Сборник статей.
СПб.: изд-во «Скиф», 2005. 119 с.

Ронколейкин^® в онкологической практике

Введение

Обзорные работы

Ронколейкин^® в онкоурологии

Почечно-клеточный рак

Молчанов О.Е., Карелин М.И.
Опыт лечения почечноклеточного рака путём сочетания локо-регионарной и системной химиоиммунотерапии.
Молчанов О.Е., Карелин М.И., Школьник М.И.
Химиоиммунотерапия диссеминированных форм почечноклеточного рака с использованием интерферонов, рекомбинантного интерлейкина-2 и химиопрепаратов из группы фторпиримидинов.

Рак мочевого пузыря

Алексеев Б.Я.
Цитокиновая внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря.
Красный С.А.
Внутрипузырная иммунотерапия Ронколейкином^® (интерлейкин-2) на фоне системной полихимиотерапии при инвазивном раке мочевого пузыря. Первый опыт.

Ронколейкин^® в онкогинекологии

Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарёва Ю.Н.
Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и цитокинотерапия у больных раком шейки матки.
Голотина Л.Ю., Златник Е.Ю., Закора Г.И., Чалабова Т.Г.
Изучение возможности применения ЛАК терапии на лимфоцитах лимфы в комплексном лечении больных распространённым раком яичников (РЯ).
Жаринов Г.М., Молчанов О.Е., Агафонова М.В., Румянцев С.Ю.
Первый опыт локальной иммунотерапии онкологических больных.

Ронколейкин^® в лечении злокачественных опухолей органов дыхания

Метастатический плеврит

Давыдов М.И., Нормантович В.А., Полоцкий Б.Е., Киселевский М.В., Волков С.М., Казанова Г.В., Кулиш В.Л., Родинова Л.М., Ковригина А.М., Богатырёв В.Н., Кадагидзе З.Г., Заботина Т.В., Короткова О.В., Кушлинский Н.Е., Огородникова Е.В., Алексеева Т.Р., Стрункина Т.С., Ветрова Н.А., Платинский Л.В., Марчук В.А., Спивак П.Б.
Иммунотерапия «интерлейкин-2/ЛАК» в лечении больных злокачественным плевральным выпотом (опыт 10 наблюдений).
Давыдов М.И., Нормантович В.А., Киселевский М.В., Волков С.М., Казанова Г.В., Родинова Л.М., Ковригина А.М., Полоцкий Б.Е., Быков М.Б., Платинский Л.В., Богатырёв В.Н., Оразгельдыев Г.Р.
Адоптивная иммунотерапия при опухолевых плевритах: клинико-лабораторное исследование.

Ронколейкин^® в лечении увеальной меланомы

Лихванцева В.Г., Слепова О.С., Алиханова В.Р.
Изучение механизма действия рекомбинантного IL-2 (rIL-2) на развитие метастатического процесса у пациентов с генерализованной формой увеальной меланомы.
Лихванцева В.Г., Зиангирова Г.Г., Слепова О.С., Сутулов А.Ю., Верещагина М.В.
Местные эффекты Ронколейкина^® при системном введении у пациентов с увеальной меланомой.
Сутулов А.Ю., Лихванцева В.Г., Степанова Е.В., Астахова С.Е., Верещагина М.В.
Молекулярные механизмы действия Ронколейкина^® при системном введении препарата у пациентов с увеальной меланомой.

Ронколейкин^® в комплексном лечении опухолей головного мозга

Свадовский А.И.
Применение цитокиновой иммунотерапии в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга.
Свадовский А.И., Бутаков А.А., Переседов В.В., Ганнушкина И.В.
Динамика параметров иммунного статуса больных с глиомами головного мозга при комбинированной терапии с использованием рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2.
Останин А.А., Центнер М.И., Хонина Н.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Никонов С.Д., Ступак В.В., Черных Е.Р.
Антигенспецифическая иммунотерапия в комплексном лечении больных злокачественными опухолями головного мозга.

Ронколейкин^® в лечении пациентов с колоректальным раком

Бутаков А.А., Щельцына Т.Л., Патютко М.Ю.
Сравнительная оценка иммуномодулирующей активности отечественных рекомбинантных цитокиновых препаратов: дрожжевого интерлейкина-2 человека (Ронколейкин^®) и a2b-интерферона (Реальдирон).
Гринёв М.В., Цибин Ю.Н., Тарелкина М.Н., Громов М.И., Широков Д.М., Пивоварова Л.П., Фролов Г.М., Разумова Н.К., Масиянская Т.И., Арискина О.Б.
Первый опыт использования человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 (рИЛ-2) у пациентов с опухолевыми заболеваниями.
Попович А.М., Смирнов М.Н., Симбирцев А.С., Карелин М.И.
Сочетанное применение Ронколейкина^® и Беталейкина в иммунотерапии онкологических заболеваний.
Голощапов Р.С., Коков Л.С., Вишневский В.А., Ионкин А.А., Елагина Л.В.
Регионарная артериальная химиоэмболизация и химиоиммуноэмболизация
в комплексном лечении рака толстой кишки с метастазами в печень.

Введение

Представления о возможностях использования компонентов иммунной системы для борьбы с опухолью менялись в соответствии с новыми открытиями в области иммунологии и молекулярной онкологии, проливающими свет на особенности взаимоотношений в системе организм – иммунная система – опухоль.
Исторически можно выделить три этапа развития иммуноонкологии. Первый этап характеризовался тем, что центральная роль в противоопухолевой защите, как и в иммунной системе в целом, отводилась фагоцитам. Клетки, открытые И. И. Мечниковым, впоследствии названные макрофагами, долгое время рассматривались как основной эффектор в борьбе со злокачественной клеткой.
На втором этапе, начиная с 70-х годов ХХ века, представления о возможностях противоопухолевой защиты организма вытекали из клонально-селекционной теории, согласно которой злокачественная опухоль является источником чужеродной генетической информации. На основе достижений инфекционной и трансплантационной иммунологии были сформулированы общие принципы противоопухолевого иммунитета, согласно которым опухолевая регрессия является признаком адекватного иммунного ответа, а прогрессия — признаком иммунодефицита. На основе этих принципов было создано множество лечебных схем, существующих до сих пор, характеризующихся, однако, малой эффективностью.
Появление новых данных, не укладывающихся в концепцию иммунологичнского надзора, послужило стимулом к дальнейшему развитию иммуноонкологии. Так, у онкологических больных не было выявлено каких-либо существенных отклонений от нормы показателей иммунного статуса в кровотоке. Кроме того, дальнейшие исследования показали, что иммунная система не только не отторгает растущую опухоль, но и активно помогает опухолевой прогрессии. Возникла необходимость пересмотра принципов иммунотерапии злокачественных опухолей и создания новых, более эффективных иммунотерапевтических комбинаций. Развитие молекулярной биологии привело к формированию нового направления – молекулярной медицины, основной задачей которой является воздействие на различные биохимические процессы в клетке с лечебной целью. Современные достижения молекулярной биологии позволили сделать вывод о том, что, проводя иммунотерапию, мы непосредственно вмешиваемся в синтез молекул адгезии, факторов роста и других компонентов, вовлеченных в процесс онкогенеза. Иммунопрепараты не только влияют на различные компоненты иммунной системы, но и блокируют размножение злокачественных клеток непосредственно.
Исторически выделяют следующие виды иммунотерапии злокачественных опухолей.
Активная иммунотерапия.
Подразумевает воздействие на иммунную систему организма человека с целью получения эффективного иммунного ответа против опухолевых клеток. К этим методам относится активная специфическая иммунотерапия с использованием различных противоопухолевых вакцин.
Пассивная иммунотерапия.
Подразумевает введение в организм больного рекомбинантных цитокинов или иммунокомпетентных клеток. В соответствии с основным компонентом, используемым при лечении, пассивная иммунотерапия подразделяется на клеточную иммунотерапию и цитокинотерапию.
Комбинированная иммунотерапия.
Подразумевает сочетание нескольких иммунотерапевтических агентов, а также сочетанное введение иммунопрепаратов, химиопрепаратов и компонентов таргетной терапии.
Наиболее изученным и широко используемым методом иммунотерапии является цитокинотерапия. Цитокинами называется группа регуляторов, продуцирующихся различными клетками организма и играющих важную роль в обеспечении физиологических процессов в нормальных условиях и при патологии. Цитокины — гетерогенная группа медиаторов, объединенных рядом общих свойств: они относятся к низкомолекулярным соединениям, секретируются и действуют локально, в системном кровотоке большинство из них в нормальном состоянии не определяются. Различные варианты цитокинотерапии хорошо разработаны на моделях почечноклеточного рака и меланомы. Чаще всего в лечении онкологических заболеваний используются: интерфероны (IFN), интерлейкин-2 (IL-2), туморнекротизирующий фактор-a (TNF-a), факторы роста — G-CSF, GM-CSF. В стадии изучения — интерлейкины — 4,10,12.
Интерлейкин-2 (IL-2) был впервые описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. Первое сообщение о применении IL-2 относится к 1983 году, когда было проведено лечение двух больных меланомой с использованием интерлейкина–2, полученного из стимулированных нормальных лимфоцитов. В дальнейшем, в литературе периодически появлялись сообщения об использовании естественного интерлейкина–2 в лечении больных с различными опухолями и СПИДом. Введение препарата сопровождалось достоверным изменением иммунологических параметров, но противоопухолевой активности не отмечалось.
Системное использование интерлейкина–2 стало возможным только после создания рекомбинантного препарата. В настоящее время изучены различные схемы введения препарата и дозовые режимы.
После внутривенного введения IL-2 быстро выводится из циркуляции. Процесс выведения его состоит из двух этапов. Первый этап клиренса с t ^1/2 7 – 15 минут сменяется более продолжительным этапом с t ^1/2 60 – 80 минут. Отсроченный клиренс описывается двухпространственной моделью. Первоначально IL-2 перемещается во внесосудистое пространство, а затем постепенно возвращается в плазму. Подкожное введение препарата характеризуется сохранением постоянных максимальных уровней IL-2 в сыворотке крови в течение 8 часов, которые, однако, ниже, чем при внутривенном введении.
Иммунологические реакции, возникающие в ответ на введение IL-2, характеризуются фазностью и разнонаправленностью по отношению к различным иммунокомпетентным клеткам. Через 5–10 минут после однократного введения препарата развивается лимфопения. При длительном введении лимфопения приобретает стойкий характер, что объясняется феноменом краевого стояния лимфоцитов. Примерно через сутки после отмены препарата развивается лимфоцитоз, продолжающийся 3–7 дней. При этом число лимфоцитов в 10–20 раз превышает базальный уровень.
На начальных этапах введения препарата снижается пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на IL-2, митогены и растворимые антигены. При повторных введениях увеличивается доля клеток, экспрессирующих CD8, CD16, CD25, а также снижается доля клеток, экспрессирующих CD95.
Содержание В-клеток после введения IL-2 либо снижается, либо сохраняется на прежнем уровне. Содержание IgG, IgM и IgA умеренно снижается и возвращается к исходному уровню после отмены препарата.
После введения IL-2 повышается уровень ряда провоспалительных цитокинов, включая TNF–a, IFN-g, IL-6, M-CSF.
Особенности фармакокинетики препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 позволяют вводить их в организм человека различными способами. Первоначально наиболее перспективным методом введения считался внутривенный, так как при этом способе создаются максимальные концентрации действующего вещества в плазме, и, кроме того, не образуются нейтрализующие антитела. В разные периоды времени оценивалась эффективность внутривенного введения препарата в различных режимах, включая введение IL-2 один раз в неделю, 5 раз в неделю, 10–20 дней подряд. В последнее десятилетие наиболее распространенным методом введения препарата является подкожный. Чаще всего в составе комбинированного лечения злокачественных опухолей используются следующие варианты введения препарата:
монотерапия рекомбинантным интерлейкином-2;
комбинация рекомбинантного интерлейкина-2 с другими иммуномодуляторами и клеточными методами иммунотерапии;
иммунохимиотерапия;
иммунотерапия рекомбинантными вакцинами с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта;
комбинация рекомбинантного интерлейкина -2 с противоопухолевыми моноклональными антителами и другими компонентами таргетной терапии;
локо — регионарная иммунотерапия.
Несмотря на длительный период изучения эффективности различных режимов введения рекомбинантного интерлейкина-2, большинство из них продолжают изучаться, и имеются лишь данные пилотных исследований, подтверждающих их эффективность. В то же время, монотерапия IL-2, а также иммунохимиотерапия диссеминированных форм почечноклеточного рака в последние несколько лет фактически стали стандартом лечения этого вида патологии. По данным различных авторов, пятилетняя выживаемость в группе больных диссеминированным почечноклеточным раком составляет от 9 % до 20 % (Bordin V., 2000; Geertsen P.F., 2004) с медианой от 9,1 до 25 мес. при проведении лечения в режиме монотерапии. В то же время при использовании комбинации интерлейкина–2 с интерфероном,
5-фторурацилом и 13–цис-ретиноевой кислотой трехлетняя выживаемость составила 41,2 % при медиане 27 мес.
К настоящему времени разработано несколько препаратов рекомбинантного интерлейкина-2. Некоторые из них получают с использованием E.coli: Пролейкин (Альдеслейкин), Тецелейкин, Биолейкин, другие — с использованием дрожжей Saccharomyces cerevisiae (Ронколейкин^®, Альбулейкин). Наибольшее распространение получили Пролейкин (Альдеслейкин) в США и Европе и Ронколейкин^® в России.
Дрожжевой рекомбинантный IL-2 человека (лекарственная форма – препарат Ронколейкин^®) получают методами современной биотехнологии из клеток продуцента — рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого интерлейкина-2. Ронколейкин^® — полный структурный аналог эндогенного интерлейкина-2. По данным НИИ клинической иммунологии СО РАМН (г. Новосибирск) наиболее оптимальным условием для проявления активности рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкина^®) является разведение препарата в забуференном физиологическом растворе с добавлением 0.1 % сывороточного человеческого альбумина. В этом случае происходит десятикратное увеличение активности рекомбинантного интерлейкина-2 по отношению к препарату, разведенному в 0.1 % растворе ДСН. В 1.0 мг приготовленного таким образом препарата содержится 12 000 000 МЕ рекомбинантного интерлейкина-2, что следует учитывать при пересчете дозировок в том случае, когда за основу берутся лечебные схемы, разработанные для Пролейкина (В 1.1 мг окисленной формы Пролейкина содержится 18 000 000 МЕ рекомбинантного интерлейкина-2).
В отличие от западных аналогов первоначально Ронколейкин^® применялся у больных с различными видами инфекционной патологии, а также для профилактики гнойно-септических осложнений после обширных операций, и лишь потом в качестве средства патогенетической терапии онкологических больных. В то время как традиционными областями применения импортных рекомбинантных IL-2 являются почечноклеточный рак и меланома, спектр применения Ронколейкина^® шире, что связано с меньшей токсичностью препаратов, произведенных в дрожжах. В настоящее время разработаны и апробированы схемы применения интерлейкина-2 при опухолях мочевого пузыря, опухолях головного мозга, метастатических плевритах различной этиологии, колоректальном раке. Проводятся многоцентровые исследования по оценке эффективности монотерапии, а также системной иммуно-химиотерапии диссеминированных форм меланомы и почечноклеточного рака.