Главная → Механизм действия → Иммунорегуляторная роль интерлейкина-2


МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 – РОНКОЛЕЙКИНА®

Интерлейкин-2 (далее - IL-2) играет роль центрального регуляторного цитокина, который определяет тип и длительность иммунного ответа и участвует в реакциях как приобретённого, так и врожденного иммунитета. Иммунобиологическая роль воздействия эндогенного IL-2 заключается в определении типа и длительности иммунного ответа за счет контроля пролиферации, дифференцировки и выживаемости клеток-мишеней (рис. 1). Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней IL-2 осуществляется по аутокринному, паракринному или эндокринному механизмам.

Рис. 1. Роль IL-2 в регуляции иммунного ответа.

 

Продуценты эндогенного интерлейкина-2

Основные продуценты эндогенного интерлейкина-2 - активированные Т-хелперные лимфоциты I типа (90% продукции) и частично - цитотоксические Т-лимфоциты (10% продукции); синтезировать IL-2 способны также дендритные клетки. Продукция IL-2 является индуцибельной и происходит после взаимодействия антигена с Т-клеточным рецептором. Экспрессия гена IL-2 происходит параллельно с активацией клетки, покоящиеся Т-лимфоциты не экспрессируют ген IL-2. Продукция IL-2 зависит от стадии дифференцировки клеток. Лимфоциты приобретают способность синтезировать IL-2 на этапе прохождения тимического созревания. При этом активация лимфоцитов сначала происходит в лимфоидной ткани, а затем продуцирующие IL-2 клетки мигрируют в зону первичного попадания антигена.

Эндогенный синтез IL-2 усиливают ингибиторы фосфолипазы и циклооксигеназы, лейкотриены, циклогексимид, IL-1, IL-6, TNFa, IFNg, а также радиационное облучение в дозах не более 10-15 Гр.

Продукцию IL-2 подавляют глюкокортикоидные гормоны, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, простагландины и факторы, повышающие уровень цАМФ.

[наверх]

Клетки-мишени для действия интерлейкина-2

Клетками-мишенями для действия IL-2, являются Т- и В-лимфоциты, NK-клетки, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, на которых экспрессируются специфические мембранные рецепторы.

Рис. 2. Клетки-мишени иммунной системы для ИЛ-2
(по J. Theze, 1999 с изменениями А.М. Попович, 2004).

Т-лимфоциты. IL-2 является фактором роста для всех субпопуляций Т-лимфоцитов. При этом у неактивных (наивных) Т-лимфоцитов он стимулирует независимую от антигена пролиферацию. Главная роль IL-2 для активированных антигеном CD4+ и СD8+ лимфоцитов - это стимуляция их клональной экспансии. Воздействуя на Т-лимфоциты, IL-2 влияет на секрецию многих цитокинов и экспрессию соответствующих рецепторов (рис. 2).

IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, усиливая выработку IFN-гамма и др. IL-2 предохраняет активированные Т-клетки от апоптоза, препятствует развитию иммунологической толерантности и способен ее отменять. Оказывая аутокринное воздействие на Th1 клетки и паракринное на субпопуляцию Th2, IL-2 контролирует Th1/Th2 баланс. IL-2 служит ростовым и дифференцировочным фактором для CD8+ лимфоцитов, стимулирует их цитотоксическую активность. После первичного иммунного ответа IL-2 способствует формированию популяции Т-клеток памяти.

Следует отметить, что клоны Т-клеточной лейкемии способны вырабатывать собственный IL-2, и он функционирует как аутокринный фактор стимуляции роста, усугубляя течение заболевания.

Регуляторные Т-лимфоциты. Важная роль IL-2 связана с формированием пула Тreg-клеток, регулирующих функцию Т-хелперов. IL-2 неоходим для активации Тreg-клеток и поддержания их количества. Сигналы IL-2/IL-2R способствуют развитию и экпансии Тreg-клеток. IL-2 обеспечивает контроль с обратной связью между Т-эффекторами и Тreg-клетками [4].

В-лимфоциты. Активированные В-лимфоциты экспрессируют высокоаффинный IL-2R и отвечают на IL-2. В противоположность Т-лимфоцитам, IL-2 не является для В-лимфоцитов необходимым фактором роста, но влияет на некоторые этапы транскрипции. IL-2 может повышать синтез IgM, IgG, IgA плазматическими клетками, он необходим для переключения синтеза антител, в некоторых случаях позволяет обойти Ir-генный контроль антителообразования. Ответ В-лимфоцитов на IL-2 зависит от характера стимуляции.

NK-клетки. NK-клетки выполняют главную роль в защите организма от внутриклеточных патогенов: вирусов, грибов, бактерий, а также в уничтожении опухолевых клеток и их метастазов. Кроме этого, доказано важное участие NK-клеток в механизмах иммунорегуляции фертильности, беременности, регенерации печени, регуляции гемопоэза и взаимодействии с нейроэндокринной системой.

Как правило, NK-клетки первыми среди клеток-мишеней отвечают на выработку IL-2, так как они постоянно экспрессируют бета-цепь IL-2R. В большинстве случаев IL-2 при воздействии на зрелые NK-клетки увеличивает их цитотоксическую активность, расширяет спектр цитотоксического действия, но практически не влияет на их пролиферацию. Отдельные NK-клетки, экспрессирующие высокоафинный IL-2R (LAK-клетки), в культуре мононуклеаров отвечают на стимуляцию IL-2 как повышением цитотоксичности, так и усилением пролиферации. Этот механизм положен в основу так называемой LAK-терапии и TIL-терапии опухолей с помощью рекомбинантного IL-2.

Моноциты. IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. IFN-g и липополисахарид стимулируют экспрессию высокоафинного IL-2R на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В результате стимуляции IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли a).

Дендритные клетки. IL-2 необходим для поддержания самых ранних стадий иммунного ответа, сопряжённых с участием дендритных клеток.

Нейтрофильные гранулоциты. IL-2 значительно повышает антимикотическую (противогрибковую) активность нейтрофилов за счет стимуляции у них продукции лактоферрина и TNF-a.

Воздействие IL-2 на другие виды клеток. IL-2 повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

IL-2 и его рекомбинантные препараты обладают способностью активировать процессы репарации и регенерации тканей.

Выявлено участие IL-2 в различных нейроиммунных взаимодействиях. С одной стороны, IL-2 усиливает проницаемость гематоэнцефалического барьера и влияет на структурную целостность эндотелия мозговых сосудов. С другой стороны, IL-2 способствует регенерации нейронов после их повреждения, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку олигодендроцитов. IL-2 оказывает влияние на электрофизиологическую функцию нейронов, возбуждая реактивность нейронов гипоталламуса и коры головного мозга, регулирует экспрессию генов в клетках гипофиза, активирует парасимпатический отдел вегетативной нервной системы.

Чрезвычайно важна биологическая активность IL-2, связанная с его участием в регуляторных эффектах, обеспечивающих сопряжённую работу интегративных биологических систем - иммунной, эндокринной, нервной.

Многогранность биологической активности IL-2 позволяет при его применении в качестве иммуномодулятора рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунитета и адекватному её взаимодействию с другими системами организма.

Дефицит IL-2 приводит к недостаточности иммунной системы, от транзиторной до тотальной. Тотальный иммунодефицит, сопровождающий наиболее тяжелую патологию, не поддается коррекции традиционными иммуномодуляторами или индукторами синтеза цитокинов из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы.

Устранение дефицита IL-2 введением его препаратов (Ронколейкин®) нормализует следующие процессы:

  • распознавание антигенов;
  • пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток;
  • продукцию клетками цитокинов (в том числе интерферонов);
  • цитолитическую активность моноцитов, натуральных и специфических киллеров;
  • функциональную активность гранулоцитов;
  • продукцию антител.

[наверх]