Медицинская газета.
№ 39. 31. 5. 2006

Иммунотерапия расширяет свою нишу

Симпозиум "Иммунотерапия в пульмонологии", вызвавший большой интерес у участников конгресса, прошел под председательством президента конгресса “Человек и лекарство” академика РАМН А.Чучалина и профессора В.Трофимова.
Он был посвящен различным аспектам применения Ронколейкина – рекомбинантного интерлейкина-2 (ИЛ-2)

Во вступительном слове А.Чучалин подчеркнул, что этот препарат получен в С.-Петербурге и является достижением российских ученых. ИЛ-2, открытый в 1976 г. и выделенный в чистом виде 7 лет спустя, стимулирует активность иммунной системы. Это и определило те области клинической медицины, где он стал применяться — онкология, инфекционные заболевания, легочная патология. Главной задачей симпозиума А.Чучалин назвал поиск ответа на вопрос, какое место может занять ИЛ-2 при острой и хронической воспалительной реакции в цепи событий, которые связаны с повреждением легочной ткани. Сегодня накапливаются знания о молекулярных механизмах, которые определяют клеточный ответ на легочную патологию, и они могут помочь более четко определить нишу для применения ИЛ-2.

Профессор Н.Серебряная (С.-Петербургская медицинская академия последипломного образования) выступила с докладом “Место и возможности цитокинотерапии в пульмонологии”. Она отметила, что в дыхательной системе постоянно происходит контакт организма с антигенами и патогенами окружающей среды. Наиболее эффективная защита от внутриклеточных и внеклеточных микроорганизмов связана с Т-хелперами 1-го типа (Th1). Важнейшим цитокином для запуска Th1-иммунного ответа является ИЛ-2 — фактор роста Тh1-хелперов, которые направляют иммунную реакцию, обеспечивают пролиферацию иммунокомпетентных клеток. В последние годы представления о возможностях применения ИЛ-2 в пульмонологии существенно расширились.

В зависимости от того, как отвечает цитотоксическая клетка на ИЛ-2, возможны разные сценарии. Если антиген полноценно распознается, то благодаря поддержке ИЛ-2 идут пролиферерация и выживание цитотоксической клетки. Если нет поддержки ИЛ-2, то наступает ее анергия. Поскольку многие патогены обладают способностью блокировать сигналы, передаваемые через Т-клеточные рецепторы, создается ситуация для массовой гибели цитотоксических клеток. Поэтому способность ИЛ-2 поддерживать эти клетки очень важна для формирования иммунного ответа. Этот цитокин обеспечивает нормальное взаимоотношение между дендритными и NK-клетками, продуцирующими гамма-интерферон, что поддерживает Th1-иммунный ответ. ИЛ-2 обеспечивает нужную концентрацию Тh-лимфоцитов, прерывая процесс развития астмы и стабилизируя иммунные реакции. Локальные механизмы его действия, связанные со стимуляцией Тh1-звена иммунореактивности, могут быть чрезвычайно эффективными.

Эти теоретические положения были дополнены клиническим материалом. В.Трофимова, Н.Шапоровой, В.Яковлева (С.-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова), которые применяли Ронколейкин у больных тяжелой гормонозависимой бронхиальной астмой (БА). При лечении БА, особенно ее гормонозависимых форм, всегда возникает проблема поиска методов повышения эффективности лечения. Аргументы за использование препаратов ИЛ-2 в комплексной терапии больных БА следующие:

1. ИЛ-2 активирует естественные киллеры (CD16+) – ранние продуценты гамма-интерферона, поэтому изолированное введение ИЛ-2 должно приводить к дифференцировке наивных Т-лимфоцитов в Th1, которые сами продуцируют гамма-интерферон и угнетают Тh2-лимфоцитарный путь иммунитета.

2. ИЛ-2 при изолированной инкубации in vitro способен повышать количество глюкокортикоидных рецепторов и их связывание с ДНК на мононуклеарах периферической крови человека.

3. Современные стратегии терапии БА тяжелого течения с низкой чувствительностью к глюкокортикостероидам (ГКС) предполагает назначение альтернативных (в том числе иммуномодулирующих) методов, снижающих активность иммунного воспаления.

С целью уточнения эффективности и безопасности включения Ронколейкина в комплексную терапию пациентов с БА тяжелого течения докладчики применяли его внутривенно у 50 стероидчувствительных и резистентных больных БА с формированием группы сравнения. Все пациенты кроме стандартного лечения получали терапию Ронколейкином по следующей схеме: 500 000 ЕД внутривенно медленно на 400 мл физиологического раствора в течение 4-6 часов двукратно с интервалом 48 часов.

В результате проведенных исследований было выявлено, что по истечении 2 недель терапии Ронколейкином у всех обследованных пациентов наблюдалась нормализация глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что позволило снизить дозу пероральных ГКС и число возможных осложнений, связанных с этим. На фоне терапии Ронколейкином улучшалась функция внешнего дыхания, уменьшалось число выраженных обструктивных изменений в легких. Использование Ронколейкина также способствовало снижению уровня эозинофилии. При этом не было обнаружено токсических реакций со стороны печени, не повышался уровень креатинина, билирубина, трансаминаз в сыворотке крови. Таким образом, была показана целесообразность включения Ронколейкина в комплексную терапию пациентов с гормонозависимой БА тяжелого течения.

В докладе профессора Р. Ханферяна (Кубанский государственный медицинский университет) “Иммунотерапевтические механизмы интерлейкина-2 при бронхолегочной патологии” отмечалось, что цитокинотерапия иммунных нарушений имеет большой простор – метаболические заболевания, заболевания ЦНС, инфекционная патология, онкологические и ревматические заболевания. Количество иммунотропных эффектов ИЛ-2 огромно. Докладчик поделился опытом применения Ронколейкина при БА, врожденной пневмонии у детей, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Исследование применения рекомбинантного ИЛ-2 при атопической БА средней и тяжелой формы были проведены на 26 детях. Показано, что внутривенное капельное введение ИЛ-2 снизило количество обострений, а также уменьшило уровень провоспалительных цитокинов, IgE, эозинофилов, нейтрофилов.

13 больных ХОБЛ также получали ИЛ-2 внутривенно капельно. Курс повторяли через полгода и год. По сравнению с традиционным лечением наблюдалось улучшение симптоматики, которое было выраженным через 7 месяцев и усиливалось после третьего курса. Зарегистрировано достоверное снижение сезонных обострений заболевания. На фоне применения ИЛ-2 почти в два раза снизилось количество макрофагов в альвеолярной жидкости и количество цитокинов провоспалительного ряда.

Пневмония новорожденных характеризуется увеличением концентрации в мокроте и сыворотке крови провоспалительных цитокинов, что приводит к скоплению в легких нейтрофилов и альвеолярных макрофагов. В конечном итоге это может вызвать фиброз легких. ИЛ-2 получали 32 новорожденных с внутриутробной пневмонией, сначала его вводили в концентрации 100 000 ЕД эндотрахеально и одновременно в небольшом количестве внутривенно сразу при поступлении детей в клинику, процедуру повторяли через 48 ч. Начиная с первых суток после введения Ронколейкина наблюдается уменьшение числа новорожденных, которым потребовалась искусственная вентиляция легких. Улучшались симптоматика, а также показатели длительности применения антибиотикотерапии и пребывания детей в стационаре. Уменьшалась концентрация провоспалительных цитокинов – ИЛ-8, ФНО-альфа. Использование Ронколейкина при терапии внутриутробной пневмонии новорожденных повысило эффективность лечение и сократило его сроки, а главное – значительно снизило летальность. Докладчик резюмировал, что этот препарат в комбинации с традиционной терапией имеет право на жизнь при БА, ХОБЛ и пневмонии новорожденных.

Эта тема была продолжена в докладе профессора М. Дегтяревой (Российский государственный медицинский университет) «Тактика иммунотерапии при пневмониях у новорожденных детей». Пневмония новорожденных – одно из самых распространенных заболеваний в неонатологической практике, она может быть как локализованной, так и очагом неонатального сепсиса. Несмотря на интенсивное развитие перинатальной медицины и снижение показателей младенческой смертности, сохраняются высокие показатели летальности вследствие неонатальных бактериальных инфекций (при раннем неонатальном сепсисе – 20-50%, при позднем – 15-20%).

Иммунная система играет ведущую роль в патогенезе, клиническом течении и исходе инфекционных заболеваний у новорождённых детей. Поэтому снижение уровня летальности, уменьшение тяжести заболеваний и сроков госпитализации, более высокое качество дальнейшей жизни детей возможны при рациональном проведении иммунокорригирующих мероприятий. При выборе тактики иммунотерапии необходимы учет физиологических особенностей иммунитета новорождённого ребёнка и знание патогенетических механизмов заболевания.

У детей с пневмониями по сравнению с детьми с респираторным дистресс-синдромом достоверно снижен показатель фагоцитоза. При затяжном течении пневмонии страдает лимфоцитарно-макрофагальная система, поэтому показано применение иммуномодуляторов, которые способны ее активировать и сократить длительность курса антибиотикотерапии. Как нейтропения, так и абсолютная лимфопения утяжеляет состояние новорожденных детей. Встает вопрос о целесообразности коррекции этой лимфопении с помощью введения препарата рекомбинантного ИЛ-2 — фактора роста всех субпопуляций лимфоцитов, усиливающего их пролиферацию, дифференцировку, цитотоксичность, способствующего нормальному адаптивному иммунному ответу, регулирующего баланс про- и противовоспалительных цsитокинов. In vitro было показано, что в ответ на введение рекомбинантного ИЛ-2 неонатальные лимфоциты способны к чрезвычайно сильному повышению цитотоксичности (превышая в 4-5 раз таковую у взрослых).

В настоящее время Ронколейкин проходит клинические испытания для получения разрешения на применение у детей раннего возраста и новорожденных. Были изложены предварительные результаты клинических исследований эффективности Ронколейкина при бактериальных инфекциях у новорожденных детей.

Ронколейкин назначали детям с тяжелым неонатальным сепсисом и тяжелыми бактериальными пневмониями. Обязательным критерием для назначения являлось наличие абсолютной лимфопении. Использовалось введение препарата внутривенно капельно медленно (не менее 2 ч) в дозе 50-100 тыс. ЕД на кг массы тела ребенка в сутки в физрастворе. Введение было 2-кратным с интервалом 72 ч, необходимых для нормального протекания пролиферативного процесса. Уже после первого введения препарата абсолютной лимфопении не наблюдалось. На фоне лечения Ронколейкином целый ряд параметров достоверно отличался в лучшую сторону – дети стали быстрее усваивать энтеральное питание, прибавлять в массе тела. Сокращалась длительность инфузионной и антибактериальной терапии, а также длительность госпитализации.

Через 2-3 дня после проведения второй инфузии воспалительные изменения были достоверно менее выражены. На фоне лечения Ронколейкином быстрее нормализовался уровень лимфоцитов, уровень провоспалительных цитокинов достоверно снижался. Патогенетически обоснованная иммунокорригирующая терапия неонатального сепсиса и пневмоний, сопровождающихся абсолютной лимфопенией, путем внутривенного капельного введения Ронколейкина привела к снижению уровня смертности детей в 3,7 раза — с 30,4% до 8,3%. Комплексная иммунотерапия с использованием рекомбинантного ИЛ-2 была названа ближайшей перспективой для неонатологии.

Г. Мусалимова (Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова) сделала доклад “Опыт применения рекомбинантного ИЛ-2 человека у больных с тяжелыми пневмониями”. Целью исследования явилась клинико-иммунологическая оценка эффективности применения Ронколейкина в комплексном лечении тяжелых внебольничных пневмоний. Эти пневмонии часто поражают пациентов пожилого и старческого возраста, характеризуются высокой летальностью (5-22%). Для повышения эффективности лечения показана иммуномодулирующая терапия.

С этой целью было исследовано 40 пациентов с тяжёлой внебольничной пневмонией. Исследования проводились в двух группах. Пациенты 1-й группы получали стандартную терапию; пациентам 2-й группы помимо стандартной терапии вводили Ронколейкин по 500 000 МЕ внутривенно капельно на 400 мл физраствора 2-кратно с интервалом в 48 часов. Исследование иммунного статуса проводили до начала терапии и на 12-14 день лечения.

У больных тяжелой внебольничной пневмонией было выявлено угнетение клеточного звена иммунитета (уменьшение числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, а также снижение пролиферативной активности и нарушение экспрессии рецепторов к ИЛ-2) и напряженность гуморального иммунитета. Комплексная терапии с включением Ронколейкина способствовала повышению показателей Т-клеточного иммунитета, стабилизации фагоцитоза и гуморального иммунитета (нормализация уровня В-лимфоцитов, IgM и G).

Иммунокорригирующее действие Ронколейкина сочеталось с выраженным клиническим эффектом. Он проявлялся в сокращении сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии и лихорадочного периода в два раза, четкой положительной рентгенологической динамике к 14-16 дню у 69,6% больных. Применение Ронколейкина позволило почти в три раза сократить летальность (показатель летальных случаев в основной группе составил 12,4 %, в группе контроля – 34,8%). Эти данные свидетельствуют о целесообразности применения Ронколейкина в комплексной терапии больных тяжелой внебольничной пневмонией.