Методические рекомендации.
Чебоксары, 2005. 27 с.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ИНСУЛЬТАХ
И ИХ КОРРЕКЦИЯ РОНКОЛЕЙКИНОМ^®

Кашаева Л.Н., Карзакова Л. М., Саперов В. Н.
Чувашский государственный университет им. И. Н. Ульянова

Оглавление

Список сокращений
Общие сведения
1. Эпидемиология церебрального инсульта
2. Особенности иммунного статуса больных острым церебральным инсультом
2.1 Клиническая характеристика больных
2.2 Иммунологическая характеристика больных
3. Лечение больных острым церебральным инсультом
3.1 Профилактическое назначение антибактериальных препаратов при острых церебральных инсультах
3.2 Применение иммунотропных препаратов при церебральном инсульте
4. Оценка эффективности Ронколейкина^® в комплексной терапии острых церебральных инсультов
4.1 Иммунологический эффект применения Ронколейкина^®
4.2 Клинический эффект применения Ронколейкина^®

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОЦИ — острый церебральный инсульт
ИС — иммунная система
IL — интерлейкин
IFN-g — интерферон — гамма
TNF—a — фактор некроза опухоли — альфа
МЕ — международная единица
ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
NK -естественные киллеры
CD — мембранный антиген поверхности лимфоцитов

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Цереброваскулярные заболевания являются важнейшей медико-социальной проблемой. По Международной классификации болезней (МКБ-10) пересмотра в класс цереброваскулярных болезней (ЦВБ) входят следующие нозологические формы: субарахноидальное кровоизлияние; внутримозговое кровоизлияние; нетравматические внутричерепные кровоизлияния; инфаркт мозга; закупорка или стеноз церебральных сосудов, не приводящий к инфаркту мозга; хроническая ишемия мозга и инсульт, не уточнённый (кровоизлияние или инфаркт). Важнейшее место среди ЦВБ принадлежит ОЦИ, для которого характерно внезапное появление очаговой неврологической и/или общемозговой симптоматики, сохраняющейся более 24 часов, если до этого не наступил летальный исход. Ранее использовавшийся термин «острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)» кроме ОЦИ, включает транзиторные ишемические атаки [20].
В группу церебральных инсультов входят ишемические инсульты, внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, составляющие соответственно 75, 20 и 5 % случаев [20; 25]. По данным регистра мозгового инсульта, в Чебоксарах (как в и России и в большинстве стран мира) преобладает ишемический инсульт — 81,6% случаев, реже встречаются внутримозговое кровоизлияние — 10,2% и субарахноидальное кровоизлияние — 3,7% случаев.
Ишемический инсульт (инфаркт мозга, или острая церебральная ишемия) является наиболее частым видом ОЦИ. Основным патогенетическим механизмом развития ишемического инсульта является атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и интрацеребральных сосудов. Главными подтипами ишемического инсульта являются: атеротромботический (34%), кардиоэмболический (22%), гемодинамический (15%), лакунарный (20%) и инсульт по типу гемореологической микрооклюзии (9%) [11 ;20; 25; 26]. Инфаркт мозга может возникнуть в самых различных отделах мозга, и его локализация в основном соответствует схеме кровоснабжения крупных сосудов. Наиболее часто (75%) инфаркты встречаются в бассейне средней мозговой артерии, реже — инфаркты вертебрально-базилярного бассейна (20%), а в бассейне передней мозговой артерии они наблюдаются всего лишь в 5% случаев [20; 4; 25; 26].
Геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние) является наиболее тяжёлым осложнением различных заболеваний сосудов мозга и сопровождается высокой летальностью и инвалидизацией. Наиболее частой причиной кровоизлияний в мозг является артериальная гипертензия, аневризмы и артериовенозные мальформации.
Субарахноидальное кровоизлияние (САК) в структуре ОЦИ представляет собой самостоятельную форму. Под ним понимают кровоизлияние в субарахноидальное пространство. Сочетание субарахноидального кровоизлияния с интрацеребральным называется субарахноидально-паренхиматозным, а когда кровоизлияние в паренхиму мозга сопровождается проникновением крови в субарахноидальное пространство — паренхиматозно-субарахноидальным кровоизлиянием [5; 25].

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ИНСУЛЬТА

В мире ежегодно переносят инсульт 9 млн. человек, в течение года умирают 4,6 млн. больных. В России каждый год инсульт развивается у 450 тысяч человек, и примерно 200 тысяч из них погибают. Примерно каждые полторы минуты у кого-то из россиян развивается инсульт [11].
По данным регистра мозгового инсульта, включающего 26 регионов, в России в 2001 году заболеваемость составила 2,5-3,0 случая на 1000 населения, что превышает аналогичный показатель (2 случая на 1000 населения) в экономически развитых странах. При проведении сравнительного анализа по городам России отмечено колебание заболеваемости от 2,6 до 5,4 случая на 1000 населения, при этом наибольшие цифры зафиксированы на северо-западе страны (7,4 случая на 1000 населения) и в некоторых городах средней полосы (5,4 случая) [7 ; 8 ]. В Чебоксарах, по данным регистра, заболеваемость в 2002 году составила 2,95 случая на 1000 населения и была выше у мужчин (3,70 случаев), чем у женщин (2,33), хотя в целом по России заболеваемость среди мужчин и женщин достоверно не различалась (рисунок 1).

Рисунок 1. Заболеваемость острым церебральным инсультом в России в целом и в Чебоксарах
( составлено авторами на основании источника [7 ] )

По данным регистра мозгового инсульта, в Чебоксарах отмечается неуклонный рост заболеваемости ОЦИ с возрастом (табл. 1).
В России отмечается неуклонный рост ЦВЗ, особенно церебральных инсультов. За период с 1999 по 2001 год отмечено ежегодное повышение заболеваемости ишемическим инсультом с 3,6 до 3,7 и 3,9 случаев на 1000 населения [7; 8; 26].

По данным ангионеврологического отделения МУЗ » Городская больница № 5″ г. Чебоксары, куда поступают все больные ОНМК, с 2000 по 2002 год отмечено увеличение числа госпитализированных больных с ЦВЗ (табл. 2), что в большей степени обусловлено ростом числа больных с ишемическим инсультом (табл. 3).

В большинстве развитых стран, в отличие от России, в течение последних 15-20 лет наблюдается значительное снижение заболеваемости. Главным образом, это связано с улучшением профилактических мероприятий и адекватным лечением артериальной гипертонии, улучшением диагностики и лечения цереброваскулярной патологии, а также с формированием здорового образа жизни [ 5; 7 ; 8 ; 11 ].
Отмечается увеличение числа инвалидов после ОЦИ, что составляет 60-80% от числа заболевших. В дальнейшем только 20-40% выживших больных смогли вернуться к прежней трудовой деятельности [20].
Цереброваскулярные заболевания по количеству случаев смертности занимают 2-е место после заболеваний сердца [26]. Случаи летального исхода от инсульта в регионах России колебались в 2001 году от 0,70 до 3,31 на 1000 населения[7; 8], а в Чебоксарах, по данным регистра, составили 1,28 случая на 1000 населения (1,15 — женщин и 1,38 — мужчин). При этом смертность была выше при геморрагических инсультах (0,42) по сравнению с инсультами по ишемическому типу (0,30). По данным мозгового регистра, смертность от церебрального инсульта за последние 15 лет в нашей стране выросла на 18%, и, напротив, в большинстве экономически развитых стран мира в последнее десятилетие отмечается существенное её снижение. Общая летальность при инсульте в разных российских регионах за 2001 г. составила 28,1-42,1%, эта цифра в экономически развитых странах составляет всего 12 % [7; 8; 11; 25; 26].
Основной причиной смертельного исхода являются осложнения, присоединившиеся к основному патологическому процессу. Осложнения значительно утяжеляют течение, ухудшают прогноз и резко затрудняют процесс реабилитации больных, перенёсших ОНМК. Поэтому судьба больного зависит не только от объёма поражения, характера и тяжести инсульта, но и от развившихся осложнений [5].
Среди инфекционных осложнений (бронхиты, пневмонии, инфекции мочеполовых путей, пролежни) наиболее ранним и частым осложнением является пневмония.         

2. ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИНСУЛЬТОМ

2.1 Клиническая характеристика больных

Нами обследовано 88 пациентов с первичным ОЦИ в возрасте от 41 до 71 года (средний возраст — 60,7±11,1 лет): 45 женщин и 43 мужчины. Все обследованные больные находились на стационарном лечении в ангионеврологическом отделении Городской больницы № 5 города Чебоксары в 2002-2003 гг.
Клинический диагноз выставлялся на основании анамнестических сведений, результатов субъективной и объективной неврологической симптоматики и данных дополнительных методов исследований (магнитно-резонансная томография головы, электроэнцефалография, анализ спинномозговой жидкости) в соответствии с МКБ-10 пересмотра.
Этиологическими факторами развития ОЦИ являлись артериальная гипертензия у 22 пациентов (25%), атеросклероз сосудов головного мозга у 65 человек (73,9%) и у 69,3% больных — их сочетание. Основными факторами риска, способствующими развитию ОЦИ, являлись ишемическая болезнь сердца с нарушением сердечного ритма в (22,7 % случаев), сахарный диабет (11,4 %), избыточная масса тела (19,3%); 18% больных имели вредные привычки, в том числе 5,7% — курение и 12,5% — хронический алкоголизм.
Подавляющее число больных (91%) были госпитализированы в неврологический стационар в течение первых суток от начала заболевания, причём основная часть (61,4%) из них была доставлена в течение первых 6 часов от начала заболевания, в промежутке 7-12 часов — 11,4%, после 12 часов от начала заболевания (12-24 часа) — 18,2% больных. В течение трёх суток и позднее поступили в стационар 9% больных. Большинство больных (89%) доставлены в неврологический стационар службой скорой помощи; 6,8% пациентов были переведены из других стационаров и лишь 3,4% были госпитализированы в плановом порядке. В 30,7 % случаев течение инсульта осложнилось нозокомиальной инфекцией. Пневмония развилась на фоне ОЦИ у 19 человек (21,6%). Среди инфекционных осложнений отмечались также пролежни — в 9% случаев, инфекции мочевыводящих путей в 3,4 % и хронический бронхит в 8% случаев.
У 54 (61,4%) человек диагностирован ишемический инсульт (27 мужчин и 27 женщин, средний возраст (62,9 ±11,4). Из них у 21 пациента процесс локализовался в бассейне левой средней мозговой артерии, у 16 человек — в бассейне правой средней мозговой артерии и у 14 — в вертебробазилярном бассейне.
Для объективизации тяжести состояния больных и выраженности неврологического дефицита использовались общепринятая шкала Глазго, позволяющая количественно оценить уровень сознания (колебание баллов от 3 до 15), шкала Глазго-Питсбург и система APACHE II (шкала оценки острых и хронических функциональных изменений).
Для оценки состояния тяжести больных геморрагическим инсультом применяли шкалу Ханта, в которой выделяется 5 степеней тяжести.
При ишемическом инсульте состояние больных оценивалось по скандинавской шкале, где — 31-45 баллов соответствуют лёгкой степени; 16-30 баллов — средней степени и 0-15 баллов — тяжёлой степени тяжести.
Уровень инвалидизации к концу стационарного лечения оценивали по 5-балльной шкале Рэнкина.
Были выделены три группы больных с различной степенью тяжести ишемического инсульта.
Первую группу составили 23 человека (42,6 %) с нетяжёлым ишемическим инсультом (суммарный клинический балл по шкалам: шкала Глазго- 14,2±1,8; шкала Глазго-Питсбург-24,2±1,8; скандинавская — 31,8±8,5; APACHE II — 17,1±3,1), в клинической картине которых преобладали неврологические симптомы без расстройства сознания и признаков отёка головного мозга.
Во вторую группу вошли 14 человек (25,9 %) со среднетяжелым ишемическим инсультом (суммарный клинический балл по шкалам: шкала Глазго — 13,3±2,4; шкала Глазго-Питсбург — 23,2±2,4; скандинавская шкала — 23,9±4,3; APACHE II — 16,3±3,9). У всех больных этой группы отмечалась умеренная или грубая неврологическая симптоматика на фоне общемозговых расстройств.
Третью группу — 17 человек (31,5 %) составили больные с тяжёлым течением ишемического инсульта (суммарный клинический балл по указанным выше шкалам — 10,8±3,6; 20,3±4,4; 15,6±7,7; 14,6±3,9 соответственно), у них наблюдалось нарушение сознания от оглушения до комы и грубая неврологическая симптоматика. В 20,4 % случаев ишемический инсульт закончился летально.
Острый геморрагический инсульт развился у 34 пациентов (38,6%). Средний возраст больных составлял 57,2 ± 10,0 лет (пациентов мужского и женского пола было поровну). Этиологическим фактором геморрагического инсульта у 8,8 % была гипертоническая болезнь, сочетание её с атеросклерозом — у 79,4% обследованных больных. У 11,8 % больных причина сосудистой катастрофы не была установлена. В зависимости от локализации кровоизлияния больные этой группы были разделены на две подгруппы: с субарахноидальным кровоизлиянием (10 пациентов) и паренхиматозным кровоизлиянием (24 пациента). При паренхиматозном кровоизлиянии больных с правосторонним и левосторонним очагом геморрагии было поровну. В случаях с подоболочечным кровоизлиянием превалировали общемозговые симптомы. Очаговая неврологическая симптоматика была преходящей и умеренно выраженной, в ряде случаев — отсутствовала. У пациентов с кровоизлиянием в вещество мозга клиническая картина складывалась из симптомов поражения полушарий головного мозга (гемипарезы или гемиплегии, моно — или гемигипестезии, парезы черепно-мозговых нервов, расстройства сознания).
В зависимости от степени тяжести состояния были выделены 2 группы больных с геморрагическим инсультом.
Первую группу составили 27 пациентов (79,4 %) в крайне тяжёлом состоянии (суммарный балл по шкале Глазго — 13,3±2,5 баллов, по шкале Глазго — Питсбург — 21,1±2,8 баллов, по шкале Ханта — 4-5-я степень тяжести и по системе APACHE II — 16,1±2,5 балов). В неврологическом статусе у этих больных преобладала общемозговая симптоматика с нарушениями сознания до степени сопора и комы, отмечалась выраженная очаговая неврологическая симптоматика, и имелись тяжёлые сопутствующие заболевания.
Вторую групп составили 7 пациентов (20,6 %) в тяжёлом состоянии (суммарный балл по шкале Глазго — 14,3±1,5, по шкале Глазго — Питсбург — 24,3±1,5 баллов, по шкале Ханта — 2-я степень тяжести, по системе APACHE II — 15,7±1,0 баллов), у которых в клинической картине преобладали очаговые неврологические расстройства на фоне менее выраженных общемозговых симптомов.

2.2 Иммунологическая характеристика больных

В патогенезе ОЦИ выявлено участие иммунных механизмов (аутоиммунная агрессия, апоптоз, локальная воспалительная реакция с участием цитокинов). Установлено угнетение Т-клеточного звена ИС у данного контингента больных [15; 19; 21; 22]. Кроме того, снижена активность NK-клеток [2; 14]. Наряду с этим имеются данные об активации гуморальной системы иммунитета (увеличение числа В-лимфоцитов, повышение уровня ЦИК и иммуноглобулинов) [6; 9; 10]. Получены данные, показывающие связь степени нарушений в иммунной системе с тяжестью инсульта, степенью восстановления нарушенных неврологических функций и исходом заболевания. Однако имеющиеся в литературе данные по изучению иммунного статуса при ОЦИ фрагментарны и противоречивы.
В связи с этим мы провели комплексное иммунологическое обследование, включающее оценку показателей гуморального и клеточного звеньев ИС, а также определение в сыворотке крови уровня цитокинов (TNF—a , IFN-g , IL-8 и IL-4).
Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют, что при ОЦИ наблюдались лейкоцитоз и относительная лимфопения. Кроме того, достоверно снижались, по сравнению с контролем, относительные и абсолютные уровни зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), р<0,001 и р<0,05 соответственно. В равной степени снижалось относительное число иммунорегуляторных субпопуляций — Т- хелперов (CD4+) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), соответственно р<0,05 и р<0,01.
Анализ показателей гуморального и фагоцитарного звеньев у больных выявил достоверное увеличение концентрации IgA (р<0,05) и уровня ЦИК (р>0,001) на фоне повышения относительного числа В-лимфоцитов (CD20+), р<0,01. Фагоцитарный индекс у них, напротив, оказался сниженным (р<0,05). Установлено уменьшение как относительного, так и абсолютного содержания NK- клеток (CD16+), р<0,05) и уровня ЦИК (p<0,001) на фоне повышения относительного числа В-лимфоцитов (CD20+), p<0,01. Фагоцитарный индекс у них, напротив, оказался сниженным (p<0,05). Установлено уменьшение как относительного, так и абсолютного содержания NK-клеток (CD16+), p<0,05.
Изучение содержания субпопуляций лимфоцитов, несущих различные активационные маркёры, у больных ОЦИ выявило уменьшение числа клеток, экспрессирующих рецепторы для IL-2 (CD25+) и трансферрина (CD71+), отвечающих за активацию и пролиферацию лимфоцитов, тесно связанных с фазами клеточного цикла. Число клеток, несущих Fas-рецептор апоптоза (CD95+), у данного контингента больных достоверно не отличалось от соответствующего показателя здоровых лиц (табл.4).

Примечание: Данные представлены в виде M ± SD, где M — среднее значение, SD — среднеквадратичное отклонение, n — число наблюдений; *- достоверность различий между показателями больных и здоровых пациентов по критерию Стьюдента: * — р<0,05,** — р<0,01, *** — p<0,001.

В связи с тем, что в литературе мало работ, посвящённых дифференцированному изучению показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета при ишемическом и геморрагическом инсультах, значительный интерес представляет сравнение иммунологических показателей при этих двух видах инсультов. Независимо от клинической формы ОЦИ (геморрагический инсульт или острая церебральная ишемия), результаты исследования иммунного статуса больных были почти одинаковой направленности. Однако при ишемическом инсульте отмечена тенденция к снижению показателей Т — клеточного звена иммунитета с достоверным снижением у пациентов с ишемическим инсультом числа цитотоксических Т-лимфоцитов (19,5±4,8×10⁶/л против 21,8±5,0×10⁶/л, p<0,05) и клеток, несущих рецепторы к трансферрину — 1,9±1,0% против 2,4±1,1% (p<0,05). Следует отметить, что уровень IgM был достоверно (р< 0,05 ) выше при геморрагическом инсульте — 1,6±0,7 г/л против 1,3±0,5 г/л — при инфаркте мозга. При сравнительном анализе иммунного статуса больных с геморрагическим инсультом в зависимости от локализации кровоизлияния достоверных различий у больных с субарахноидальным и паренхиматозным кровоизлиянием не выявлено.
Хотя в литературе сообщается об иммунологических особенностях, зависящих от полушарной локализации поражения головного мозга, при детальном сравнении не было выявлено достоверных иммунологических различий при право — и левосторонней локализации процесса, как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте.
Многие иммунологические показатели коррелировали с тяжестью течения инсульта, оцененного по стандартным шкалам Глазго, Ханта и Скандинавской шкале. Анализ показателей ИС при разной степени нарушения сознания и тяжести состояния показал, что более выраженный нейтрофилёз наблюдался у больных с нарушением сознания, оцененного по шкале Глазго — 76,4±7,4% и при тяжёлом течении ишемического инсульта (67,4±9,9%). В группе больных с ясным сознанием (69,0±8,0%). Степень выраженности лимфопении зависела от тяжести течения ишемического инсульта: при тяжёлом течении число лимфоцитов было уменьшено до 20,0±7,1%, при лёгком течении этот показатель составил 26,3±7,3% (р_m-u<0,01). Наименьшее значение относительного числа лимфоцитов отмечалось при смертельном исходе инсульта. Так, исходное значение этого показателя в группе больных со смертельным исходом равнялось 18,8 ±7,0%, в то время как при благоприятном исходе — 24,4±7,9% (р<0,05).
Таким образом, при крайне тяжёлом течении заболевания отмечались более выраженное уменьшение показателей клеточного звена ИС (Т-лимфоциты, Т-хелперы) и активация гуморального (IgА, ЦИК). Наряду с этим был более выражен лейкоцитарный нейтрофилёз.
Некоторые показатели ИС коррелировали с функциональным исходом, оцененным в конце стационарного лечения. У больных с грубой инвалидизацией (3-4-я степень по шкале Рэнкина) уже на 3-6-е сутки заболевания в сыворотке крови отмечалось уменьшение числа Т-лимфоцитов — 46,4±6,9% против 49,8±7,5% у больных с хорошим регрессом утраченных функций (1-2-я степень по шкале Рэнкина), p<0,05, более выраженное уменьшение числа Т-хелперов (28,0±6,4% и 520,0±289,0 х 10⁶/л, более выраженное уменьшение числа Т-хелперов (28,0 ± 6,4% и 520,0 ± 289,0 х 10⁶/л  против 30,0 ± 7,0% и 593 ± 335 х 10⁶/л соответственно, p<0,01 и p<0,05) и снижение уровня IgM – 1,3 ± 0,5 г/л против 2,4 ± 4,9 г/л ( р<0,01 и р<0,05) и снижение уровня IgM — 1,3±0,5 г/л против 2,4±4,9 г/л (р_m-u< 0,05). Максимальное увеличение уровня IgА наблюдалось у больных с летальным исходом (5-я степень инвалидизации по Рэнкину): 3,7 ± 0,9 г/л против 2,8±1,3 г/л у больных с 3-4-й степенью инвалидизации по шкале Рэнкина (р< 0,01). Для более тяжёлой степени инвалидизации больных, как и для тяжёлого течения инсульта характерны более низкие уровни Т- лимфоцитов, Т-хелперов, IgM и высокий уровень IgА.
При анализе иммунологических показателей в сыворотке крови умерших и выживших больных были выявлены некоторые особенности. При летальном исходе ОЦИ, по сравнению с благоприятным исходом, уже на 3-5-е сутки заболевания выявлено уменьшение числа лимфоцитов до 18,8±7,0% против 24,4±7,9% (p<0,05); уменьшено количество Т-лимфоцитов — 42,8±6,8% вместо 48,2±7,4% (p<0,05), абсолютное и относительное число Т-хелперов (24,3±6,8% против 29,0±7,3%, p<0,05 и 340,3±122,0 х 10⁶/л против 509,0±247,3 х 10⁶/л, p<0,05). Также при смертельном исходе достоверно снижены уровни ЦИК (20,4±9,8 у.е. против 27,6±11,0 у.е., p<0,05) и IgМ (1,1±0,5 г/л против 1,5±0,6 г/л, p<0,05). Однако у пациентов с летальным исходом уже в первые дни заболевания достоверно увеличено количество лейкоцитов (8983,0±3838,0 х 10⁶ /л против 7516,0±2728,0 х 10⁶/л, p<0,05) и повышен уровень IgA (3,7±0,9 г/л против 2,9±1,2 г/л, p<0,05) — по сравнению с показателями у выживших больных.
На выраженность и характер изменений иммунного статуса влияют сопутствующие заболевания больных. Например, при наличии у пациентов ишемической болезни сердца (ИБС) уровень ЦИК был достоверно выше (29,6±11,6 у.е. против 23,9 ±10,0 у.е. — у больных без ИБС, p<0,05). Также при ИБС выявлено статистически значимое уменьшение числа клеток, экспрессирующих рецепторы для IL-2, — 33,6±22,3 x 10⁶/л против 46,3±30,9 х 10⁶/л, p<0,05, и клеток, несущих Fas-рецептор (10,0±2,4% против 19,4±8,3%), p<0,05. На фоне атеросклероза, артериальной гипертензии и их сочетания, выявленных у 66 больных ОЦИ, установлено достоверное повышение уровня Ig G до 12,5±3,9 г/л (n = 61) против 10,6±3,2 (n = 22), p<0,05.
У 14 пациентов с ОЦИ выявлен сахарный диабет типа 2, при котором отмечено статистически значимое уменьшение числа Т-лимфоцитов (42,8±5,8% против 48,4±7,5%), p<0,05, цитотоксических Т-лимфоцитов (17,8±2,9% против 20,9±5,1%), p<0,05 и снижение уровней Ig М и ЦИК до 1,2±0,6 г/л и 20,4±11,6 у.е. против 1,5±0,6 г/л и 27,8±10,7 у.е. (p<0,01 и p<0,05 соответственно) по сравнению с аналогичными показателями пациентов без сахарного диабета.
Выявлено возрастное и половое влияние на степень и вид иммунных нарушений при инсультах. У больных после 60 лет (n = 51) в большей степени, чем у больных до 60 лет (n = 32) выражен лейкоцитоз (8196±2964% против 6981±2763% соответственно, p_m-u<0,05). Кроме этого у больных старшей возрастной группы уменьшено относительное количество Т- лимфоцитов (46,3±7,6% против 49,6±7,1% у больных до 60 лет, p_m-u<0,05). Эти показатели в обеих возрастных группах снижены по сравнению с соответствующими показателями здоровых лиц (p<0,001 в обеих группах). С увеличением возраста (после 60 лет) уровень иммуноглобулина класса М достоверно ниже по сравнению с аналогичным показателем пациентов до 60 лет (1,3±0,5 г/л против 1,6±0,6 г/л, p_m-u<0,05). Число клеток, экспрессирующих Fas-рецептор апоптоза, по относительным и абсолютным показателям, было меньше у больных после 60 лет (n = 28) по сравнению с соответствующими показателями пациентов более молодого возраста (n = 17) и составило 14,7±6,5% и 279±236 х 10⁶ /л (24,9 ±7,2% и 374±165 х 10⁶ /л в группе больных до 60 лет, p<0,01 и p_m-u<0,01 соответственно).
При анализе иммунного статуса у пациентов разного пола установлено, что у больных женского пола (n = 43) по сравнению с пациентами мужского пола (n = 40) в большей степени увеличено относительное число В — лимфоцитов (17,0±6,7% против 13,8±6,1%, p<0,05) и выявлено достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов (54,8±8,5% против 51,0±8,9%, p<0,05). Однако уровень IgA достоверно выше у пациентов мужского пола — 3,5±1,5 г/л против 2,7±1,3 г/л, p<0,05.
Цитокиновый статус больных ОЦИ характеризовался значительным повышением в периферической крови уровней провоспалительных цитокинов (TNF—a , IFN-g и IL-8) и противовоспалительного цитокина (IL-4) по сравнению с таковыми у здоровых лиц (табл.5).

Примечание: Me {25%; 75%}, где Ме — медиана, 25%- нижний квартиль, 75% — верхний квартиль; * — достоверность различий по критерию Манна-Уитни между здоровыми и больными инсультом: ** — р<0,01, *** — р<0,001.

Таким образом, у больных с ОЦИ выявлено изменение количественных параметров иммунного статуса: уменьшение числа лимфоцитов, зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов и NК-клеток. Параллельно с изменениями в Т-клеточном звене иммунитета у обследованных нами больных отмечены изменения и в гуморальном звене ИС, проявившимися в виде увеличения числа В-лимфоцитов и повышения уровней IgА и ЦИК. Кроме этого, ОЦИ установлено повышение содержания цитокинов в периферической крови. Независимо от клинической формы ОЦИ (геморрагический инсульт или острая церебральная ишемия), результаты исследования иммунного статуса больных были одинаковой направленности. Количество цитотоксических Т-лимфоцитов было достоверно ниже у больных с геморрагическим инсультом по сравнению с инфарктом мозга. Выявлено возрастное и половое влияние на степень и вид иммунных нарушений при инсультах. Также отмечено влияние сопутствующих заболеваний, особенно сахарного диабета, на показатели иммунного статуса пациентов ОЦИ. Многие иммунологические показатели коррелировали с тяжестью течения инсульта, оцененного по стандартным шкалам Глазго, Ханта и Скандинавской шкале.
На основании полученных результатов можно заключить, что ОЦИ сопровождается рядом иммунных нарушений, среди которых особого внимания заслуживают изменения в Т-клеточном звене ИС, свидетельствующие о депрессии этого механизма иммунной защиты. Наряду с этим уменьшалось содержание NК-клеток. Отдельные авторы также находили уменьшение числа Т-лимфоцитов с изменением их субпопуляционного состава и нарушение активности NК-клеток при ОЦИ [2; 4; 14; 19]. Обнаруженный дефицит Т-системы иммунитета может быть обусловлен перераспределением и фиксацией лимфоцитов в лимфоидных органах, задержкой выхода предшественников из костного мозга на фоне тяжелейшего стресса, каким является ОЦИ [22]. Уменьшение числа Т-лимфоцитов, их основных субпопуляций, NК-клеток в периферической крови также можно объяснить и их миграцией через повреждённый гематоэнцефалический барьер в очаг повреждения центральной нервной системы и участием в локальном иммунном ответе.
Параллельно с изменениями в Т-клеточном звене иммунитета у обследованных нами больных установлены изменения и в гуморальном звене ИС, указывающие на его активацию (увеличение числа В-лимфоцитов, повышение уровней IgА и ЦИК). Выявленная при ОЦИ активация гуморальной системы иммунитета является общей для ишемического и геморрагического инсульта и присутствует уже при фоновых заболеваниях ОЦИ [10]. Считают [13], что активация гуморального звена ИС — отражение аутоиммунной реакции на поступление нейроантигенов в периферическую кровь и выработки нейроаутоантител.
За развитие иммунодефицита при ОЦИ могут быть ответственны и другие факторы, такие, как психоэмоциональный стресс, часто предшествующий ОЦИ, хронический алкоголизм или острое алкогольное опьянение, энтеральная недостаточность [13]. Иммунологические нарушения частично могут быть обусловлены сопутствующими заболеваниями — гипертонической болезнью, церебральным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца. Кроме того, изменения в иммунной системе при ОЦИ могут быть связаны с поражением нервных центров, регулирующих иммуногенез [12; 13].
Наряду с этим при ОЦИ повышалось содержание цитокинов IL-4, IL-8, IFN-g, TNF—a в периферической крови, что можно объяснить их повышенным синтезом активированной микроглией и клетками иммунной системы при развитии ОЦИ. Вырабатываемые уже в первые дни TNF—a , IL-8 участвуют в неспецифических защитных реакциях организма, регулируя все этапы местной воспалительной реакции. Наряду с повышением содержания провоспалительных цитокинов, наши исследования выявили повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-4 у больных ОЦИ, хотя, по данным литературы, известно о снижении уровней противовоспалительных цитокинов в первые часы инсульта. Что касается INF—g, имеющего свойства как противовоспалительных, так и провоспалительных цитокинов, наиболее значимый механизм его действия связан с участием этого цитокина в регуляции Т-клеточного звена иммунитета. В последнее время развитие иммунодефицитного состояния при многих патологических состояниях объясняют повышением апоптоза иммунокомпетентных клеток. Вероятно, обнаруженное нами у больных ОЦИ повышение уровня TNF—a в периферической крови индуцирует TNF—a— опосредованный механизм апоптоза клеток ИС. Отдельные авторы также обнаружили усиление клеточного апоптоза у больных ОЦИ с развитием Т-клеточного иммунодефицита [18]. В усилении апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток имеет значение дефицит IL-2, о недостатке которого у больных с ОЦИ свидетельствует обнаруженное нами уменьшение числа клеток, экспрессирующих IL-2 рецепторы. Некоторыми авторами также показано снижение уровня IL-2 у больных ишемическим и геморрагическим инсультом [28; 29; 30].

3. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ИНСУЛЬТОМ

Лечение ОЦИ включает базисную и дифференцированную терапию. Базисная терапия проводится сразу после поступления больного в стационар и не зависит от характера ОЦИ, включает мероприятия направленные на нормализацию функции внешнего дыхания и оксигенации, поддержание системной гемодинамики, контроль и регуляцию гемостаза, борьбу с отёком головного мозга, профилактику и лечение инфекционных осложнений. Мероприятия по профилактике инфекционных осложнений включают: дыхательные упражнения, санацию верхних дыхательных путей, физические упражнения, массаж, повороты больного каждые два часа, организацию адекватного питания, в некоторых случаях применение антибактериальных средств.
Дифференцированная терапия применяется только после установления характера инсульта, подтверждённого методами нейровиазуализации. При ишемическом инсульте она включает: тромболитики, антиагреганты, антикоагулянты, вазоактивные препараты, гипотензивные препараты и гемодилюцию, кроме этого дифференцированная терапия зависит от патогенетического подтипа ишемического инсульта. Пациентам с геморрагическим инсультом, наряду с хирургическим лечением назначают нейропротекторы, противоотёчную терапию, гипотензивные препараты и препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки.

3.1 Профилактическое назначение антибактериальных препаратов
при острых церебральных инсультах

Профилактическое применение антибактериальных средств, используемых с целью предотвращения инфекционных осложнений, является частью базовой терапии ишемических и геморрагических инсультов. Наиболее часто антибактериальная терапия назначается с целью предупреждения госпитальной пневмонии у данного контингента больных. Из литературных данных известно о большой частоте назначения больным ОЦИ антибактериальных препаратов, например, результаты масштабного эпидемиологического исследования в Санкт-Петербурге показали, что антибактериальную терапию получали 40,6 % больных с ишемическим инсультом и 56,7% — с геморрагическим.
В литературе отсутствует единая точка зрения на целесообразность профилактического назначения антибиотиков при ОЦИ. Одни авторы считают, что антибиотикотерапия должна носить профилактический характер, особенно при тяжёлом течении инсульта, нарушении глотания, коматозном состоянии или у пациентов, получающих большие дозы глюкокортикостероидов [5; 16; 17]. Другие авторы не рекомендуют использовать антибиотики с целью профилактики, а предлагают назначать их только при развитии инфекционных осложнений, в частности при пневмонии[27]. Есть данные, что назначение цефалоспоринов 1-3-го поколения снижает риск ранней пневмонии, но служит фактором, способствующим развитию поздней пневмонии, вызванной неферментирующими граммоотрицательными бактериями и метициллин-резистентным стафилококком [1]. Отдельные авторы, применяя с профилактической целью ампициллин или пенициллин, наблюдали увеличение числа пневмоний, по сравнению с контрольной группой, в которой антибактериальная терапия не проводилась. Даже сочетанное профилактическое назначение антибактериальных средств и сульфаниламидов с лечебной гимнастикой и надлежащим общим уходом не предотвращало развитие пневмонии у больных инсультом [14].
С целью профилактики пневмонии у больных ОЦИ разные авторы использовали ампициллин по 0,25-0,5, пенициллин в суточной дозе 8-10 млн ЕД, комбинацию 2-3 антибактериальных препаратов (пенициллин, этазол, рифампицин или пенициллин, рулид), ампиокс с амикацином и даже тиенам [5]. Используя антибиотики с профилактической целью, некоторые авторы считают, что при развитии пневмонии необходимо увеличение их дозировки и при проведении дальнейшего лечения необходимо учитывать результаты бактериологического исследования и чувствительности к антибиотикам.
Таким образом, у больных ОЦИ дисфункции ИС, обусловливающие высокую частоту инфекционных осложнений, летальных исходов заболевания, неэффективность антибактериальной терапии диктуют необходимость включения иммунокоррекции в лечение этого контингента больных.

3.2. Применение иммунотропных препаратов при церебральном инсульте

Оценка эффективности Pонколейкина^® в комплексной терапии острых церебральных инсультов

Терапевтические воздействия на иммунную систему и в настоящее время считаются большинством авторов целесообразными при неврологической патологии, но не имеющими патогенетического значения, а следовательно, и необязательными [4]. С целью восстановления иммунных нарушений при ОЦИ разные авторы использовали электромагнитную стимуляцию коры головного мозга[19], миелопид, тимоптин, нуклеинат натрия [24], плаферон–ЛБ [3], Т-активин [4].
Традиционное лечение не позволяет надёжно профилактировать инфекционные осложнения ОЦИ, в связи с этим мы включили в комплексное лечение ОЦИ рекомбинантный интерлейкин 2 (IL-2) – Ронколейкин^®. IL-2 является основным медиатором клеточного иммунитета, которому принадлежит решающая роль в активации и координированном функционировании отдельных элементов ИС. Помимо стимулирующего влияния на Т-клеточное звено ИС, Ронколейкин^® оказывает ноотропное действие [23]. В литературе мы не нашли работ по применению Ронколейкина^® при ОЦИ, в частности для профилактики пневмонии.
В зависимости от тактики лечения все больные были разделены на две репрезентативные группы.
Первая группа (группа сравнения) получала традиционную терапию, при которой пациенты с ишемическим инсультом получали базисное и дифференцированное лечение, включающее нейропротекторы (глицин, пирацетам, актовегин, мексидол, рибоксин, церебролизин, сернокислая магнезия), гипотензивную терапию (эналаприл, атенолол, гипотиазид, кордафлекс), антикоагулянты (гепарин), дезагреганты (аспирин, трентал), вазоактивные препараты (эуфиллин, кавинтон), гемодилюцию (реополиглюкин). Больным с геморрагическим инсультом на фоне не дифференцированной терапии было назначено дифференцированное лечение ОЦИ: противоотёчная терапия (глицерин), нейропротекторы (глицин, актовегин, глютаминовая кислота, феназепам, сернокислая магнезия), гипотензивная терапия (эналаприл, кордафлекс), препараты, уменьшающие проницаемость сосудистой стенки (дицинон), антибактериальная терапия. Базисное лечение включало дыхательные упражнения, санацию верхних дыхательных путей, физические упражнения, массаж, повороты больного каждые два часа, организацию адекватного питания, в некоторых случаях применение антибактериальных средств.
Больные второй группы(основной) помимо указанной терапии получали, начиная с пятого дня инсульта, Ронколейкин^® , который вводили по 500 000 МЕ подкожно в наружную поверхность плеча здоровой руки 2 раза с интервалом 2-3 дня.

4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РОНКОЛЕЙКИНА^®
В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРЫХ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ИНСУЛЬТОВ

4.1 Иммунологический эффект применения Ронколейкина^®

Включение Ронколейкин^® а в комплексную терапию ОЦИ сопровождалось существенным улучшением иммунологических показателей (табл.6). Относительное число Т-лимфоцитов увеличилось на 16% от исходного уровня, а в группе с традиционным лечением — лишь на 9%. К концу курса лечения относительное и абсолютное числа Т-лимфоцитов у больных основной группы достоверно превышали (р<0,05 и р<0,001 соответственно) аналогичные показатели группы сравнения. Из регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов наибольшую чувствительность к иммуномодуляции ронколейкином проявляли Т-хелперы: их число к концу наблюдения было достоверно выше в основной группе (р<0,001). Исходно уменьшенное число цитотоксических Т-лимфоцитов имело тенденцию к увеличению в основной группе, а в группе сравнения, наоборот, — к снижению. К концу курса лечения рассматриваемый показатель в основной группе был достоверно больше (р<0,001), чем у пациентов группы сравнения. В процессе лечения в основной группе достоверно повышался иммунорегуляторный индекс, а в группе с традиционным лечением — оставался без изменения.
При включении в комплексную терапию ронколейкина происходило достоверное повышение экспрессии рецепторов к IL-2 и трансферрину, в то же время на фоне традиционного лечения экспрессия этих активационных маркёров не изменялась. Содержание клеток, экспрессирующих рецептор апоптоза, имело тенденцию к повышению в обеих группах, не достигая при этом степени достоверности.
Анализ показателей гуморального звена ИС показал, что вне зависимости от схемы терапии, к 14-му дню лечения происходило некоторое уменьшение числа В-лимфоцитов, снижение содержания IgM и повышение уровня IgG, хотя эти изменения и не достигали статистически значимых уровней. В то же время наблюдалось достоверное повышение (р<0,05) уровня IgA на фоне комплексной терапии, включающей Ронколейкин^® . Концентрация ЦИК достоверно снижалась в обеих группах ( р<0,01 — в основной группе и р<0,001- в группе сравнения). Наряду с этим у больных основной группы в процессе лечения достоверно повышалось абсолютное содержание NK– клеток (р<0,05), в то время как у пациентов группы сравнения наблюдалась тенденция к их снижению.

Примечание: Данные представлены в виде: M± SD, где M – среднее значение, SD – среднеквадратичное отклонение, n — количество больных; *- достоверность различий между показателями до и после лечения по парному критерию Стьюдента: *- р<0,05, ** — р<0,01, ***р — <0,001; #- достоверность различий показателей в группах после лечения по критерию Стьюдента: # — р<0,05, ## — р<0,01, ### — р<0,001.

Анализ полученных данных показал, что комплексная терапия с включением Ронколейкина^® повышала исходно сниженные показатели Т-системы иммунитета (Т-лимфоциты, Т-хелперы и цитотоксические Т-лимфоциты, иммунорегуляторный индекс). Параллельно увеличилась экспрессия рецепторов к IL-2 и трансферрину. На фоне стандартного лечения большинство показателей Т-системы иммунитета не изменялось. Исключение составило число Т-лимфоцитов, процентное значение которого достоверно повысилось (р<0,01), что, однако, не отразилось на абсолютном значении, оставшемся без динамики.
На фоне снижения активности гуморального звена ИС, наблюдавшегося при обоих способах лечения, при назначении Ронколейкина^® отмечалось достоверное повышение IgA. В процессе лечения Ронколейкином^® увеличилось число NK– клеток, в то время как в группе с традиционным лечением наблюдалось тенденция к их снижению. В наших исследованиях не выявлено достоверного влияния Ронколейкина^® на фагоцитарную активность нейтрофилов.
Иммуномодулирующий эффект Ронколейкина^®, проявившийся в отношении основных звеньев иммунной системы, сочетался с положительной динамикой содержания цитокинов (табл.7). Исходно повышенные уровни основного провоспалительного цитокина TNF—a, а также «фактора роста В-лимфоцитов» — IL-4 достоверно снижались в процессе лечения Ронколейкином^® . Напротив, уровень INF—g , оказывающий регулирующее влияние на Т-звено ИС, существенно повысился. При стандартном лечении уровни большинства цитокинов оставались без изменения, за исключением IL-8, уровень которого достоверно вырос к концу лечения. Наряду с повышением уровня этого цитокина, участвующего в активации и хемотаксисе фагоцитов, наблюдалось повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, что, видимо, является компенсаторной реакцией на недостаточность функции Т-клеточного механизма иммунного ответа. Следует отметить, что при использовании ронколейкина, улучшающего показатели Т-клеточного звена ИС, показатели фагоцитоза — уровень хемоатраксанта IL-8 и фагоцитарная активность нейтрофилов — не изменились.

Примечание: Данные представлены в виде: Me {25%; 75%}, где Ме— медиана, 25%- нижний квартиль, 75%- верхний квартиль; * — достоверность различий между показателями до и после лечения по критерию Вилкоксона: *р<0,05, **р<0,01, р<***<0,001. # — достоверность различий показателей по критерию Манна-Уитни в группах после лечения: # р<0,05.

4.2 Клинический эффект применения Ронколейкина^®

Выраженная динамика лабораторных показателей в результате применения ронколейкина сопровождалась положительным клиническим эффектом. Включение Ронколейкина^® в комплексную терапию ОЦИ оказывало благоприятное влияние на динамику некоторых клинических показателей, в частности гемодинамики. Вместе с тем достоверных различий в динамике неврологического статуса, оцененного по трём шкалам (шкала Глазго, шкала Глазго — Питсбурга и система APACHE II) в сравниваемых группах больных не обнаружено. У больных основной группы наблюдалась более отчётливая клиническая эффективность, отразившаяся на функциональном исходе ОЦИ. В основной группе, в подавляющем большинстве случаев, выявлялись лишь лёгкие признаки инвалидизации (2-я степень инвалидизации по Рэнкину), а у пациентов группы сравнения преобладали умеренно выраженные признаки инвалидизации — 3-я степень инвалидизации по Рэнкину, р_F1<0,05 (р_F1— достоверность по одностороннему точному критерию Фишера).
Включение в лечебный комплекс ронколейкина сопровождалось снижением частоты нозокомиальных инфекций. Так, на фоне цитокинотерапии инфекционные осложнения присоединились в 17% случаев, а в группе пациентов без применения Ронколейкина^® — в 40% (р_F1<0,05). ОЦИ осложнился пневмонией у 3(10%) больных в основной группе и у 16 (28%) — в группе сравнения. Особенно демонстративным была разница в группах по показателю летальности: в группе больных, принимавших ронколейкин, наблюдалось 2 (7%) летальных исхода, что в 7 раз ниже соответствующего показателя в группе сравнения, составившего14 (24%), р_F1<0,05.
Таким образом, включение Ронколейкина^® в комплексную терапию ОЦИ сопровождалось снижением уровня инвалидизации, уменьшением числа нозокомиальных инфекций и, в частности пневмоний, снижением частоты летальных исходов. Положительное влияние Ронколейкина^® мы связываем также с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряженную работу интегративных биологических систем: иммунной, эндокринной, нервной.

Список литературы

1. Госпитальная пневмония у взрослых: диагностика, оценка тяжести заболевания, начальное антимикробное лечение и стратегии профилактики. Available from:http://rmj.ru/specpril/t2/n5/3.htm
2. Бакунц Г. О. Ковальчук Л.В., Чекнёв С.Б. и др. Функциональная активность естественных киллеров и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова . 1988. №1. С.31-34.
3. Беридзе М. З. Эффект плаферона-ЛБ на некоторые клинические и иммунологические показатели при ишемических инсультах. Медицинские новости Грузии. 1998. №6. С.27-30.
4. Бурцев Е. М., Гринштейн В. Б. Применение Т-активина в лечении ишемического инсульта. Клиническая невропатология и нейрохирургия в Вятском крае: Тр. научн.-практ. конф. невропатологов, нейрохирургов, детских невропатологов, психиатров, посвящённой 10- летию кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики . Киров., 1999. С. 30-32.
5. Виленский Б. С. Осложнения инсульта: профилактика и лечение. Санкт — Петербург: изд-во «Фолиант», 2000. 128 с.
6. Горбачёва Ф.Е., Белокриницкий Д.В. Динамика содержания иммуноглобулинов при мозговом инсульте. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова . 1990. №7. С.13-16.
7. Гусев Е. И. Проблема инсульта в России. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»). 2003. №9. С.3-7.
8. Гусев Е. И., Скворцова В. И., Стаховская Л. В. Эпидемиология инсульта в России. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. №8. С. 4-9.
9. Дусчанов Ш. Б., Рахимбаева Г. С. Иммунологическая и клиническая эффективность применения инстинона при острых нарушениях мозгового кровообращения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 2003. Т. 7. №1. С.13-16.
10. Земсков А. М., Земсков М. А., Золодедов В.И., Притулина Ю. Г., Болотских В. И. Типовые реакции иммунной системы при различных патологических процессах. Журн. теоретической и практической медицины . 2004. Т. 2. №1. С. 6-12.
11. Инсульт в молодом возрасте: Методические рекомендации. М. М. Одинак и др. М.: ГВКГ им. Н. Н. Бурденко, 2001. 63 с.
12. Клиническая нейроиммунология хирургических заболеваний головного мозга. А.А. Страченко. В 2-х частях. Санкт-Петербургское медицинское изд-во, 2001. Ч.1. 328 с.
13. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В, Макаров С.В., Сепиашвили Р.И. Нейроиммунопатология. Руководство. М.: изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003. 438 с.
14. Лукава Р.Ш. Фенотипическая и функциональная характеристика лимфоцитов периферической крови и спинномозговой жидкости при мозговых инсультах: Автореф. дисс. канд. мед. наук. Тбилиси., 1990. С. 25.
15. Малашхия Ю. А. Характеристика состояния Т — и В-систем лимфоцитов в спинномозговой жидкости и периферической крови в норме и при некоторых инфекционных и сосудистых заболеваниях нервной системы: Автореферат дис. канд. мед. наук. Москва. 1978. 34 с.
16. Мартынов Ю. С., Кевдина О. Н., Шувахина Н. А., Соков Е. Л., Медведева М. С., Борисова Н. Ф. Пневмония при инсульте. Неврологический журн. 1998. №3. С. 18-21.
17. Мартынов Ю. С., Кевдина О. Н. Особенности течения инсульта, осложнённого пневмонией. Клиническая медицина. 1981. Т. 59. №9. С. 28-33.
18. Медведева С.Л., Герасимова М.М. Клинико-иммунологические аспекты церебрального инсульта. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (приложение «Инсульт»). 2003. №9. С.134.
19. Петров А. М., Столяров И. Д., Огурцов Р. П. и др. Состояние иммунной системы пациентов с ишемическим инсультом при транскраниальных электромагнитных симуляциях. Физиология человека. 1999. Т. 25. №5. С.35-40.
20. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. Методические рекомендации. Н. В. Верещагин и др. Москва, 2000. 28 с.
21. Пулатов А. М., Ерохина Г.Р. Иммунологическая реактивность и факторы неспецифической защиты у больных с повторным ишемическим инсультом. Журн. Здравоохранение Таджикистана. 1991. №4. С. 17-20.
22. Ребенко Н.М. Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде ишемического инсульта. Автореф. дисс. канд. мед. наук. Новосибирск., 2004. С. 24.
23. Свадовский А.И. Цитокиновая иммунотерапия в комбинированном лечении внутримозговых опухолей головного мозга. Автореф. дис. д. м. н. Москва, 1998.
24. Солонович С.И. Комплексная фармакотерапия ишемического инсульта с использованием иммуномодуляторов: тимоптина, миелопида, нуклеината натрия. Проблемы судебной медицины и клинической практики. Тез. докл. Воронежской областной научн.- практ. конф. Воронеж, 1994. С. 191-192.
25. Трошин В. Д., Густов А. В., Трошин О. В. Острые нарушения мозгового кровообращения. Руководство, 2-е изд. Н. Новгород: изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1999. 440 с.
26. Федин А.И., Румянцева С.А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания. М.: изд-во «Интермедика«, 2002. 256 с.
27. Majkowski J, Kunicka J, Szabelska K, Cendrowski W. Prophylactic use of penicillin G and ampicillin in stroke. Clinical observations. Neurol Neurochir Pol. 1982 Jul-AUG. 16(40): 216-7.
28. Kim H. M., Shin H.Y., Jeong H.J., An H.J., Kim N.S., Chae H.J., Kim H.R., Song H.J., Kim K.Y., Baek S.H., Cho K.H., Moon B.S., Lee Y.M. Reduced IL-2 but elevated IL-4, IL-6, and IgE serum levels in patients with cerebral infarction during the acute stage. J Mol Neurosci. 2000. Vol 14(3). P. 191-6.
29. Rogers S. L., J Coe C.L. Immune consequences of stroke and cerebral palsy in adults. J Neuroimmunol. 1998. Vol. 91(1-2). P.113-120.
30. X, Fang S, Yuan G, Shen G. Investigation of potency to produce interleukin-2 of the peripheral blood T lymphocytes in patients with hemorrhagic stroke. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 1997. Vol. 28(3). P. 304-6.