СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ

RU (11) 2211049 (13) C2

(51) 7 A61K38/20, A61P15/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 09.07.2007 — может прекратить свое действие 

———————————————————————————

(14) Дата публикации: 2003.08.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001112673/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.05.07 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.05.07 
(43) Дата публикации заявки: 2003.03.10 
(45) Опубликовано: 2003.08.27 
(56) Аналоги изобретения: КРАСНОПОЛЬСКИЙ В.И. и др. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. — М.: МЕДпресс, 1999, с. 223. RU 2093168 С1, 20.10.1997. RU 2133623 C1, 27.07.1999. RU 2115428 C1, 20.07.1998. 
(71) Имя заявителя: Ставропольская государственная медицинская академия 
(72) Имя изобретателя: Сухин К.А.; Аксененко В.А. 
(73) Имя патентообладателя: Сухин Константин Анатольевич 
(98) Адрес для переписки: 355017, г.Ставрополь, ул. Мира, 310, Медакадемия, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПРИДАТКОВ МАТКИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики послеоперационных осложнений у женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки. Предложено внутривенно капельно вводить ронколейкин на физрастворе с человеческим альбумином 1 раз в сутки в течение двух дней на второй и третий день послеоперационного периода. Способ позволяет предотвратить возможность развития вторичного иммунодефицита, снизить процент осложнений, достичь более раннего выздоровления. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии.

Воспалительные заболевания женских половых органов на сегодняшний день остаются одной из главных проблем в современной гинекологии.

Наиболее тяжелым осложнением воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) является возникновение гнойных образований в придатках матки. Гнойные мешотчатые образования придатков матки наиболее часто ведут к возникновению осложнений, угрожающих жизни женщины, таких как перфорация абсцесса, пенетрация в соседние органы, образования обширного спаечного процесса в малом тазу. Даже пролеченные эти заболевания оставляют тяжелые анатомические изменения в репродуктивных органах женщины, приводят к бесплодию, частой потере трудоспособности, способствуют развитию сопутствующей патологии гениталий (Краснопольский В.И. и соавт. Гнойные воспалительные заболевания придатков матки. // М.: Медицина, 1999 г., 324 с.).

Наиболее близким по технической сущности предлагаемого способа является применение ронколейкина при лечении хирургической патологии (Гринев M.B. и соавт. Интерлейкин-2 в комплексной детоксикационной терапии хирургического сепсиса. Анестезиол. и реаниматол., 1994. 6, c.25-28. Егорова В.Н., Смирнов М. Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием pонколейкина — рекомбинантного интерлейкина-2 человека. Материалы конференции 10 марта 1999 г. СПб МАПО, СПб, 1999, с.40 и 41).

Ронколейкин вводился в дозе 500000 МЕ внутривенно капельно через день. Курсовая доза ронколейкина составляла от 1500000 ME до 2000000 ME. Ронколейкин вводился в физиологическом растворе с добавлением 10% человеческого альбумина — 10 мл на 4-5 сутки после возникновения осложнений.

Однако ронколейкин применялся с целью лечения уже возникшего осложнения (таких как перитонит, сепсис и т.д.). Препарат вводился несистемно, отсутствует четкое обоснование введения его в те или иные стадии болезни с целью получения максимального эффекта. Отсутствуют литературные данные о применение ронколейкина в комплексной терапии гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки.

Поставлена задача разработать эффективный метод профилактики послеоперационных осложнений у больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки (ГВЗПМ.)

Поставленная задача достигается внутривенным капельным введением ронколейкина с целью иммунотерапии после проведенного оперативного лечения гнойных образований придатков на второй и третий день послеоперационного периода.

Способ профилактики послеоперационных осложнений у женщин с ГВЗПМ осуществляется следующим образом.

Больным с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки после операции на вторые-третьи сутки проводят терапию ронколейкином.

500 тыс Ед препарата разводят в 10 мл стерильного физиологического раствора хлорида натрия и затем вводят в 400 мл стерильного физиологического раствора для инфузий, в который в качестве стабилизатора добавляется 10% человеческий альбумин в количестве 5-8 мл.

Способ введения.

Внутривенное капельное введение препарата со скоростью инфузии 10-15 капель в минуту в течение 4 часов.

Время введения: Вторые и третьи сутки послеоперационного периода.

Курсовая доза 1000000 ЕД — 1500000 ЕД.

Чем были обусловлены сроки введения препарата больным.

Известно, что на третьи, четвертые сутки послеоперационного периода приходится основное падение иммунологических показателей, снижается количество Т- и В-лимфоцитов, уменьшается продукция комплемента, уменьшается число рецепторов CD4 и СВ8, то есть рецепторов к Т-лимфоцитам. Это наиболее выражено у пациенток с исходными нарушениями иммунитета. Проведенные исследования иммуннограм у больных, прооперированных по поводу гнойно-воспалительных заболеваний придатков матки, показали, что на третьи, 4 сутки после операции в крови больных снижается общее количество лимфоцитов, снижается содержание Т-лимфоцитов на 20%, снижается количество Т-хелперов на 27%, возрастает количество нефункционирующих лимфоцитарных клеток. Показатели функционального резерва клеток остаются сниженными на протяжении всего заболевания, развивается вторичный субкомпенсированный иммунодефицит по Т- и В-звену иммунитета.

Пример 1. Больная Д. 19 лет, история болезни 3387-471, обратилась за медицинской помощью, госпитализирована в гинекологическое отделение с жалобами на боли внизу живота ноющего характера, повышение температуры тела до 37,4oC в течение двух недель, слизисто-гнойные выделения из половых путей, нарушение менструального цикла в течение двух месяцев.

Из анамнеза: Соматический анамнез отягощен хроническим тонзиллитом, частыми респираторными заболеваниями.

Менструации с 12 лет, через 28 дней, безболезненные, умеренные. Последние два месяца отмечает нерегулярные болезненные менструации. Половая жизнь с 19 лет не в браке, начало половой жизни 2 месяца назад, половой партнер один.

Первые признаки заболевания появились месяц назад, постепенно боли нарастали, что и заставило больную обратиться к врачу.

При обследовании общее состояние средней тяжести. Пульс 84 уд в мин. Температура 37,4.

Наружные половые органы развиты правильно. Уретра и парауретральные железы не изменены.

Осмотр в зеркалах. Слизистая шейки матки эрозирована в окружности наружного зева до 2 см. Выделения гнойные обильные. При бимануальном исследовании: Тело матки нормальных размеров, ограниченно подвижно, болезненно при смещении. Слева пальпируется резко болезненное тугоподвижное образование 5 на 6 на 7 см. Справа придатки чувствительны при осмотре.

Диагноз. Левостороннее тубоовариальное образование. Правосторонний сальпиногооофорит. Метроэндометрит. Кольпит. Эрозия шейки матки.

При обследовании в мазках из цервикального канала выделены трихомонады, в посевах из цервикального канала выделены St. aureus, гонококки, кишечная палочка. В посеве на анаэробную флору из брюшной полости выделены В. Fragilis, гонококки. Мазки на урогенитальную флору: методом ПИФ выделены хламидии и микоплазмы.

На УЗС левостороннее тубоовариальное образование.

Анализ крови. Лейкоциты крови 7,2109 л, НВ 128 г/л, СОЭ 30 мм/час.

Формула крови э1п/я 8, с/я 70, л 20, м1.

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-80, ФНО — 147, ИЛ-2 рец. 3600.

Учитывая отсутствие эффекта от консервативной терапии, нарастание клиники, появление признаков угрозы разрыва тубоовариального образования, больная была прооперирована. На операции: левостороннее тубоовариальное образование, обширный спаечный процесс. Операция — аднексэктомия слева, разъединение спаек, правая труба выделена из спаек, дренирование брюшной полости.

После операции, наряду с массивной антибактериальной, дезинтоксикационной и противовоспалительной терапией, больная на вторые, третьи сутки получала ронколейкин по схеме. Курсовая доза 1 млн ЕД.

Через два дня после окончания курса на 5 сутки послеоперационного периода:

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-16, ФНО — 19,5, ИЛ-2 рец. 100.

Анализ крови. Лейкоциты крови 7,2109 л, НВ 118 г/л, СОЭ 20 мм/час.

Формула крови э2п/я 5, с/я 67, л 25, м1.

Послеоперационный период протекал благоприятно. Заживление раны первичным натяжением. Контрольные мазки без патологии.

Температурная реакция до 5 суток послеоперационного периода, в дальнейшем больная не температурила. Выписана на 11 сутки в удовлетворительном состоянии.

Гистология 1816-1819 острый флегмонозный тубооварит.

Концентрация цитокинов на 12 сутки (пк/мл) ИЛ-1-20, ФНО — 5, ИЛ-2 рец. 2100.

В течениe двух месяцев больная принимала монофазные контрацептивы с целью реабилитации. Через два месяца повторно госпитализирована на курс реабилитационной терапии. На УЗС признаки перенесенного воспалительного процесса в области придатков.

Получила курс физиолечения, адаптогенов, биогенных стимуляторов. После отмены контрацептивов восстановился нормальный двухфазный менструальный цикл.

Пример 2. Больная В. 29 лет, история болезни 5221-730, обратилась за медицинской помощью, госпитализирована в гинекологическое отделение с жалобами на боли внизу живота ноющего характера постоянные, ирраидирующие в поясницу, повышение температуры тела до 37,5oC в течениe недели, умеренные гнойные выделения из половых путей, болезненные менструации.

Из анамнеза: Соматический анамнез отягощен хроническим холециститом, хроническим гастритом.

Менструации с 14 лет через 25 дней безболезненные, умеренные. Последние 6 месяцев отмечает болезненные менструации. Половая жизнь с 20 лет в браке, половой партнер один. В анамнезе двое срочных родов, один медицинский аборт. В 1996 г. после мед. аборта больная предохранялась от беременности с помощью ВМК. В 1999 ВМК удален в связи с возникшим воспалением придатков матки.

Первые признаки заболевания появились два года назад, в дальнейшем неоднократно лечилась в гинекологическом отделении по поводу метроэндометита, двустороннего сальпингооофорита. Последнее обострение два месяца назад. На УЗС двусторонние сактосальпинксы. Больной предложено оперативное лечение в плановом порядке.

При обследовании общее состояние удовлетворительное. Пульс 80 уд в мин. Температура 37,0.

Наружные половые органы развиты правильно. Уретра и парауретральные железы не изменены.

Осмотр в зеркалах. Слизистая шейки матки не изменена. Выделения гнойные умеренные. При бимануальном исследовании: Тело матки нормальных размеров, ограниченно подвижно, болезненно при смещении. Слева и справа пальпируются болезненные тугоподвижные образования в области придатков. Параметрий не инфильтрирован.

Диагноз. Двустронние сактосальпинксы. Хронический метроэндометрит. Кольпит.

При обследовании в посевах из цервикального канала выделены St. aureus, кишечная палочка. Мазки на урогенитальную флору: методом ПИФ выделены хламидии и уреоплазмы.

На УЗС двусторонние пиосальпинксы, признаки спаечного процесса малого таза.

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-100, ФНО — 17, ИЛ-2 рец. 2800.

Произведена операция: двусторонняя сальпингэктомия, разъединение спаек, дренирование брюшной полости.

После операции, наряду с антибактериальной, дезинтоксикационной и противовоспалительной терапией, больная на вторые, третьи сутки получала ронколейкин по схеме. Курсовая доза 1 млн ЕД.

Через два дня после окончания курса на 5 сутки послеоперационного периода:

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-8, ФНО — 13, ИЛ-2 рец. 350.

Послеоперационный период протекал благоприятно. Заживление раны первичным натяжением. Контрольные мазки без патологии.

Температурная реакция до 4 суток послеоперационного периода, в дальнейшем больная не температурила. Выписана на 10 сутки в удовлетворительном состоянии.

Гистология 3289-3234: Гнойный сальпингит.

Концентрация цитокинов на 12 сутки (пк/мл) ИЛ-1-21, ФНО — 12,9, ИЛ-2 рец. 1500.

В течение трех месяцев больная принимала монофазные контрацептивы с целью реабилитации. За период наблюдения повторных эпизодов воспалительных заболеваний отмечено не было, менструальный цикл полностью нормализовался.

Пример 3. Больная Д. 26 лет, история болезни 5345-760, обратилась за медицинской помощью, госпитализирована в гинекологическое отделение с жалобами на резкие боли внизу живота, повышение температуры тела до 38,4oС в течение недели, обильные гнойные выделения из половых путей, нарушение менструального цикла.

Из анамнеза: Соматический анамнез отягощен хроническим тонзиллитом, частыми респираторными заболеваниями, хроническим панкреатитом.

Менструации с 15 лет через 28 дней безболезненные, умеренные. Последние 6 месяцев отмечает скудные менструации через два-три месяца. Половая жизнь с 18 лет. Из анамнеза: двое срочных родов, два мед. аборта. Состоит во втором браке.

Первые признаки заболевания появились неделю назад, постепенно боли нарастали, последние два дня стали носить интенсивный характер, последний день появилась тошнота, жидкий стул.

При обследовании общее состояние средней тяжести. Пульс 96 уд в мин. Температура 38,5oC. Отмечаются положительные симптомы раздражения брюшины в подвздошных областях.

Наружные половые органы развиты правильно. Уретра и парауретральные железы не изменены.

Осмотр в зеркалах. Слизистая шейки матки эрозирована в окружности наружного зева до 3 см. Выделения гнойные обильные. При бимануальном исследовании: Тело матки нормальных размеров, ограниченно подвижно, болезненно при смещении. Слева пальпируется резко болезненное тугоподвижное образование 568 см. Справа пальпируется болезненное образование, тугоподвижное, тугоэластической консистенции 437 см.

Диагноз. Левостороннее тубоовариальное образование (угроза разрыва). Пельвиоперитонит. Правосторонний сактосальпинкс. Метроэндометрит. Кольпит. Эрозия шейки матки.

При обследовании в посевах из цервикального канала выделены St. aureus, кишечная палочка. В посеве на анаэробную флору из брюшной полости выделен В. Fragilis. Мазки на урогенитальную флору: методом ПИФ выделены хламидии, уреоплазмы и микоплазмы.

На УЗС левостороннее тубоовариальное образование, правосторонний пиосальпинкс.

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-360, ФНО — 18, ИЛ-2 рец. 3900.

Анализ крови. Лейкоциты крови 9,0109 л, НВ 136 г/л, СОЭ 30 мм/час.

Формула крови э1п/я 6, с/я 72, л 20, м1.

Учитывая нарастание клиники острого живота, появление признаков угрозы разрыва тубоовариального образования, больная была прооперирована. На операции: левостороннее тубоовариальное образование, правосторонний сактосальпинкс, обширный спаечный процесс. Операция — аднексэктомия слева, сальпингэктомия справа, разъединение спаек, дренирование брюшной полости.

После операции, наряду с массивной антибактериальной, дезинтоксикационной и противовоспалительной терапией, больная на вторые, третьи сутки получала ронколейкин по схеме. Курсовая доза 1 млн ЕД.

Через два дня после окончания курса на 5 сутки послеоперационного периода:

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-13, ФНО — 15,4, ИЛ-2 рец. 600.

Анализ крови. Лейкоциты крови 7,3109 л, НВ 118 г/л, СОЭ 20 мм/час.

Формула крови э2п/я 4, с/я 61, л 32, м1.

Послеоперационный период протекал благоприятно. Заживление раны первичным натяжением. Контрольные мазки без патологии.

Температурная реакция до 5 суток послеоперационного периода, в дальнейшем больная не температурила. Выписана на 11 сутки в удовлетворительном состоянии.

Гистология 2689-2895. Гнойный сальпингит, Флегмонозный оофорит.

Концентрация цитокинов на 12 сутки (пк/мл) ИЛ-1-10, ФНО — 6,5, ИЛ-2 рец. 1200.

С целью реабилитации больная принимает гормональные контрацептивы. На их фоне менструальный цикл без патологии. Рецидивов воспалительных заболеваний отмечено не было.

Пример 4. Больная С. 21 года, история болезни 5608-937, обратилась за медицинской помощью, госпитализирована в гинекологическое отделение с жалобами на резкие боли внизу живота, повышение температуры тела до 39,4oC в течение суток, обильные гнойные выделения из половых путей, нарушение менструального цикла.

Из анамнеза: Соматический анамнез отягощен хроническим тонзиллитом, частыми респираторными заболеваниями.

Менструации с 13 лет через 28 дней безболезненные, умеренные. Последние 2 месяцa отмечает болезненные менструации. Начало половой жизни 3 месяца назад, вне брака. Первые признаки заболевания появились неделю назад. Отмечает периодически появление ноющих болей внизу живота, появление обильных гнойных выделений из половых путей, периодически познабливание, постепенно боли нарастали, последние два дня стали носить интенсивный характер. При обследовании общее состояние средней тяжести. Пульс 98 уд в мин. Температура 38,9oC. Отмечаются положительные симптомы раздражения брюшины в подвздошных областях.

Наружные половые органы развиты правильно. Уретра и парауретральные железы не изменены.

Осмотр в зеркалах. Слизистая шейки матки эрозирована в окружности наружного зева до 3 см. Выделения гнойные обильные. При бимануальном исследовании: Тело матки нормальных размеров, подвижное, болезненно при смещении. Справа пальпируется резко болезненное тугоподвижное образование 465 см.

Диагноз. Правосторонний пиосальпинкс с угрозой перфорации в брюшную полость. Пельвиоперитонит. Метроэндометрит. Кольпит. Эрозия шейки матки.

При обследовании в посевах из цервикального канала выделены St. aureus, кишечная палочка. В посеве на анаэробную флору из брюшной полости выделен В. Fragilis. Мазки на урогенитальную флору: методом ПИФ выделены хламидии и микоплазмы.

На УЗС правостороннее тубоовариальное образование.

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-38, ФНО — 35, ИЛ-2 рец. 2900.

Анализ крови. Лейкоциты крови 10,5109 л, НВ 124 г/л, СОЭ 25 мм/час.

Формула крови п/я 7, с/я 72, л 18, м3.

Учитывая нарастание клиники острого живота, появление признаков угрозы разрыва тубоовариального образования, больная была прооперирована. На операции: правосторонний сактосальпинкс с частичной перфорацией в брюшную полость, спаечный процесс. Операция — лапаротомия, сальпингэктомия справа, разъединение спаек, дренирование брюшной полости.

После операции больная получала массивную антибактериальную, инфузионную терапию, противовоспалительную терапию. С целью иммунотерапии был применен тималин по стандартной схеме. На вторые сутки после операции у больной возник послеоперационный парез кишечника, был поставлен назогастральный зонд, проведена консервативная терапия, направленная на лечение пареза и восстановление перистальтики. Явления пареза кишечника были купированы. Однако стимуляция функции кишечника проводилась до 5-6 суток послеоперационного периода.

На 6 сутки данные анализов.

Концентрация цитокинов (пк/мл) ИЛ-1-109, ФНО — 50, ИЛ-2 рец. 7400.

Анализ крови. Лейкоциты крови 7,2109л, НВ 122 г/л, СОЭ 25 мм/час.

Формула крови э1п/я 6, с/я 70, л 24, м1.

Температурная реакция до 8 суток послеоперационного периода. Заживление раны осложнилось расхождением краев раны на 2-3 см на протяжении 3-4 см. Проводилaсь терапия, направленная на заживлениe раны (промывание антисептиками, мазевые повязки, физиотерапия на область шва). Рана зажила вторичным натяжением. Выписана на 14 сутки в удовлетворительном состоянии.

Гистология 1996-2998. Заключение: Пиосальпинкс.

Концентрация цитокинов на 12 сутки (пк/мл) ИЛ-1-36, ФНО — 30, ИЛ-2 рец. 3480.

С целью реабилитации больная 3 месяца принимала гормональные контрацептивы. На их фоне менструальный цикл без патологии. Через 4 месяца больная госпитализирована в стационар с явлением левосторонего сальпингооофорита. Проведен курс лечения, больная выписана под наблюдение участкового акушера-гинеколога.

На базе Кировской ЦРБ было обследовано и пролечено 30 женщин с гнойно-воспалительными образованьями придатков. Из них 15 человек получали традиционные схемы лечения в до и послеоперационном периоде, 15 женщин получали в комплексе лечения ронколейкин по приведенной выше методике.

Назначение ронколейкина на вторые-третьи сутки после оперативного лечения позволяет избежать развития вторичного иммунодефицита и связанных с ним осложнений, в том числе и гнойно-септических.

Возможных побочных действий: аллергических реакций на альбумин, кратковременное повышение температуры тела во время инфузии препарата отмечено не было.

У больных после применения ронколейкина улучшалось общее самочувствие, быстро восстанавливалась перистальтика кишечника, температурная реакция в первые дни держалась в пределах 37,5oC — 38,5oC с последующей нормализацией термограммы к 5-6 суткам послеоперационного периода. У больных отсутствовал длительный субфебрилитет, что благоприятно сказывалось на общем состоянии, отсутствовали послеоперационные осложнения, наблюдалась ускоренная эпителизация швов, заживление раны проходило первичным натяжением. В анализах лейкограмм наблюдалась двоякая реакция: у больных, поступающих в состоянии вторичного иммунодефицита, отмечено на вторые сутки после окончания инфузии препарата подъем числа лейкоцитов, увеличение числа нейтрофилов, более выраженный сдвиг влево, относительное уменьшение лимфоцитов с последующим в динамике лимфоцитозом и эозинофилоцитозом. У больных без признаков иммунодефицита наблюдалось снижение числа лейкоцитов, абсолютный и относительный лимфоцитоз.

Показатели цитокинового обмена показали, что после применения ронколейкина резко снизилaсь концентрация интерлейкин 2 рецептора, по видимому, из-за повышенного связывания с ИЛ-2 и реализации своего. У женщин, пролеченных по этой методике, не отмечено рецидивов заболеваний за период дальнейшего наблюдения (до 6 месяцев).

Использование заявляемого способа лечения в клинической практике позволяет снизить процент осложнений в послеоперационном периоде, улучшить качество лечения женщин с этой патологией, способствует более раннему выздоровлению больных и снижению частоты рецидивов заболевания. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ профилактики послеоперационных осложнений у женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями придатков матки, содержащий внутривенное капельное введение ронколейкина на физрастворе с человеческим альбумином, 1 раз в сутки, отличающийся двухдневным применением ронколейкина на второй и третий день послеоперационного периода.