к Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae в сыворотке крови, в то время как в контрольной группе у 40% (12) больных в сыворотке крови определялись антитела IgG к изучаемым микроорганизмам в диагностических титрах. Полученные данные можно объяснить тем, что цитокинотерапия Ронколейкином, восстанавливая исходно угнетенное клеточное звено иммунитета, в комбинации с антимикробными препаратами приводит к элиминации возбудителя заболевания, уменьшению частоты возникновения рецидивов и случаев хронизации инфекционного процесса. Традиционная же терапия (без Ронколейкина), напротив, усугубляет недостаточность Т-клеточного иммунитета, что способствует длительной персистенции и репродукции возбудителя, развитию рецидивов и хронизации процесса. Лабораторным подтверждением персистенции инфекции у больных, не получавших иммунотерапию, является сохранение активности гуморального иммунитета (повышение уровня общего IgG, обнаружение специфических антител IgG) и фагоцитоза.

    Таким образом, включение Ронколейкина в комплексное лечение микоплазменных и хламидийных пневмоний демонстрирует четкий иммунологический эффект. Последний сочетается с более выраженным клиническим эффектом, проявляющимся сокращением сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии в среднем на 3 койко/дня, уменьшением проявлений дыхательной недостаточности и интоксикационных симптомов уже через 1-3 суток после начала лечения, сокращением лихорадочного периода в два раза, четкой положительной рентгенологической динамикой к 12 дню лечения у 86,7% больных; значительным уменьшением вероятности развития рецидивов и хронизации процесса.

    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Для больных микоплазменной и хламидийной пневмониями характерна депрессия Т-клеточного звена иммунитета со снижением функциональной активности Т-лимфоцитов, а также компенсаторная активация гуморального звена иммунитета с увеличением количества В-лимфоцитов, уровней IgM и ЦИК. На фоне традиционной терапии происходит усугубление Т-клеточной депрессии, что создает условие для персистенции возбудителя и повышает вероятность развития рецидивов и хронизации процесса. Включение Ронколейкина в комплексное лечение больных микоплазменной и хламидийной пневмониями приводит к повышению исходно сниженных показателей клеточного звена иммунитета, стабилизации гуморального иммунитета, сокращению длительности клинических симптомов и сроков лечения, уменьшению вероятности развития рецидивов и хронизации процесса. Полученный нами клинико-иммунологический эффект свидетельствует о целесообразности применения Ронколейкина в комплексной терапии больных микоплазменной и хламидийной пневмониями.

    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

    1. Бочкарев Е.Г. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. – 2000. — № 4. – С. 65-72.
    2. Герасимова Н.М., Кунгурова Н.В., Бажин Ю.А. Новая классификация и ее значение для практики // Инфекции, передаваемые половым путем. – 2001. — №.1. – С. 14-18.
    3. Гранитов В.М. Хламидиозы. — Москва, 2000.
    4. Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.И. Гордиенко, В.И. Литвинова. – М.: Медицина, 1993. – 306 с.
    5. Козлов С.Н., Рачина С.А. Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей // CONSILIUM medicum. — 2003. — T.5, №4. — C. 197-204.
    6. Лобзин Ю.В., Козлов В.К., Журкин А.Т., Елькин А.В., Тимченко В.Н., Смирнов М.Н. Ронколейкин: иммунотерапия инфекционных заболеваний // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2001. — №1. — С. 19-35.
    7. Навашин С.М., Чучалин А.Г., Белоусов Ю.Б. и др. Антибактериальная терапия пневмоний у взрослых // Клиническая фармакологическая терапия. – 1999. – Т.1, № 8. — С. 41-50.
    8. Новиков Ю.К. Атипичные пневмонии // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т.10, №20. — С. 915-918.
    9. Ноников В.Е. Диагностика и лечение атипичных пневмоний // CONSILIUM medicum. — 2001. — T.3, №12. — C. 569-574.
    10. Проект практических рекомендаций МЗ РФ. Внебольничная пневмония у взрослых: диагностика, лечение, профилактика. — Москва, 2002. — 51 с.
    11. Прозоровский С.В. , Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Микоплазмы и микоплазменные инфекции человека // Клиническая медицина. – 1992. – Т. 10, № 9. – С. 14-19.
    12. Прозоровский С.В. , Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. – Москва: Медицина, 1995. – 285 с.
    13. Респираторный микоплазмоз: научный обзор. – Москва, 1988. — 78 с
    14. Серов В.Н., Краснопольский В.И, Делекторский В.В. Хламидиоз. Клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации. – Москва, 1997. – 23 с.
    15. Синопальников А.И. Атипичная пневмония // Русский медицинский журнал. — 2002. — Т.10, №23. — С. 1080-1085.
    16. Справочник по иммунотерапии для практического врача / Под ред. А.С. Симбирцева. — Санкт-Петербург: Изд-во «Диалог», 2002. — 480 с.
    17. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина, 2000. — 432 с.
    18. Хамитов Р.Ф., Пальмова Л.Ю. Mycoplazma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae инфекции в пульмонологии: актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения. — Казань, 2001. — 64 с.
    19. Хламидийные инфекции. Особенности и диагностические возможности / Под ред. М. А. Гомберга и О.Е. Орловой. – Москва, 1997. – 31с.
    20. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств // CONSILIUM medicum. – 2001. – Т.4, № 12.
    21. Шумская И.Ю., Ловачева О.В. Роль Chlamydophila pneumonia-инфекции в патологии органов дыхания // Проблемы туберкулеза. – 2002. — № 10. – С. 36-40.
    22. Ballin B.J. et al. Identification and localization of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer’s brain // Med. Microbial Immunol. – 1998. — № 187. – Р. 23-42.
    23. Couch R.B., Cate T.R., Chanock K.M. // J.A..M.A. — 1964. — V.187. — P. 442-447.
    24. Crayston J.T. et al. Clam. pr. sp. nov. for Chlamydia sp. Strain TWAR. // Int J Syst. Bacterial. – 1989. — № 39. – P. 88-90.
    25. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Study in Community-acquired Pneumonia (ESOCAP) Committee // Eur Resp. J. — 1998. — № 11. — Р. 986-991.
    26. O’ Handley J.G., Gray L.D. The incidence of Mycoplasma pneumoniae // J Am Board FamPrakt. — 1997. — V. 10. — Suppl. 6. — P. 425-429.
    27. Widman-Al-Ahmad M., Schuessier P., Freidank M. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. – 1997. – V. 4. — № 6. – P. 700-704.

    Согласно действующему законодательству, информация, предоставленная на сайте, предназначена для специалистов в сфере медицины и фармацевтики.

    Пожалуйста, подтвердите, что Вы специалист в сфере здравоохранения.